Kategórie
Psychologický slovník

Binárna klasifikácia

Binárna alebo binomická klasifikácia je úloha klasifikovať členov daného súboru objektov do dvoch skupín na základe toho, či majú alebo nemajú nejakú vlastnosť. Niektoré typické úlohy binárnej klasifikácie sú

Štatistická klasifikácia vo všeobecnosti je jedným z problémov, ktoré sa študujú v informatike s cieľom automaticky sa naučiť klasifikačné systémy; niektoré metódy vhodné na učenie binárnych klasifikátorov zahŕňajú rozhodovacie stromy, Bayesove siete, stroje s podpornými vektormi, neurónové siete, probitovú regresiu a logitovú regresiu.

Niekedy sú úlohy klasifikácie triviálne. Ak máme k dispozícii 100 loptičiek, z ktorých niektoré sú červené a niektoré modré, človek s normálnym farebným videním ich ľahko rozdelí na červené a modré. Niektoré úlohy, ako napríklad úlohy v praktickej medicíne a úlohy zaujímavé z hľadiska informatiky, však zďaleka nie sú triviálne, a ak sa vykonajú nepresne, môžu priniesť chybné výsledky.

Pri tradičnom testovaní štatistických hypotéz začína testujúci s nulovou hypotézou a alternatívnou hypotézou, vykoná experiment a potom sa rozhodne, či zamietne nulovú hypotézu v prospech alternatívnej. Testovanie hypotéz je teda binárna klasifikácia skúmanej hypotézy.

Pozitívny alebo štatisticky významný výsledok je taký, ktorý zamieta nulovú hypotézu. Ak sa to urobí, keď je nulová hypotéza v skutočnosti pravdivá – falošne pozitívna – je to chyba typu I; ak sa to urobí, keď je nulová hypotéza nepravdivá, výsledkom je skutočne pozitívna hypotéza. Negatívny alebo štatisticky nevýznamný výsledok je taký, ktorý nezamieta nulovú hypotézu. Ak je nulová hypotéza v skutočnosti falošná – falošne negatívna – ide o chybu typu II; ak je nulová hypotéza pravdivá, ide o pravdivý negatívny výsledok.

Hodnotenie binárnych klasifikátorov

Z matice zámeny môžete odvodiť štyri základné miery

Na meranie výkonnosti lekárskeho testu sa často používajú pojmy citlivosť a špecifickosť; tieto pojmy sú ľahko použiteľné na hodnotenie akéhokoľvek binárneho klasifikátora. Povedzme, že testujeme niekoľko ľudí na prítomnosť choroby. Niektorí z týchto ľudí majú túto chorobu a náš test je pozitívny. Títo ľudia sa nazývajú skutočne pozitívni (TP). Niektorí majú chorobu, ale test tvrdí, že ju nemajú. Títo ľudia sa nazývajú falošne negatívni (FN). Niektorí ochorenie nemajú a test tvrdí, že ho nemajú – praví negatívni (TN). A napokon môžu existovať aj zdraví ľudia, ktorí majú pozitívny výsledok testu – falošne pozitívni (FP). Počet pravých pozitívnych, falošne negatívnych, pravých negatívnych a falošne pozitívnych sa teda sčítava do 100 % súboru.

Špecifickosť (TNR) je podiel osôb, ktoré boli testované negatívne (TN), zo všetkých osôb, ktoré sú skutočne negatívne (TN+FP). Rovnako ako na citlivosť sa na ňu možno pozerať ako na pravdepodobnosť, že výsledok testu je negatívny vzhľadom na to, že pacient nie je chorý. Pri vyššej špecifickosti je menej zdravých ľudí označených za chorých (alebo v prípade továrne tým menej peňazí, ktoré továreň stráca vyradením dobrých výrobkov namiesto ich predaja).

Citlivosť (TPR), známa aj ako recall, je podiel osôb, ktoré boli testované pozitívne (TP), zo všetkých osôb, ktoré sú skutočne pozitívne (TP+FN). Možno ju chápať ako pravdepodobnosť, že test je pozitívny vzhľadom na to, že pacient je chorý. Pri vyššej citlivosti zostáva menej skutočných prípadov ochorenia neodhalených (alebo, v prípade kontroly kvality v továrni, menej chybných výrobkov ide na trh).

Vzťah medzi citlivosťou a špecificitou, ako aj výkonnosť klasifikátora, možno vizualizovať a študovať pomocou krivky ROC.

Teoreticky sú citlivosť a špecifickosť nezávislé v tom zmysle, že je možné dosiahnuť 100 % v oboch prípadoch (ako napríklad vo vyššie uvedenom príklade červenej/modrej lopty). V praktickejších, menej vymyslených prípadoch však zvyčajne dochádza ku kompromisu, takže sú si do určitej miery nepriamo úmerné. Je to preto, lebo málokedy meriame skutočnú vec, ktorú chceme klasifikovať; skôr meriame ukazovateľ veci, ktorú chceme klasifikovať, označovaný ako náhradný ukazovateľ. Dôvod, prečo je v príklade s loptou možné dosiahnuť 100 %, je ten, že červenosť a modrosť sa určuje priamym zisťovaním červenosti a modrosti. Indikátory sú však niekedy kompromitované, napríklad keď neindikátory napodobňujú indikátory alebo keď sú indikátory časovo závislé a prejavia sa až po určitom čase oneskorenia. Nasledujúci príklad tehotenského testu využije takýto indikátor.

Moderné tehotenské testy nevyužívajú na určenie stavu tehotenstva samotné tehotenstvo, ale ako náhradný marker, ktorý indikuje, že žena je tehotná, sa používa ľudský choriový gonadotropín alebo hCG prítomný v moči gravidných žien. Keďže hCG môže byť produkovaný aj nádorom, špecifickosť moderných tehotenských testov nemôže byť 100 % (v tom zmysle, že sú možné falošne pozitívne výsledky). Aj preto, že hCG je v moči prítomný v takej malej koncentrácii po oplodnení a na začiatku embryogenézy, citlivosť moderných tehotenských testov nemôže byť 100 % (v tom zmysle, že sú možné falošne negatívne výsledky).

Okrem citlivosti a špecifickosti možno výkonnosť binárneho klasifikačného testu merať pomocou pozitívnej prediktívnej hodnoty (PPV), známej aj ako presnosť, a negatívnej prediktívnej hodnoty (NPV). Pozitívna prediktívna hodnota odpovedá na otázku „Ak je výsledok testu pozitívny, ako dobre predpovedá skutočnú prítomnosť ochorenia?“. Vypočíta sa ako (skutočne pozitívne výsledky) / (skutočne pozitívne výsledky + falošne pozitívne výsledky); to znamená, že ide o podiel skutočne pozitívnych výsledkov zo všetkých pozitívnych výsledkov. (Hodnota negatívnej predpovede je rovnaká, ale prirodzene pre negatívne výsledky).

Medzi týmito dvoma pojmami je jeden zásadný rozdiel: Citlivosť a špecifickosť sú nezávislé od populácie v tom zmysle, že sa nemenia v závislosti od testovaného podielu pozitívnych a negatívnych výsledkov. Citlivosť testu možno skutočne určiť testovaním len pozitívnych prípadov. Hodnoty predikcie sú však závislé od populácie.

Napokon, presnosť meria podiel všetkých prípadov, ktoré sú správne zaradené do kategórie; je to pomer počtu správnych klasifikácií k celkovému počtu správnych alebo nesprávnych klasifikácií.

Predpokladajme, že existuje test na chorobu s 99 % citlivosťou a 99 % špecificitou. Ak sa testuje 2000 ľudí, 1000 z nich je chorých a 1000 zdravých. Je pravdepodobných približne 990 pravdivých pozitívnych výsledkov 990 pravdivých negatívnych výsledkov, pričom 10 je falošne pozitívnych a 10 falošne negatívnych výsledkov. Hodnoty pozitívnej a negatívnej predpovede by boli 99 %, takže vo výsledok možno mať vysokú dôveru.

Ak je však z 2000 ľudí skutočne chorých len 100, pravdepodobný výsledok je 99 pravdivých pozitívnych výsledkov, 1 falošne negatívny výsledok, 1881 pravdivých negatívnych výsledkov a 19 falošne pozitívnych výsledkov. Z 19 + 99 pozitívne testovaných ľudí má len 99 skutočne chorobu – to intuitívne znamená, že vzhľadom na to, že výsledok testu pacienta je pozitívny, existuje len 84 % pravdepodobnosť, že pacient skutočne má chorobu. Na druhej strane, vzhľadom na to, že výsledok testu pacienta je negatívny, existuje len 1 šanca z 1882, teda 0,05 % pravdepodobnosť, že pacient má chorobu napriek výsledku testu.

Prevod spojitých hodnôt na binárne

Testy, ktorých výsledky majú spojité hodnoty, ako napríklad väčšina krvných hodnôt, sa môžu umelo zmeniť na binárne definovaním hraničnej hodnoty, pričom výsledky testu sa označia ako pozitívne alebo negatívne v závislosti od toho, či je výsledná hodnota vyššia alebo nižšia ako hraničná hodnota.

Takáto konverzia však spôsobuje stratu informácií, pretože výsledná binárna klasifikácia nehovorí o tom, o koľko je hodnota nad alebo pod hraničnou hodnotou. V dôsledku toho je pri konverzii spojitej hodnoty, ktorá je blízko hraničnej hodnoty, na binárnu hodnotu výsledná pozitívna alebo negatívna prediktívna hodnota spravidla vyššia ako prediktívna hodnota daná priamo zo spojitej hodnoty. V takýchto prípadoch označenie testu ako pozitívneho alebo negatívneho vyvoláva dojem neprimerane vysokej istoty, zatiaľ čo hodnota sa v skutočnosti nachádza v intervale neistoty. Napríklad pri koncentrácii hCG v moči ako spojitej hodnote sa tehotenský test v moči, ktorý nameral 52 mIU/ml hCG, môže zobraziť ako „pozitívny“ s hodnotou 50 mIU/ml ako hraničnou hodnotou, ale v skutočnosti je v intervale neistoty, čo môže byť zrejmé len pri znalosti pôvodnej spojitej hodnoty. Na druhej strane, výsledok testu veľmi vzdialený od hraničnej hodnoty má vo všeobecnosti výslednú pozitívnu alebo negatívnu prediktívnu hodnotu, ktorá je nižšia ako prediktívna hodnota uvedená z kontinuálnej hodnoty. Napríklad hodnota hCG v moči 200 000 mIU/ml poskytuje veľmi vysokú pravdepodobnosť tehotenstva, ale prepočet na binárne hodnoty vedie k tomu, že sa ukáže rovnako „pozitívna“ ako hodnota 52 mIU/ml.

Kategórie
Psychologický slovník

Spontánna obnova (učenie)

Spontánna obnova je fenomén učenia a pamäti, ktorý bol prvýkrát pozorovaný pri klasickom (pavlovovskom) podmieňovaní a vzťahuje sa na opätovné objavenie sa predtým vyhasnutej podmienenej reakcie po oneskorení.

Spontánna obnova súvisí s procesom učenia nazývaným klasické podmieňovanie, pri ktorom sa organizmus naučí spájať dva podnety tak, že jeden podnet vyvolá reakciu, ktorú pôvodne vyvolal druhý podnet. Hoci si princípy klasického podmieňovania všimli mnohí západní vedci už koncom devätnásteho a začiatkom dvadsiateho storočia, objav klasického podmieňovania sa zvyčajne pripisuje Ivanovi Pavlovovi, fyziológovi z devätnásteho storočia, ktorý sa s klasickým podmieňovaním stretol pri výskume trávenia psov.

Na štúdium trávenia Pavlov predkladal psom rôzne druhy potravy a meral ich prirodzenú reakciu slín. Pavlov si všimol, že pri opakovanom testovaní začali psy slintať ešte pred predložením jedla, napríklad keď počuli kroky blížiaceho sa experimentátora. Pavlovov výskumný tím tento proces dôsledne skúmal celé desaťročia a tento typ učenia asociácií sa začal nazývať klasické alebo pavlonské podmieňovanie.

Pavlov pri rôznych následných štúdiách tohto javu zistil, že keď sa klasicky podmienená slinná reakcia vyhasne, po približne dvadsiatich minútach opäť naberie na sile. Pavlov toto zistenie označil ako spontánne zotavenie. Hoci spontánne zotavenie sa postupne zvyšuje s časom po vyhasnutí podmienenej reakcie, podmienené reakcie sa vo všeobecnosti nevracajú do plnej sily. Okrem toho pri opakovaných cykloch obnovenia/vyhasnutia má podmienená reakcia tendenciu byť menej intenzívna s každým obdobím obnovenia.

Hoci spontánnu obnovu možno pozorovať v rôznych oblastiach, fenomén spontánnej obnovy môže byť obzvlášť dôležitý z hľadiska ľudskej pamäti, pretože niektoré druhy pamäte, ktoré sa zdajú byť zabudnuté, sa môžu nečakane vrátiť do ľudského vedomia.

Spontánne zotavenie pri klasickom podmieňovaní

Pozrite si hlavný článok o klasickom podmieňovaní, kde nájdete pôvod podmieňovania a diskusiu o spontánnom zotavení v kontexte súvisiacich javov v rámci klasického podmieňovania.

Spontánna obnova ľudskej pamäte

Spontánne obnovenie v súvislosti s ľudskou pamäťou možno vysledovať až k práci Georgea Edwarda Briggsa, ktorý sa zaoberal konceptom retroaktívnej interferencie. Inhibícia alebo interferencia je funkciou konkurencie medzi reakciami, pričom výsledná spomienka má prevahu nad inou. Nejde o to, že by sa inhibované reakcie stratili z pamäti ako také, ale o to, že im iné reakcie bránia v tom, aby sa objavili.

Jeden deň (24 hodín) po naučení sa oboch súborov spolupracovníkov boli účastníci opäť testovaní. Pozorovalo sa spontánne obnovenie odpovedí Bi tak, že odpovede účastníkov na položky Bi prevyšovali odpovede na položky Ci. Ukázalo sa, že po období odpočinku si účastníci mohli spontánne spomenúť na pôvodné párové asociácie, ktoré si neboli schopní zapamätať po následnej prezentácii druhého zoznamu párových asociácií deň predtým. Túto paradigmu A-B, A-C replikoval výskumník Bruce R. Ekstrand, čím sa zvýšilo potvrdenie týkajúce sa existencie spontánnej obnovy.

V experimente, ktorý sa uskutočnil s cieľom prehĺbiť zistenia Briggsa a Ekstranda, sa zistilo, že spánok pôsobí proti retroaktívnej interferencii v porovnaní s bdelosťou. Pri použití tej istej paradigmy A-B, A-C výsledky ukázali, že pamäťový výkon pre prvý zoznam asociovaných dvojíc slov (A-B) bol lepší, keď po učení nasledoval nočný spánok, než keď po učení nasledovala bdelosť. Spánok diferencovane ovplyvnil konsolidáciu pamäti oboch zoznamov, pričom významnejšie zlepšil pamäť pre prvý zoznam. Predpokladá sa, že najmä stupeň počiatočného učenia predpovedá, či dôjde k spontánnemu zotaveniu, pričom sa uvádza, že čím lepšie je naučenie A-B asociácií, tým väčšia je pravdepodobnosť ich zotavenia po interferencii. Tento účinok je ďalej katalyzovaný spánkom, ktorý má zrejme posilňujúci účinok na konsolidáciu pamäti.

Emocionálne nepríjemné zážitky majú tendenciu vracať sa a prenasledovať nás aj po častom potlačení. Takéto spomienky sa môžu obnovovať postupne, aktívnym hľadaním a rekonštrukciou, alebo sa môžu vynoriť spontánne, bez aktívneho hľadania.

Predpokladá sa, že existujú dôležité rozdiely medzi ľuďmi, ktorí si postupne obnovujú spomienky na zneužívanie počas sugestívnych terapeutických sedení, a tými, ktorí si spomienky na zneužívanie obnovujú spontánnejšie. Výskum náchylnosti zabudnúť to, na čo si práve spomenuli, sa uskutočnil na ženách, ktoré si spontánne obnovili spomienky na sexuálne zneužívanie v detstve v porovnaní s tými, ktoré si ich obnovili prostredníctvom sugestívnej terapie. Ženy, ktoré patrili do skupiny, ktorá si spontánne obnovila svoje zneužívanie, mali väčšiu pravdepodobnosť (ako ženy, ktoré si obnovili svoje spomienky na zneužívanie v detstve počas sugestívnej terapie), že zabudnú, že si predtým úspešne zapamätali slová v pamäťovom teste. Dôvodom, prečo by ľudia mohli mať spontánne obnovené traumatické spomienky, je teda to, že jednoducho zabudli, že si predtým na danú udalosť spomenuli. Môžu zabudnúť na predchádzajúce prípady spomínania, ak sa mentálny kontext prítomný v čase, keď majú zážitok obnovenia, líši od mentálneho kontextu v predchádzajúcich prípadoch, keď na udalosť mysleli. Je to teda tak, že ľudia na udalosť nezabudli, ale jednoducho si na ňu nedokážu spomenúť, možno v dôsledku kontextovo závislej pamäti.

Fenomén vymierania závislý od kontextu

Fenomén, pri ktorom zmena kontextu po vymiznutí môže spôsobiť silný návrat podmienenej reakcie. Existujú tri modely, pri ktorých sa pozoruje efekt obnovenia.

Keďže spontánna obnova nastáva vtedy, keď sa zhasnutá reakcia objaví po uplynutí času po vyhasnutí, možno ju považovať za efekt obnovy, ktorý vzniká, keď sa CS testuje mimo časového kontextu.

Úloha GABA pri obnovovacích účinkoch

Prenos kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) zohráva významnú úlohu v procesoch obnovy a spontánneho zotavenia po vymiznutí. V štúdii, v ktorej sa testovalo spontánne obnovenie apetitívnej reakcie potkanov, normálne kontrolné potkany reagovali viac na CS, keď sa testovala v kontexte jej získania (to je obnovenie ABA), ako v kontexte jej vyhynutia (stav obnovenia ABB). Toto je klasický príklad obnovy ABA. Podanie čiastočného inverzného agonistu FG 7142 k receptoru GABAA viedlo k oslabeniu obnovy v testovacích scenároch ABA aj ABB. Inverzný agonista receptora GABAA znížil prenos GABA a výsledkom bolo oslabenie vplyvu kontextu na vyvolanie efektu obnovy. Tento výskum naznačuje, že GABAergické mechanizmy (mechanizmy týkajúce sa neurónov, ktoré produkujú GABA ako svoj výstup) sprostredkúvajú obnovu ABA a spontánne zotavenie pri apetitívnom kondicionovaní. Predpokladá sa, že spontánna obnova a obnovenie majú spoločný psychologický mechanizmus.

Opätovné získanie podmienenej reakcie (CR) po vyhynutí je často rýchlejšie ako pôvodné získanie. To naznačuje, že pôvodné učenie nebolo zničené, ale skôr „zachránené“ prostredníctvom procesu vymierania. Rýchle opätovné nadobudnutie sa zvyčajne dosiahne vtedy, keď posilnené pokusy poskytujú kontextový podnet, ktorý môže obnoviť reakciu tým, že signalizuje pôvodné pokusy nadobudnutia.

Údaje zo štúdií uskutočnených na podmienenom potlačení poskytujú dôkazy, že tento účinok sa môže vyskytnúť v dôsledku spontánneho obnovenia a opätovného objavenia sa kontextových podnetov, ktoré neboli vyhasnuté, a teda zostávajú spojené s US.

Rýchle opätovné nadobudnutie môže byť čiastočne dôsledkom obnovy ABA, pri ktorej sa zviera (podstupujúce podmienené učenie) naučí, že počiatočné pokusy o kondicionovanie s dvojicami CS-US sú súčasťou pôvodného kontextu kondicionovania, zatiaľ čo novšie prezentácie samotného CS sú súčasťou kontextu vymierania. Keď sa teda po vyhynutí obnovia dvojice CS-US, zviera sa vráti do myslenia pôvodného kontextu podmieňovania a táto kontextová narážka napomáha opätovnému osvojeniu CR rýchlejšie ako pôvodné učenie. Rýchle opätovné nadobudnutie sa tak vytvorí vtedy, keď posilnené pokusy počiatočného učenia vytvoria kontextovú narážku, ktorá sa v budúcich pokusoch nadobudnutia aktivuje a prináša obnovenie reagovania rýchlejšie ako počiatočné učenie reakcie.

Proces vyhasínania prebieha tak, že pokusy nie sú posilňované, takže CR zvieraťa klesá, keď je mu prezentovaný CS. Situácia, v ktorej by postupy extinkcie obsahovali posilnené aj neposilnené pokusy, by oslabila opätovné nadobudnutie. Zavedenie posilnených pokusov počas extinkcie by totiž viedlo k tomu, že posilnené pokusy by boli spojené s extinkciou aj s podmieneným učením. To by spôsobilo, že zviera by bolo menej schopné rýchlo sa znovu naučiť CR na podnet.

Obnovenie sa vzťahuje na obnovenie podmieneného správania, ktoré vzniklo pôsobením USA. K obnoveniu dochádza pri opätovnom vystavení samotnej US po jej vyhynutí.Účinok je spôsobený podmienením kontextu, takže keď je US prezentovaná po vyhynutí, jedinec si ju spája s pôvodným kontextom.

Zvážte príklad týkajúci sa obnovenia: povedzme, že ste si osvojili averziu voči mango, pretože ste ochoreli po tom, čo ste ho zjedli na výlete. K vymiznutiu averzie by došlo, ak by ste často jedli kúsky manga bez toho, aby ste pri mnohých príležitostiach ochoreli. Obnovenie averzie naznačuje, že ak by ste z nejakého dôvodu opäť ochoreli, averzia voči mangám by sa vrátila, aj keď by vaša choroba nemala nič spoločné s jedením mang. V tomto príklade po vyhasnutí vyvolá prezentácia USA (skúsenosť s ochorením) podmienené správanie, ktoré vyvolá averziu voči mangám.

Čas, v ktorom je podnet prezentovaný, má dôležitý vplyv na to, či bude účinným podnetom na oslabenie alebo posilnenie zotavenia. Ak je tágo uvedené pri vyhasínaní, oslabí spontánne zotavenie viac ako rovnako známe kontrolné tágo, ktoré bolo uvedené pri kondicionovaní. Je to preto, že spontánne zotavenie závisí od špecifickej korelácie podnetu s vyhasínaním a opätovné zavedenie podnetu, ktorý je v korelácii s vyhasínaním, zníži spontánne zotavenie reakcie pri budúcich pokusoch o jej opätovné vyvolanie.

Navrhované názory na extinkčné narážky naznačujú, že znižujú mieru, do akej sa testovací stav zhoduje s podmienkou. Nie je to tak, že by extinkčná narážka nevyhnutne narušila výkon reakcie prostredníctvom inhibície, ale skôr extinkčná narážka funguje na vyvolanie spomienky na extinkciu. Takáto spomienka na extinkciu je taká, pri ktorej CS a US nesúvisia, a preto je spontánne obnovenie reakcie pred extinkciou oslabené. K spontánnemu zotaveniu by úspešne došlo, ak by sa subjektu nepodarilo obnoviť extinkčnú spomienku po prezentácii extinkčného podnetu; zvyčajne sa však pozoruje, že prezentácia extinkčného podnetu vedie k oslabenému spontánnemu zotaveniu.

Spomienky môžu mať veľmi odlišnú povahu a v dôsledku toho sa v mozgu prostredníctvom príslušných nervových obvodov ukladajú a následne vyvolávajú rôzne spomienky. Spôsoby vyvolania spomienky budú preto závisieť od povahy zapamätaného podnetu, ktorý sa vyvoláva. Pamäťová reprezentácia rôznych typov informácií môže mať rôzne podoby.

Pokiaľ ide o spracovanie jazyka v ľudskom mozgu, existuje: 1) existencia temporoparietálnych jazykových oblastí ľavej hemisféry mimo Wernickeho oblasti; 2) rozsiahle ľavé prefrontálne jazykové oblasti mimo Brocovej oblasti; a 3) účasť týchto ľavých frontálnych oblastí na úlohách zdôrazňujúcich receptívne jazykové funkcie. Štúdia Lendrema a Lincolna z roku 1985 skúma spontánne obnovenie jazykových schopností u 52 pacientov po cievnej mozgovej príhode v období od 4 do 34 týždňov po cievnej mozgovej príhode. Títo pacienti trpeli afáziou, poruchou zhoršujúcou porozumenie a vyjadrovanie jazyka, viac ako 4 týždne. Pacienti boli náhodne rozdelení tak, aby nedostávali žiadnu logopedickú liečbu, a boli hodnotení v 6-týždňových intervaloch po mozgovej príhode, počas ktorých dochádzalo k postupnému zlepšovaniu jazykových schopností. Neboli zistené rozdiely medzi faktormi, ako sú pohlavie, vek alebo typ afázie, čo naznačuje, že veľkosť očakávaného zlepšenia u ktoréhokoľvek pacienta sa nedá ľahko predpovedať. Väčšina zotavenia nastala v prvých 3 mesiacoch po mozgovej príhode a zdá sa, že úroveň jazykových schopností 6 mesiacov po mozgovej príhode závisí takmer výlučne od závažnosti afázie pacienta. Druhá štúdia uskutočnená v Londýne v provincii Ontario sa bližšie zaoberala ústnou imitáciou. Zotavenie pri ústnej imitácii bolo pri testovaní v štúdii menšie ako pri úlohách na porozumenie. Predpokladali, že tento výsledok možno pripísať rozdielu medzi spontánnym zotavením a zotavením s pomocou logopedickej terapie. Ústna imitácia by mala byť praktizovaným jazykovým správaním, zatiaľ čo výkon v úlohách na porozumenie jazyka je výsledkom spontánneho zotavenia schopností spracovania jazyka.

Dráha vybavovania spojená s vyvolávaním zvukových spomienok je sluchový systém. V rámci sluchového systému sa nachádza sluchová kôra, ktorú možno rozdeliť na primárnu sluchovú kôru a pásové oblasti. Primárna sluchová kôra je hlavnou oblasťou mozgu, ktorá spracováva zvuk, a nachádza sa na hornom spánkovom gyri v spánkovom laloku, kde dostáva bodový vstup z mediálneho genikulárneho jadra. Z toho vyplýva, že primárny sluchový komplex mal topografickú mapu slimáka. Pásové oblasti sluchového komplexu dostávajú difúznejší vstup z periférnych oblastí mediálneho genikulárneho jadra, a preto majú menej presnú tonotopickú organizáciu v porovnaní s primárnou zrakovou kôrou. V štúdii Trama z roku 2001 sa skúmalo, ako rôzne druhy poškodenia mozgu zasahujú do normálneho vnímania hudby. Jeden z jeho skúmaných pacientov prišiel v dôsledku mozgovej príhody o väčšinu sluchovej kôry, čo mu umožnilo stále počuť, ale sťažilo mu to porozumenie hudbe, pretože nedokázal rozpoznať harmonické vzory. Zistil podobnosť medzi vnímaním reči a vnímaním zvuku, spontánne obnovenie stratených sluchových informácií je možné u tých pacientov, ktorí prekonali mŕtvicu alebo inú závažnú traumu hlavy. Amúzia je porucha prejavujúca sa ako porucha spracovania výšky tónu, ale ovplyvňuje aj pamäť a rozpoznávanie hudby.

Štúdia Sarkama a jeho kolegov skúmala nervové a kognitívne mechanizmy, ktoré sú základom získanej amúzie a prispievajú k jej zotaveniu. Vyhodnotili 53 pacientov s cievnou mozgovou príhodou trikrát v priebehu 6 mesiacov od jej prekonania. Toto longitudinálne nastavenie štúdie využili na určenie vzťahu medzi obnovou vnímania hudby a obnovou ostatných kognitívnych funkcií. Výsledky ukázali, že obnovenie amúzie súviselo so širokou škálou ďalších funkcií, ako je jazyk a vizuálno-priestorové poznávanie. Zaujímavé je, že u pacientov po cievnej mozgovej príhode došlo k obnoveniu implicitnej pamäte pre hudobné štruktúry a dokázali vytvoriť tónové intervaly, ktoré pôvodne pri testovaní neboli schopní vnímať. To naznačuje, že hoci je spontánne zotavenie možné pri sluchovom poznávaní podobne ako pri iných formách kognitívnych funkcií, môže existovať možnosť nesúladu medzi činnosťou a vnímaním.

Dráha vybavovania spojená s vyvolávaním vizuálnych spomienok je vizuálny systém. Obraz je zachytený okom a potom sa prenáša do mozgu zrakovým nervom, ktorý končí na bunkách laterálneho genikulárneho jadra. Hlavným cieľom, na ktorý sa laterálne genikulárne jadro premieta, je primárna zraková kôra, čo je časť mozgovej kôry zodpovedná za spracovanie vizuálnych informácií. Analýza zrakových podnetov pokračuje cez dva hlavné kortikálne systémy na spracovanie. Prvým je ventrálna dráha, ktorá siaha do spánkového laloku a podieľa sa na rozpoznávaní objektov („čo“ dráha). Druhou je dorzálna dráha, ktorá sa premieta do temenného laloku a je nevyhnutná pri lokalizácii objektov (dráha „kde“).

V jednej štúdii z roku 1995 Mark Wheeler ilustroval spontánnu obnovu vizuálnych podnetov tak, že študentom predložil dvanásť obrázkov a dal im tri príležitosti na ich preštudovanie. Študentom bolo povedané, že tento zoznam slúži len na precvičenie, a potom im boli ukázané ďalšie dva „skutočné“ zoznamy, pri ktorých mali urobiť to isté. Po treťom zozname bol študentom zadaný test na voľné zapamätanie si obrázkov, ktoré študovali na prvom zozname. Študenti dostali po treťom zozname voľný spomienkový test na obrázky, ktoré sa učili na prvom zozname. Spomínanie spočiatku výrazne trpí v dôsledku spätnej interferencie dvoch dodatočných zoznamov. Po tridsiatich minútach sa však voľná spomienka na obrázky z prvého zoznamu skutočne zlepší. Možno sa tieto zabudnuté položky obnovujú, pretože inhibícia sa postupne znižuje.

Craik a Lockhart navrhli rámec pre rôzne úrovne spracovania podnetu. Predpokladali, že úroveň alebo hĺbka spracovania podnetu má veľký vplyv na jeho zapamätateľnosť. Hlbšia analýza vytvára prepracovanejšie, dlhšie trvajúce a silnejšie pamäťové stopy. Čím sú spomienky silnejšie, tým je pravdepodobnejšie, že sa u nich prejaví obnovenie.

Reminiscencia je opätovné spomínanie na zabudnuté bez opätovného učenia, postupný proces zlepšovania schopnosti oživovať minulé skúsenosti. Zjednodušene povedané, je to akt zapamätania si informácií pri neskoršom teste, ktoré si nebolo možné zapamätať pri predchádzajúcom teste. Ballard vytvoril pojem reminiscencia v roku 1913, keď uskutočnil štúdiu, v ktorej požiadal malé školské deti, aby si zapamätali poéziu. Zistil, že pri postupnom pripomínaní si deti často spomenuli na nové verše poézie, ktoré si predtým nedokázali vybaviť. Koncept reminiscencie sa môže uplatniť pri liečbe pacientov s poruchou pamäti. Reminiscenčná terapia zahŕňa diskusiu o minulých činnostiach a zážitkoch s inou osobou, pričom sa na vyvolanie spomienok používajú hmatateľné pomôcky, ako sú fotografie. Zvyčajne sa používa na pomoc pacientom s demenciou, ktorí trpia extrémnou stratou pamäti. Reminiscencia súvisí aj s vlastnou autobiografickou pamäťou, ktorá nie je rovnomerne rozložená počas celého života. Keď si majú ľudia po štyridsiatke vybaviť vlastné spomienky, dochádza u nich k reminiscenčnému nárastu, pričom majú výrazný nárast spomienok z obdobia medzi pätnástym a tridsiatym rokom života. Na fenomén hypermnézie (celkové zlepšenie výkonu v testoch) je potrebná reminiscencia, ale na reminiscenciu nie je potrebná hypermnézia.

Hypermnézia je zlepšenie pamäti, ktoré sa objavuje pri súvisiacich pokusoch o obnovenie predtým zakódovaného materiálu. Hypermnézia je čistým výsledkom reminiscencie a zabúdania, takže množstvo reminiscencie musí prevyšovať množstvo zabúdania, čo vedie k celkovému čistému zlepšeniu. Ballard ako prvý pozoroval hypermnéziu pomocou úlohy viacnásobného vybavovania v roku 1913, teda tej istej úlohy, pomocou ktorej objavil reminiscenciu. Po tom, ako požiadal malé školské deti, aby si zapamätali básne, najprv o dva dni neskôr znovu otestoval ich pamäťové schopnosti, aby zistil, že trieda sa zlepšila o 10 % oproti pôvodnej úrovni pamäti.

Hypermnézia sa považovala za fenomén až v polovici 70. rokov, keď Erdelyi a jeho spolupracovníci dokončili ďalšie testy. Na vysvetlenie zvýšenia čistej pamäti v priebehu testovania boli ponúknuté dva návrhy. Jedným z návrhov je, že obrázky a slová s vysokou obraznosťou zvyšujú hypermnéziu, pričom sa špekuluje, že tento charakter podnetov je viac rozpoznateľný, a teda menej náchylný na zabudnutie. Druhým návrhom je Roedigerova hypotéza úrovne zapamätania, ktorá tvrdí, že akákoľvek premenná, ktorá spôsobuje vyššiu úroveň hĺbkového spracovania, vedie k väčšej hypermnézii.

Nedávna štúdia Otaniho a Hodgeho z roku 1991 naznačuje, že hypermnézia sa nevyskytuje pri rozpoznávaní, ale vyskytuje sa v experimentoch s vyvolávaním, pričom ukazuje, že zlepšenie výkonu pamäte je spôsobené zvýšenou rýchlosťou obnovy položiek, ktorú uľahčuje vzťahové spracovanie. Relačné spracovanie môže byť jednoduchšie pri dobre kategorizovaných podnetoch a pomáha zvýšiť dostupnosť alebo podnety na obnovenie, ktoré zase pomáhajú vytvárať položky, ktoré si treba zapamätať. Fenomén hypermnézie je jav, ktorý sa naďalej skúma, najmä z hľadiska jeho zovšeobecnenia.

Pojem „hypnóza“ je odvodený z gréckeho slova hypnos, čo znamená „spánok“. V stave hypnózy, inak nazývanom trans, človek zažíva hlboké uvoľnenie a zmenené vedomie. Tento tranz sa vyznačuje najmä extrémnou sugestibilitou a zvýšenou predstavivosťou. V tomto stave majú jednotlivci úplne slobodnú vôľu a sú skutočne plne pri vedomí, avšak stávajú sa hyperpozornými na predmet, ktorý sa práve preberá, a takmer vylučujú akékoľvek iné myšlienky.

Tento stav tranzu sa bežne používa ako prostriedok na vyvolanie potlačených alebo potlačených spomienok. Počas hypnotických sedení môže dôjsť k veľkému spontánnemu oživeniu, pretože vedomé myšlienky sú spomalené, čo umožňuje oveľa väčšie oživenie. Niektoré spomienky sa môžu pacientovi zdať cudzie, pretože si ich nikdy predtým nevybavil; to je obvyklý dôkaz, že terapia funguje.

Hoci hypnóza a iná sugestívna terapia je skvelým spôsobom, ako dosiahnuť spontánne obnovenie spomienok, môžu sa v tomto procese vytvoriť falošné spomienky. Falošné spomienky sú spomienky, ktoré obsahujú fakty, ktoré sú nesprávne, ale osoba, ktorá spomienku získala, im pevne verí. Výskum uvádza, že veľa sugestívnej terapie môže u pacientov spôsobiť falošnú spomienku kvôli intenzívnym sugesciám podávaným dôveryhodným terapeutom. Sugescie môžu vyvolať spomienky z filmov, príbehov, časopisov a mnohých ďalších nespočetných podnetov, ktoré človek vidí počas svojho života. Hypnóza je uvoľnenejší, vedomý stav, v ktorom môžu subjekty obísť mnohé vedomé pochybnosti a rozprávanie mysle a uvedomiť si, čo prichádza z nevedomia.

V Spojených štátoch sa mnohí pracovníci v oblasti duševného zdravia spoliehajú na hypnózu, aby získali spomienky. Predchádzajúci výskum dospel k záveru, že pri aktívnej vedomej mysli, ktorá neustále zaberá duševnú kapacitu človeka, hypnóza poskytuje pokoj na získanie toho, čo je potrebné.

Psychoanalytická terapia je forma terapie, pri ktorej pacient diskutuje s terapeutom o svojich životných problémoch a terapeut mu môže klásť špecifické otázky, pričom využíva svoje odborné znalosti, aby našiel základné problémy. Táto metóda terapie môže spôsobiť spontánne zotavenie, ktoré je vyvolané otázkami terapeuta. Psychoanalytická terapia je známa tým, že lieči mnohé problémy so správaním, nevedomé pocity a myšlienky, ktoré ovplyvňujú prítomný okamih. Prostredníctvom spomínania na konkrétne udalosti a získania novej perspektívy môže pacient zmierniť problém, ktorý ho trápi.

Skupinová terapia je podobná psychoanalytickej terapii, ale zahŕňa ďalších ľudí s podobným problémom. Táto terapia pridáva iné perspektívy, aby sa situácia vyjasnila, a môže spôsobiť spontánne uzdravenie vo viacerých prípadoch, pretože sa zvýši počet iných pohľadov.

Kognitívno-behaviorálna terapia

Kognitívno-behaviorálna terapia je terapia, ktorá pracuje s iracionálnym myslením vo vzťahu ku konkrétnej situácii. Kľúčom k úspechu je, že osoba nemusela mať celý život tento špecifický problém so správaním, a to, že jej umožníme pozrieť sa na udalosť z novej perspektívy, môže zmeniť jej správanie. Robí sa to inak ako pri psychoanalytickej terapii, a to tak, že pacient je vystavený podnetu, ktorého sa bojí. Vďaka tomuto vystaveniu sa môžu odnaučiť všetky myšlienkové vzorce, ktoré voči nemu mali, tým, že si uvedomia, že sú v bezpečí, čo sa označuje ako vyhasínanie. Hoci štúdie ukázali, že určité podnety môžu vyvolať spontánne zotavenie, ak nedošlo k úplnému vyhasnutiu spojeného vnímania so spomienkou.

Prípad spontánneho zotavenia

Jeden prípad zdokumentovaný výskumníkom Geraertsom zobrazuje spontánne zotavenie aj falošné spomienky v prípade Elizabeth Janssenovej (meno bolo zmenené zo zdvorilosti pacientky). Bola to veľmi depresívna žena a netušila prečo. Jej život bol skvelý a zodpovedal jej štandardom, ale cítila skrytú depresiu. Chodila na sugestívnu terapiu, kde sa terapeut rozhodol zapojiť ju do techník vizuálnej imaginácie, aby sa pokúsila vyvolať zneužívanie z detstva, ktoré jej terapeut naznačil. Poprela, že by bola niekedy zneužívaná, a vôbec si na takéto udalosti nepamätala. Terapeut jej dal prečítať knihy a informácie o zneužívaní v detstve, ktoré si mala naštudovať. V priebehu niekoľkých týždňov terapie si začala spomínať na obrazy, ako ju otec sexuálne zneužíval. V rámci tohto prípadu možno špekulovať, že terapeut mohol tieto spomienky implantovať počas týždňov sugescie, samoštúdia a autoritatívneho presviedčania, ktoré sa uskutočnilo.

Aby mohlo dôjsť k spontánnemu zotaveniu, musí byť podmienená pamäť, ktorá sa neskôr vybaví, uložená v dlhodobej pamäti. Je to proces, pri ktorom sa sémantika a asociácie určitej spomienky zakorenia natoľko, že sa môžu stať pre človeka zvyčajnými alebo automatickými. Napríklad všetky postupy potrebné na jazdu na bicykli sa neberú do úvahy pri každej jazde. Človek jednoducho vie, že má šliapnuť na pedál, pohnúť telom nahor na sedadlo, uchopiť riadidlá, začať šliapať do pedálov, pozrieť sa pred seba, skontrolovať prevody, udržať rovnováhu atď. Toto všetko sa stáva formou implicitnej pamäte, ktorá nepotrebuje žiadnu pozornosť na kontrolu ani úsilie pri vyvolávaní; sú tu na použitie za akýchkoľvek konkrétnych okolností.

Pokiaľ ide o všeobecnejšie uplatnenie procesuálneho učenia v našom živote, ide o naše presvedčenia a hodnoty, ktoré môžeme zastávať v súvislosti s určitým predmetom. Ak napríklad v mladosti mnohokrát extrémne závidíte niekomu, že má niečo, čo vy nemáte, pretože si to vaša rodina nemôže dovoliť, mohli by ste veriť, že „veci v živote sa ťažko získavajú“. Keď ste dospelí, môže nastať iná situácia, ktorá je podobná, a obnovenie tejto asociácie a vnútornej reakcie sa môže opäť spontánne prejaviť ako žiarlivosť. Práve preto si veľa ľudí hovorí: „Odkiaľ sa tento pocit berie?“ alebo „Prečo som to urobil?“. Veľa ľudských reakcií pochádza zo spontánneho obnovenia minulých asociácií, nie vždy konkrétne naučeného fyzického správania.

Na to, aby sa učenie a spomínanie spojené so spontánnym zotavením uskutočnilo, sú potrebné špecifické gyry a neurotransmitery, ktoré zohrávajú úlohu. Po prvé, mozoček je potrebný na osvojenie si určitých motorických zručností a vytvorenie automatického stavu s naučenými pohybovými vzorcami. Ukázalo sa, že dorzálna aj ventrálna prefrontálna kôra zohrávajú veľkú úlohu pri rozvoji konsolidácie pamäti a motorickej kontroly. Prostredníctvom nervových okruhov medzi bazálnymi gangliami a prefrontálnou kôrou sa vytvárajú recipročné slučky, ktoré upevňujú pamäť. Na vyvolanie silnejšej konsolidácie môžu byť zapojené odmeny; prípad pavlovovského podmieňovania. Učenie spojené s odmenou spôsobuje uvoľňovanie dopamínu zo synapsií bazálnych ganglií a vytvára silnejšiu väzbu medzi podnetom a reakciou. Okrem toho, ak dôjde k traumatickej udalosti, ktorá je spojená so spomienkou, a tá sa potlačí, amygdala je zodpovedná za toto podmienenie strachu. Amygdala vedie do kaudátového jadra v neokortexe bazálnych ganglií, takže reakcia strachu sa môže spustiť aj prostredníctvom spontánneho oživenia. V podstate platí, že čím silnejšie je emocionálne vzrušenie po učebnej udalosti, či už pozitívnej alebo negatívnej, môže výrazne posilniť vyvolanie spomienky v budúcnosti.

Ďalšou oblasťou mozgu dôležitou pre obnovu pamäti je hipokampus a mediálne spánkové laloky. Pokiaľ ide o prvý z nich, štúdie ukázali, že hipokampus je kľúčovou oblasťou na posilnenie spomienok vytvorením silnejších spojení medzi neurónmi. Dochádza k tomu vtedy, keď si človek spája viac podnetov s určitou spomienkou a tá sa stáva ľahšie dostupnou. O temporálnych lalokoch sa hovorí, že sú to oblasti mozgu, ktoré sú dôležité na ukladanie nových spomienok pri učení. Dostupnosť spomienok prístupných na vyvolanie pozitívne súvisí s veľkosťou a funkciou spánkového laloku človeka.

Drogy a psychostimulanty

Všetky drogy a stimulanty mozgu môžu ovplyvniť spôsob, akým sa niekto učí, upevňuje a obnovuje určité spomienky. Napríklad kokaín blokuje spätné vychytávanie dopamínu, neurotransmitera v mozgu, čo spôsobuje zvýšenie dopamínu v synaptickej štrbine. To vyvolá uspokojujúci pocit oslobodenia a bezpečia, ktorý sa môže stať pre niektorých ľudí návykovým. Hoci kvôli zvýšenej hladine dopamínu v mozgu môže byť ovplyvnená konsolidácia pamäte, čo potom zabrzdí šance na obnovenie tejto pamäte. Štúdie ukazujú, že potkany, ktorým bol podávaný kokaín, neboli schopné vykonávať motorické úlohy tak úspešne ako kontrolná skupina. Takisto sa ukázali negatívne účinky kanabisu, pokiaľ ide o schopnosť spontánne obnoviť spomienky, pretože sila plasticity pôvodných spomienok je tak inhibovaná v dôsledku zníženého množstva neurotransmiterov v synaptickej štrbine.

Ďalším vzťahom drog k spontánnemu zotaveniu je výskyt recidív. Zotavenému závislému môžu byť predložené podnety, ktoré spontánne obnovujú motivačné pocity, o ktorých sa predpokladá, že spôsobujú recidívu. Čím dlhšie je obdobie vyhasínania abstinencie od drogy, tým je osoba náchylnejšia na spontánny relaps. Napríklad u závislých od kokaínu, o ktorých sa predpokladá, že sú „vyliečení“, sa môže vyskytnúť neodolateľný impulz na opätovné užitie drogy, ak sú následne konfrontovaní s podnetom so silným spojením s drogou, napríklad s bielym práškom.

Pozri: Spontánna remisia
Spontánna úľava je v súvislosti s poruchami jav, pri ktorom sa nežiaduci stav prekoná bez odbornej liečby alebo formálnej pomoci.

Prostredníctvom prípadovej štúdie bol pozorovaný konkrétny jedinec, ktorý sa spontánne „vyliečil“ z autistickej poruchy po 13 dňoch bez terapeutického zásahu. U tohto jedinca bola diagnostikovaná autistická porucha a ťažká mentálna retardácia podľa kritérií DSM-IV-TR. V priebehu 13 dní sa u tohto jedinca prejavila veku primeraná recipročná sociálna interakcia a komunikácia prostredníctvom gest, pričom pred začiatkom obdobia zotavenia neboli viditeľné žiadne známky komunikácie. Tento jedinec teraz mohol prejavovať aj náklonnosť, emocionálnu vrelosť a sebavyjadrenie.

Žiadne iné prípady takéhoto rýchleho spontánneho „zotavenia“ z autizmu zatiaľ neboli zdokumentované a v súčasnosti je toto „zotavenie“ úplne neočakávané a nevysvetliteľné.

Spontánne obnovenie jazykových schopností bolo zdokumentované u pacientov, ktorí sa stali afatickými po mozgovej príhode. Na účely hodnotenia spontánneho zotavenia pacienti nedostávali žiadnu rečovú terapiu a po mozgovej príhode boli hodnotení každý týždeň. Zlepšenie jazykových schopností nastalo napriek absencii odbornej liečby. K najvýraznejšiemu zlepšeniu došlo medzi 4. a 10. týždňom po cievnej mozgovej príhode, pričom po tomto období došlo len k malým zmenám. Väčšina štúdií o spontánnom zotavení jazykových schopností po cievnej mozgovej príhode ukázala, že k zlepšeniu dochádza počas prvých 3 až 4 mesiacov. Toto zistenie je obzvlášť zaujímavé pre logopédov, aby dokázali oddeliť prirodzené zotavenie z afázie u pacientov po mozgovej príhode od zlepšenia, ktoré je založené na intervencii.

Kategórie
Psychologický slovník

Transponovateľné prvky

Transponovateľný prvok (TE) je sekvencia DNA, ktorá môže meniť svoju polohu v genóme, niekedy vytvára mutácie a mení veľkosť genómu bunky. Transpozícia často vedie k duplikácii TE. Objavenie týchto skákajúcich génov Barbare McClintockovej na začiatku jej kariéry jej v roku 1983 vynieslo Nobelovu cenu.

TE tvoria veľkú časť hodnoty C eukaryotických buniek. Vo všeobecnosti sa považujú za „odpadovú DNA“. U druhu Oxytricha, ktorý má jedinečný genetický systém, zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri vývoji. Sú tiež veľmi užitočné pre výskumníkov ako prostriedok na zmenu DNA vo vnútri živého organizmu.

Transponovateľné elementy sú len jedným z viacerých typov mobilných genetických elementov. Podľa mechanizmu transpozície, ktorý možno opísať ako „kopíruj a vkladaj“ (pre TE triedy I) alebo „vystrihni a vlož“ (pre TE triedy II), sa zaraďujú do jednej z dvoch tried.

Trieda I (retrotranspozóny):
Kopírujú sa v dvoch fázach, najprv z DNA do RNA transkripciou a potom z RNA späť do DNA reverznou transkripciou. Kópia DNA sa potom vloží do genómu na nové miesto. Reverznú transkripciu katalyzuje reverzná transkriptáza, ktorá je často kódovaná samotným TE. Retrotranspozóny sa správajú veľmi podobne ako retrovírusy, napríklad HIV.

Existujú tri hlavné rady retrotranspozónov (ostatné rady sú menej početné):

Retrovírusy možno považovať za TE. Po vstupe do hostiteľskej bunky a premene svojej RNA na DNA sa retrovírusy integrujú do DNA hostiteľskej bunky. Integrovaná forma DNA (provirus) retrovírusu sa považuje za obzvlášť špecializovanú formu eukaryotického retrotranspozónu, ktorá je schopná kódovať intermediáty RNA, ktoré zvyčajne môžu opustiť hostiteľské bunky a infikovať iné bunky. Transpozičný cyklus retrovírusov má tiež podobnosti s cyklom prokaryotických TE. Tieto podobnosti naznačujú vzdialený príbuzenský vzťah medzi týmito dvoma typmi TE.

Trieda II (DNA transpozóny):
Naopak, mechanizmus transpozície typu cut-and-paste TE triedy II nezahŕňa medziprodukt RNA. Transpozíciu katalyzujú rôzne typy transpozičných enzýmov. Niektoré transpozázy sa môžu viazať nešpecificky na akékoľvek cieľové miesto, zatiaľ čo iné sa viažu na špecifické sekvenčné ciele. Transpozáza vykoná na cieľovom mieste šachovnicový rez, ktorý vytvára lepivé konce, vystrihne transpozón DNA a liguje ho do cieľového miesta. Polymeráza DNA vyplní vzniknuté medzery z lepkavých koncov a ligáza DNA uzavrie cukrovo-fosfátovú kostru. Výsledkom je duplikácia cieľového miesta a miesta vloženia DNA transpozónov možno identifikovať podľa krátkych priamych opakovaní (šachovnicový rez v cieľovej DNA vyplnený DNA polymerázou), po ktorých nasledujú inverzné opakovania (ktoré sú dôležité pre vyrezanie TE transpozázou). Duplikácie v cieľovom mieste môžu viesť k duplikácii génov, ktorá zohráva dôležitú úlohu v evolúcii:284.

Nie všetky transpozóny DNA sa transponujú mechanizmom cut-and-paste. V niektorých prípadoch sa pozoruje replikačná transpozícia, pri ktorej sa transpozón replikuje na nové cieľové miesto (napr. Helitron (biológia)).

Cut-and-paste TE sa môžu duplikovať, ak k transpozícii dôjde počas S fázy bunkového cyklu, keď už bolo „darcovské“ miesto replikované, ale „cieľové“ miesto ešte nie.

Tento článok je označený od októbra 2010.

TE sú mutagény. Môžu poškodiť genóm svojej hostiteľskej bunky rôznymi spôsobmi:

Medzi choroby, ktoré sú často spôsobené TE, patria hemofília A a B, ťažká kombinovaná imunodeficiencia, porfýria, predispozícia k rakovine a Duchennova svalová dystrofia.

Okrem toho mnohé TE obsahujú promótory, ktoré riadia transkripciu vlastnej transpozázy. Tieto promótory môžu spôsobiť aberantnú expresiu súvisiacich génov, čo spôsobuje ochorenia alebo mutantné fenotypy.

Rýchlosť transpozície, indukcie a obrany

V jednej štúdii sa odhadovala rýchlosť transpozície konkrétneho retrotranspozónu, elementu Ty1 v Saccharomyces cerevisiae. Na základe viacerých predpokladov sa zistilo, že rýchlosť úspešnej transpozície na jeden element Ty1 je približne raz za niekoľko mesiacov až raz za niekoľko rokov.

Bunky sa bránia proti šíreniu TE viacerými spôsobmi. Patria medzi ne piRNA a siRNA, ktoré umlčujú TE po ich prepise.

Niektoré TE obsahujú promótory podobné tepelným šokom a rýchlosť ich transpozície sa zvyšuje, ak je bunka vystavená stresu, čím sa za týchto podmienok zvyšuje miera mutácie, čo môže byť pre bunku prospešné.

Vývoj TE a ich vplyv na vývoj genómu je v súčasnosti dynamickou oblasťou štúdia.

TE sa vyskytujú v mnohých hlavných odvetviach života. Mohli vzniknúť u posledného univerzálneho spoločného predka, alebo vznikli nezávisle viackrát, prípadne vznikli raz a potom sa rozšírili do iných ríš horizontálnym prenosom génov. Hoci niektoré TE môžu prinášať výhody svojim hostiteľom, väčšina sa považuje za sebecké parazity DNA. V tomto smere sú podobné vírusom. Rôzne vírusy a TE majú tiež spoločné znaky v štruktúre genómu a biochemických schopnostiach, čo vedie k špekuláciám, že majú spoločného predka.

Keďže nadmerná aktivita TE môže zničiť genóm, mnohé organizmy si vyvinuli mechanizmy na jej potlačenie. Baktérie môžu podstupovať vysokú mieru delécie génov ako súčasť mechanizmu na odstránenie TE a vírusov z ich genómov, zatiaľ čo eukaryotické organizmy používajú na inhibíciu aktivity TE interferenciu RNA (RNAi). Napriek tomu niektoré TE vytvorili veľké rodiny, ktoré sa často spájajú so speciačnými udalosťami.

Evolúcia bola obzvlášť krutá k transpozónom DNA. V bunkách stavovcov majú takmer všetky > 100 000 DNA transpozónov v genóme gény, ktoré kódujú neaktívne transpozázové polypeptidy. U ľudí sú všetky transpozóny podobné Tc1 neaktívne. Výsledkom je, že prvý DNA transpozón používaný ako nástroj na genetické účely, transpozónový systém Šípkovej Ruženky, bol transpozón podobný Tc1/mariner, ktorý bol vzkriesený z dlhého evolučného spánku.

Intersperované repetície v genómoch vznikajú transpozíciou, ktorá sa hromadí v priebehu evolúcie. Keďže prekladané opakovania blokujú konverziu génov, chránia nové génové sekvencie pred prepísaním podobnými génovými sekvenciami, a tým uľahčujú vývoj nových génov.

Imunitný systém stavovcov si možno osvojil TE ako prostriedok na vytváranie rozmanitosti protilátok: V(D)J rekombinačný systém funguje podobným mechanizmom ako niektoré TE.

Prvý TE bol objavený v kukurici (Zea mays, druh kukurice) a nazýva sa disociátor (Ds). Rovnako prvá TE, ktorá bola molekulárne izolovaná, pochádza z rastliny (Snapdragon).
Primerane tomu boli TE mimoriadne užitočným nástrojom v molekulárnej biológii rastlín. Výskumníci ich používajú ako prostriedok mutagenézy. V tomto kontexte TE skočí do génu a vytvorí mutáciu. Prítomnosť takejto TE poskytuje jednoduchý spôsob identifikácie mutantnej alely v porovnaní s metódami chemickej mutagenézy.

Niekedy môže vloženie TE do génu narušiť funkciu tohto génu reverzibilným spôsobom v procese nazývanom inzertná mutagenéza; transpozázou sprostredkovaná excízia DNA transpozónu obnoví funkciu génu. Vznikajú tak rastliny, v ktorých majú susedné bunky odlišné genotypy. Táto vlastnosť umožňuje výskumníkom rozlišovať medzi génmi, ktoré musia byť prítomné vo vnútri bunky, aby mohli fungovať (bunkovo autonómne), a génmi, ktoré vyvolávajú pozorovateľné účinky v iných bunkách, ako sú tie, v ktorých je gén exprimovaný.

TE sú tiež široko používaným nástrojom na mutagenézu väčšiny experimentálne sledovateľných organizmov. Transpozónový systém Sleeping Beauty sa vo veľkej miere využíva ako inzertná značka na identifikáciu rakovinových génov

Transpozónový systém Tc1/mariner triedy TE Sleeping Beauty, ocenený ako Molekula roka 2009, je aktívny v bunkách cicavcov a skúma sa jeho využitie v ľudskej génovej terapii.

Identifikácia opakovaní de novo

Identifikácia opakovaní de novo je počiatočná kontrola sekvenčných údajov, ktorej cieľom je nájsť opakujúce sa oblasti genómu a klasifikovať tieto opakovania. Existuje mnoho počítačových programov na vykonávanie identifikácie opakovaní de novo, pričom všetky fungujú na rovnakých všeobecných princípoch. Keďže krátke tandemové opakovania majú vo všeobecnosti dĺžku 1 – 6 párov báz a často idú za sebou, ich identifikácia je pomerne jednoduchá. Na druhej strane je identifikácia rozptýlených opakujúcich sa prvkov náročnejšia vzhľadom na to, že sú dlhšie a často majú získané mutácie. Je však dôležité tieto opakovania identifikovať, pretože sa často zistí, že ide o transponovateľné prvky (TE).

Identifikácia transpozónov de novo zahŕňa tri kroky: 1) nájsť všetky opakovania v genóme, 2) vytvoriť konsenzus každej rodiny sekvencií a 3) klasifikovať tieto opakovania (Makalowski et al. 2012). Pre prvý krok existujú tri skupiny algoritmov. Jedna skupina sa označuje ako prístup k-merov, kde k-mer je sekvencia dĺžky k. V tomto prístupe sa genóm prehľadáva na nadmerne zastúpené k-mery; to znamená k-mery, ktoré sa vyskytujú častejšie, ako je pravdepodobné len na základe pravdepodobnosti. Dĺžka k sa určuje podľa typu hľadaného transpozónu. Prístup k-merov umožňuje aj nezhody, ktorých počet určuje analytik. Niektoré programy prístupu k-mer používajú k-mer ako základňu a predlžujú oba konce každého opakujúceho sa k-meru, kým medzi nimi nie je viac podobností, čím označujú konce opakovaní. Ďalšia skupina algoritmov využíva metódu nazývanú sebaporovnávanie sekvencií. Programy na sebaporovnávanie sekvencií používajú databázy, ako napríklad AB-BLAST, na vykonanie počiatočného zarovnania sekvencií. Keďže tieto programy vyhľadávajú skupiny prvkov, ktoré sa čiastočne prekrývajú, sú užitočné na hľadanie vysoko divergentných transpozónov alebo transpozónov, ktorých len malá oblasť sa kopíruje do iných častí genómu. Ďalšia skupina algoritmov sa riadi prístupom periodicity. Tieto algoritmy vykonávajú Fourierovu transformáciu sekvenčných údajov, identifikujú periodicity, oblasti, ktoré sa periodicky opakujú, a dokážu použiť vrcholy vo výslednom spektre na nájdenie kandidátskych opakujúcich sa prvkov. Táto metóda najlepšie funguje pri tandemových opakovaniach, ale môže sa použiť aj pri rozptýlených opakovaniach. Je to však pomalý proces, čo z nej robí nepravdepodobnú voľbu pre analýzu v rozsahu genómu.

Druhý krok identifikácie opakovaní de novo zahŕňa vytvorenie konsenzu každej rodiny sekvencií. Konsenzus sekvencie je sekvencia, ktorá je vytvorená na základe opakovaní, ktoré tvoria rodinu TE. Pár báz v konsenze je ten, ktorý sa najčastejšie vyskytoval v sekvenciách porovnávaných na vytvorenie konsenzu. Napríklad v rodine 50 opakovaní, kde 42 má na rovnakej pozícii bázový pár T, bude mať konsenzuálna sekvencia na tejto pozícii tiež T, pretože tento bázový pár je reprezentatívny pre celú rodinu na tejto konkrétnej pozícii a s najväčšou pravdepodobnosťou je to bázový pár, ktorý sa na tejto pozícii nachádza v predkovi rodiny. Po vytvorení konsenzuálnej sekvencie pre každú rodinu je možné prejsť k ďalšej analýze, ako je klasifikácia TE a maskovanie genómu s cieľom kvantifikovať celkový obsah TE v genóme.

Kategórie
Psychologický slovník

Liečivo blokujúce nervovosvalový systém

Celkový pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Axón2. Motorická koncová platnička3. Svalové vlákno4. Myofibrila

Detailný pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Presynaptický terminál2. Sarkolemma3. Synaptické vezikuly4. Nikotínový acetylcholínový receptor5. Mitochondria

Neuromuskulárne blokátory blokujú nervovosvalový prenos na nervovosvalovom spojení a spôsobujú paralýzu postihnutých kostrových svalov. To sa dosahuje buď presynaptickým pôsobením prostredníctvom inhibície syntézy alebo uvoľňovania acetylcholínu (ACh), alebo postsynaptickým pôsobením na acetylcholínové receptory koncovej platničky motorického nervu. Hoci existujú lieky, ktoré pôsobia presynapticky (napríklad botulotoxín a tetanový toxín), klinicky významné lieky pôsobia postsynapticky.

Klinicky sa nervovosvalová blokáda používa ako doplnok k anestézii na dosiahnutie paralýzy, aby sa chirurgické zákroky, najmä vnútrobrušné a vnútrohrudné operácie, mohli vykonávať s menším počtom komplikácií. Keďže vhodná dávka nervovosvalového blokujúceho lieku môže paralyzovať svaly potrebné na dýchanie (t. j. bránicu), mala by byť k dispozícii mechanická ventilácia na udržanie primeraného dýchania.

Pacienti si stále uvedomujú bolesť aj po úplnej blokáde vedenia, preto sa musia podávať aj celkové anestetiká a/alebo analgetiká, aby sa zabránilo uvedomovaniu si anestézie.

Kvartérne amóniové svalové relaxanciá sú kvartérne amóniové soli používané ako lieky na svalovú relaxáciu, najčastejšie v anestézii. Je potrebné zabrániť spontánnemu pohybu svalov počas chirurgických operácií. Svalové relaxanciá inhibujú prenos neurónov do svalu blokovaním nikotínového acetylcholínového receptora. Ich spoločným znakom, ktorý je nevyhnutný pre ich účinok, je štrukturálna prítomnosť kvartérnych amóniových skupín, zvyčajne dvoch. Niektoré z nich sa nachádzajú v prírode a iné sú syntetizované molekuly.

Kurare je surový extrakt z juhoamerických rastlín. V 19. storočí bolo známe, že má paralyzujúci účinok. D-tubokurarín, monokvartérny alkaloid, bol izolovaný z Chondodendron tomentosum v roku 1942 a ukázalo sa, že je to účinná chemická látka v kurare, ktorá má paralyzujúci účinok. V tom čase sa vedelo, že kurare, a teda aj d-tubokurarín, pôsobí na nervovosvalovom spojení. Izolácia tubokurarínu a jeho uvedenie na trh ako lieku Intocostrin viedli k ďalšiemu výskumu v oblasti nervovosvalových blokátorov. Vedci prišli na to, že účinnosť tubokurarínu súvisí s deliacou vzdialenosťou medzi dvoma kvartérnymi amóniovými hlavami.

Ďalší výskum viedol k vytvoreniu syntetických molekúl s rôznymi kuratívnymi účinkami v závislosti od vzdialenosti medzi kvartérnymi amóniovými skupinami. Jedným zo syntetizovaných bis-kvartérnych zlúčenín bolo dekametónium, 10-uhlíková bis-kvartérna zlúčenina. Po výskume s dekametóniom vedci vyvinuli suxametónium, čo je dvojitá molekula acetylcholínu, ktorá bola spojená na acetylovom konci. Objav a vývoj suxametónia viedol v roku 1957 k udeleniu Nobelovej ceny za medicínu. Suxametónium vykazovalo odlišný blokujúci účinok v tom, že jeho účinok sa dosiahol rýchlejšie a zvýšil odpoveď vo svale pred blokádou. Taktiež bolo známe, že účinky tubokurarínu sú reverzibilné inhibítormi acetylcholínesterázy, zatiaľ čo blokáda dekametóniom a suxametóniom reverzibilná nebola.

Z rastliny Malouetia bequaertiana bola izolovaná ďalšia zlúčenina malouetín, ktorá bola bis-štvormocným steroidom a vykazovala kuratívnu aktivitu. To viedlo k vytvoreniu syntetického lieku pancuronium, bis-kvartérneho steroidu, a následne ďalších chemických látok, ktoré mali lepšie farmakologické vlastnosti ako liečivá.

Tieto vyššie uvedené molekuly a výskum, ktorý sa im venoval, viedli k mnohým ďalším zlúčeninám s rôznymi farmakologickými vlastnosťami a k výskumu v oblasti vývoja liekov, ako aj k lepšiemu pochopeniu fyziológie neurónov a receptorov.

Sukcinylcholín bol syntetizovaný spojením dvoch molekúl acetylcholínu a má rovnaký počet ťažkých atómov medzi metóniovými hlavami ako dekametónium. Rovnako ako acetylcholín, aj sukcinylcholín, dekametónium a iné polymetylénové reťazce s vhodnou dĺžkou a dvoma metóniovými hlavami majú malé trimetylóniové hlavy a pružné väzby. Všetky vykazujú depolarizačný blok.

Pankuronium, vekurónium, rokurónium, rapakuron, dakuron, maluteín, duador, dipyrandium, pipekurónium, chandónium (HS-310), HS-342 a iné zlúčeniny HS sú aminosteroidné látky. Ich spoločným znakom je steroidný štrukturálny základ, ktorý zabezpečuje tuhosť a objemnosť tela. Väčšina látok v tejto kategórii by sa tiež klasifikovala ako nedepolarizujúce.

Do tejto kategórie by patrili zlúčeniny na báze tetrahydroizochinolínovej časti, ako sú atrakurium, mivakúrium a doxakúrium. Majú dlhý a ohybný reťazec medzi hlavami onií, s výnimkou dvojitej väzby mivakuria. Do tejto kategórie patria aj D-tubokurarín a dimetyltubokurín. Väčšina látok v tejto kategórii by sa klasifikovala ako nedepolarizujúce.

Gallamín je trištvrtinový éter s tromi etóniovými hlavami pripojenými k fenylovému kruhu prostredníctvom éterovej väzby. Pre svoj svalový relaxačný účinok sa používa mnoho ďalších rôznych štruktúr, ako napríklad alkuronium (aloferín), anatruxónium, diadónium, fazadínium (AH8165) a tropeínium.

V posledných rokoch sa veľa výskumu venovalo novým typom kvartérnych amóniových svalových relaxantov. Ide o asymetrické diestery izochinolíniových zlúčenín a bis-benzyltropíniové zlúčeniny, ktoré sú bistropíniovými soľami rôznych diacidov. Tieto triedy boli vyvinuté s cieľom vytvoriť svalové relaxanciá, ktoré majú rýchlejší a kratší účinok. Asymetrická štruktúra diesterových izochinolíniových zlúčenín aj acyloxylované benzylové skupiny na bisbenzyltropíniách ich destabilizujú a môžu viesť k spontánnemu rozpadu, a teda pravdepodobne aj ku kratšiemu trvaniu účinku.

Tieto lieky patria do dvoch skupín:

Nedepolarizujúce blokátory

Nervovosvalový nedepolarizačný prostriedok je forma nervovosvalového blokátora, ktorý nedepolarizuje koncovú motorickú platničku.

Do tejto triedy patria kvartérne amóniové svalové relaxanciá.

Myšlienková mapa zobrazujúca súhrn neuromuskulárnych nedepolarizujúcich látok

Nižšie sú uvedené niektoré z najbežnejších látok, ktoré pôsobia ako kompetitívni antagonisti voči acetylcholínu v mieste postsynaptických acetylcholínových receptorov.

Tubokurarín, ktorý sa nachádza v kurare juhoamerickej rastliny Pareira, Chonodendron tomentosum, je prototypom nedepolarizujúceho nervovosvalového blokátora. Má pomalý nástup (> 5 min) a dlhé trvanie účinku (1 – 2 hodiny). Medzi nežiaduce účinky patrí hypotenzia, ktorá sa čiastočne vysvetľuje jeho účinkom zvyšujúcim uvoľňovanie histamínu, vazodilatátora, ako aj jeho účinkom blokovania autonómnych ganglií. Vylučuje sa močom.

Tento liek musí blokovať približne 70 – 80 % Ach receptorov, aby došlo k zlyhaniu nervosvalového vedenia, a teda k účinnej blokáde. V tomto štádiu sa ešte dajú zistiť koncové potenciály (EPP), ale sú príliš malé na to, aby dosiahli prahový potenciál potrebný na aktiváciu kontrakcie svalového vlákna.

Depolarizačné blokátory

Nervovosvalový depolarizátor je forma nervovosvalového blokátora, ktorý depolarizuje koncovú motorickú platničku.

Príkladom je sukcinylcholín.

Myšlienková mapa zobrazujúca súhrn neuromuskulárneho depolarizačného činidla

Depolarizačné blokátory pôsobia depolarizáciou plazmatickej membrány svalového vlákna podobne ako acetylcholín. Tieto látky sú však odolnejšie voči degradácii acetylcholínesterázou, enzýmom zodpovedným za degradáciu acetylcholínu, a môžu tak trvalejšie depolarizovať svalové vlákna. Tým sa líšia od acetylcholínu, ktorý sa rýchlo rozkladá a len prechodne depolarizuje sval.

Depolarizačný blok má dve fázy. Počas fázy I (depolarizačná fáza) spôsobujú svalové fascikulácie (svalové zášklby), zatiaľ čo depolarizujú svalové vlákna. Nakoniec po dostatočnej depolarizácii nastúpi fáza II (desenzitizačná fáza) a sval už nereaguje na acetylcholín uvoľňovaný motoneurónmi. V tomto momente sa dosiahla úplná nervosvalová blokáda.

Prototypom depolarizujúceho blokujúceho lieku je sukcinylcholín (suxametónium). Je to jediný takýto liek používaný v klinickej praxi. Má rýchly nástup (30 sekúnd), ale veľmi krátke trvanie účinku (5 – 10 minút) z dôvodu hydrolýzy rôznymi cholínesterázami (napr. butyrylcholínesterázou v krvi). Sukcinylcholín bol pôvodne známy ako diacetylcholín, pretože štrukturálne sa skladá z dvoch molekúl acetylcholínu spojených metylovou skupinou. Dekametónium sa niekedy, ale zriedkavo, používa v klinickej praxi.

Hlavný rozdiel je v reverzibilite týchto dvoch typov nervovosvalových blokátorov.

Tetanický útlm je neschopnosť svalov udržať splývavú tetániu pri dostatočne vysokých frekvenciách elektrickej stimulácie.

Táto diskrepancia je diagnosticky užitočná v prípade intoxikácie neznámym nervovosvalovým blokátorom.

Obr.1 Jednoduché znázornenie toho, ako sa dve molekuly acetylcholínu viažu na recepčné miesta na nikotínovom receptore

Kvartérne svalové relaxanciá sa viažu na nikotínový acetylcholínový receptor a inhibujú alebo interferujú s väzbou a účinkom ACh na receptor. Každý ACh-receptor má dve recepčné miesta a aktivácia receptora si vyžaduje väzbu na obe z nich. Každé receptorové miesto sa nachádza na jednej z dvoch α-podjednotiek receptora. Každé recepčné miesto má dve submiesta, aniónové miesto, ktoré sa viaže na katiónovú amóniovú hlavu, a miesto, ktoré sa viaže na blokátor donovaním vodíkovej väzby.

Nedepolarizujúce látky
Zníženie väzby acetylcholínu vedie k zníženiu jeho účinku a prenos neurónov do svalu je menej pravdepodobný. Je všeobecne známe, že nedepolarizujúce látky blokujú tým, že pôsobia ako reverzibilné kompetitívne inhibítory. To znamená, že sa viažu na receptor ako antagonisti, a tým zostáva menej receptorov, na ktoré sa môže viazať acetylcholín.

Depolarizačné látky
Depolarizačné látky spôsobujú blokádu tým, že sa viažu na receptor a aktivujú ho, čím spôsobujú kontrakciu a následne paralýzu. Viažu sa na receptor a spôsobujú depolarizáciu otvorením kanálov rovnako ako acetylcholín. To spôsobuje opakovanú excitáciu, ktorá trvá dlhšie ako normálna excitácia acetylcholínom a s najväčšou pravdepodobnosťou sa vysvetľuje rezistenciou depolarizačných látok na enzým acetylcholínesterázu. Neustála depolarizácia a spúšťanie receptorov udržiava endplate odolnosť voči aktivácii acetylcholínom. Preto normálny prenos neurónu do svalu nemôže spôsobiť kontrakciu svalu, pretože koncová platnička je depolarizovaná, a tým je sval paralyzovaný.

Väzba na nikotínový receptor
Kratšie molekuly, ako je acetylcholín, potrebujú na aktiváciu receptora dve molekuly, jednu na každom recepčnom mieste. Kongenéry dekametónia, ktoré uprednostňujú priame konformácie (ich najnižší energetický stav), pravdepodobne obsiahnu dve recepčné miesta jednou molekulou (väzba medzi miestami). Dlhšie kongenéry sa budú musieť ohýbať, keď sa zmestia do recepčných miest.

Čím viac energie potrebuje molekula na ohýbanie a prispôsobenie, tým je jej účinnosť zvyčajne nižšia.

Štrukturálny a konformačný vzťah

Konformačná štúdia neuromuskulárnych blokátorov je relatívne nová a rozvíja sa. Tradičné štúdie SAR neuvádzajú faktory prostredia na molekuly. Počítačové vyhľadávanie konformácií predpokladá, že molekuly sú in vacuo, čo nie je prípad in vivo. Solvatačné modely zohľadňujú vplyv rozpúšťadla na konformáciu molekuly. Žiadny systém solvatácie však nedokáže napodobniť účinok zložitého zloženia tekutín v tele

Rozdelenie svalových relaxantov na rigidné a nerigidné je nanajvýš kvalitatívne. Energia potrebná na konformačné zmeny môže poskytnúť presnejší a kvantitatívnejší obraz. Energia potrebná na zmenšenie vzdialenosti cibuľovej hlavy v dlhších reťazcoch svalových relaxantov môže kvantifikovať ich schopnosť ohýbať sa a prispôsobovať sa jej recepčným miestam Pomocou počítačov je možné vypočítať konformér s najnižšou energiou, a teda najvyužívanejší a najlepšie reprezentujúci molekulu. Tento stav sa označuje ako globálne minimum. Globálne minimum pre niektoré jednoduché molekuly sa dá s istotou zistiť pomerne ľahko. Napríklad v prípade dekametónia je konformér s priamkou jednoznačne stavom s najnižšou energiou. Na druhej strane, niektoré molekuly majú veľa rotujúcich väzieb a ich globálne minimum sa dá len približne určiť

Dĺžka a tuhosť molekuly

Obr. 2 Jednoduché znázornenie toho, ako sa dekametónium viaže na nikotínový receptor. Hlavičky ónia sa viažu na dve samostatné podjednotky iónového kanála

Neuromuskulárne blokátory sa musia zmestiť do priestoru s dĺžkou takmer 2 nanometre, čo sa podobá dĺžke molekuly dekametónia. Niektoré molekuly príbuzných dekamethónií sa môžu viazať len na jedno recepčné miesto. Flexibilné molekuly budú mať väčšiu šancu zapadnúť do recepčných miest. Najvyužívanejšia konformácia však nemusí byť tou najvhodnejšou. Veľmi flexibilné molekuly sú v skutočnosti slabé neuromuskulárne inhibítory s plochými krivkami závislosti dávky od odpovede. Na druhej strane tuhé alebo rigidné molekuly majú tendenciu dobre alebo vôbec sa nezmestiť. Ak vyhovuje konformácia s najnižšou energiou, zlúčenina bude mať vysokú účinnosť, pretože bude veľká koncentrácia molekúl v blízkosti konformácie s najnižšou energiou. Molekuly môžu byť tenké, ale napriek tomu tuhé. Napríklad dekametónium potrebuje relatívne vysokú energiu na zmenu vzdialenosti N-N.

Všeobecne platí, že molekulová tuhosť prispieva k účinnosti, zatiaľ čo veľkosť ovplyvňuje, či svalový relaxant bude mať polarizačný alebo depolarizačný účinok. Katióny musia byť schopné prúdiť cez transmembránovú trubicu iónového kanála, aby depolarizovali koncovú platničku. Malé molekuly môžu byť tuhé a účinné, ale nemôžu obsadiť alebo zablokovať oblasť medzi recepčnými miestami. Na druhej strane veľké molekuly sa môžu viazať na obe recepčné miesta a brániť depolarizácii katiónov nezávisle od toho, či je iónový kanál otvorený alebo uzavretý pod. Ak je lipofilný povrch nasmerovaný k synapsii, posilní sa tento účinok odpudzovaním katiónov. Význam tohto účinku sa líši medzi rôznymi svalovými relaxantmi a klasifikácia depolarizujúcich a nedepolarizujúcich blokád je zložitá otázka. Cibulové hlavy sú zvyčajne malé a reťazce spájajúce hlavy zvyčajne udržiavajú vzdialenosť N-N na 10 atómoch N alebo O. Pri dodržaní vzdialenosti sa môže líšiť štruktúra reťazca (dvojitá väzba, cyklohexyl, benzyl atď.).

Sukcinylcholín má medzi svojimi N atómami vzdialenosť 10 atómov, podobne ako dekametónium, ale napriek tomu sa uvádza, že na otvorenie jedného nikotínového iónového kanála sú potrebné dve molekuly, podobne ako pri acetylcholíne. Konformačné vysvetlenie tohto javu by bolo, že každá acetylcholínová časť sukcinylcholínu uprednostňuje gauche (ohnutý, cis) stav. Príťažlivosť medzi atómami N a O je väčšia ako odpudivosť hlavy onia. V tomto najviac obsadenom stave bude vzdialenosť N-N kratšia ako optimálna vzdialenosť desiatich atómov uhlíka a príliš krátka na to, aby obsadila obe recepčné miesta. Táto podobnosť medzi sukcinyl- a acetylcholínom vysvetľuje aj jeho vedľajšie účinky podobné acetylcholínu.
Porovnaním dĺžky molekúl sa zistilo, že pachykurarín dimetyltubokurarín a d-tubokurarín, ktoré sú veľmi tuhé, majú celkovú dĺžku takmer 1,8 nm. Pankuronium a vekuronium merajú 1,9 nm, zatiaľ čo pipekuronium má 2,1 nm. Účinnosť týchto zlúčenín sa riadi rovnakým poradím ako ich dĺžka. Podobne aj leptokuróny uprednostňujú podobnú dĺžku. Dekametónium, ktoré meria 2 nm, je vo svojej kategórii najsilnejšie, zatiaľ čo C11 je mierne príliš dlhé. Gallamín napriek tomu, že má nízku objemovú hmotnosť a tuhosť, je najsilnejší vo svojej triede a meria 1,9 nm. Na základe týchto informácií možno dospieť k záveru, že optimálna dĺžka nervovosvalových blokátorov, či už depolarizujúcich alebo nie, by mala byť 2 až 2,1 nm.

RCA pre dlhé reťazce biskvartérnych tetrahydroizochinolínov, ako sú atrakurium, cisatrakurium, mivakúrium a doxakúrium, je ťažké určiť kvôli ich objemným hlavám a veľkému počtu rotujúcich väzieb a skupín. Tieto látky musia dodržiavať rovnakú recepčnú topológiu ako ostatné, čo znamená, že sa nezmestia medzi recepčné miesta bez ohýbania. Napríklad mivakúrium má po natiahnutí molekuly dĺžku 3,6 nm, čo je ďaleko od optimálnej hodnoty 2 až 2,1 nm. Mivakúrium, atrakurium a doxakúrium majú väčšiu vzdialenosť N-N a molekulovú dĺžku ako d-tubokurarín aj po ohnutí. Aby sa zmestili, majú flexibilné spojenia, ktoré dávajú ich cibuľovým hlavám možnosť výhodne sa umiestniť. Tento ohnutý N-N scenár pravdepodobne neplatí pre laudexium a dekametylénbizatropium, ktoré uprednostňujú rovnú konformáciu.

Dospelo sa k záveru, že acetylcholín a príbuzné zlúčeniny musia byť pri väzbe na nikotínový receptor v gauche (ohnutej) konfigurácii.) Štúdie Beersa a Reicha o cholinergných receptoroch v roku 1970 ukázali vzťah ovplyvňujúci, či je zlúčenina muskarínová alebo nikotínová. Ukázali, že rozhodujúcim faktorom je vzdialenosť od stredu kvartérneho atómu N k van der Waalsovmu predĺženiu príslušného atómu O (alebo ekvivalentného akceptora H-väzby). Ak je táto vzdialenosť 0,44 nm, zlúčenina bude vykazovať muskarínové vlastnosti a ak je vzdialenosť 0,59 nm, budú prevládať nikotínové vlastnosti).

Pankuronium zostáva jedným z mála svalových relaxancií logicky a racionálne navrhnutých na základe údajov o vzťahu štruktúry a účinku. Steroidný skelet bol zvolený z dôvodu jeho vhodnej veľkosti a tuhosti. Na zvýšenie afinity k receptorom boli vložené acetylcholínové časti. Hoci mal mnoho nežiaducich vedľajších účinkov, pomalý nástup účinku a rýchlosť zotavenia, bol to veľký úspech a v tom čase najsilnejší dostupný nervovosvalový liek. Pankuronium a niektoré ďalšie nervovosvalové blokátory blokujú M2-receptory, a preto ovplyvňujú blúdivý nerv, čo vedie k hypotenzii a tachykardii. Tento muskarínový blokujúci účinok súvisí s acetylcholínovou časťou na A-krúžku pankuronia. Ak sa N atóm na A kruhu stane terciárnym, kruh stratí svoju acetylcholínovú časť a výsledná zlúčenina, vekuronium, má takmer 100-krát menšiu afinitu k muskarínovým receptorom pri zachovaní nikotínovej afinity a podobného trvania účinku. Vekuronium je preto bez kardiovaskulárnych účinkov. D-krúžok vykazuje vynikajúce vlastnosti, ktoré s veľkou presnosťou potvrdzujú Beersovo a Reichovo pravidlo. V dôsledku toho má vekuronium najväčšiu účinnosť a špecifickosť zo všetkých monokvartérnych zlúčenín.

Dve funkčné skupiny významne prispievajú k účinnosti aminosteroidných neuromuskulárnych blokátorov, pravdepodobne preto, aby sa mohli viazať na receptor v dvoch bodoch. Najpravdepodobnejšie je dvojbodové bis-štvorcové usporiadanie na A a D-krúžku (väzba medzi miestami) alebo acetylcholínová časť D-krúžku (väzba na dvoch miestach v rámci miesta). Tretia skupina môže mať variabilné účinky. Kvartérne a acetylové skupiny na A a D kruhu pipekuronia mu bránia vo väzbe intra-site (väzba na dva body v tom istom mieste). Namiesto toho sa musí viazať ako bis-kvartérny (inter-site). Tieto štruktúry sú veľmi odlišné od acetylcholínu a zbavujú pipekurónium nikotínových alebo muskarínových vedľajších účinkov spojených s acetylcholínovou časťou. Taktiež chránia molekulu pred hydrolýzou cholínesterázami, čo vysvetľuje jeho charakter vylučovania obličkami. Štyri metyl-skupiny na kvartérnych N atómoch spôsobujú, že je menej lipofilný ako väčšina aminosteroidov. To ovplyvňuje aj metabolizmus pipekuronu tým, že odoláva hepatálnej absorpcii, metabolizmu a biliárnej exkrécii. Dĺžka molekuly (2,1 nm, takmer ideálna) a jej tuhosť robia z pipekuronia najsilnejší a najčistejší jednoskupinový bis-kvartérny liek. Aj keď vzdialenosť N-N (1,6 nm) je ďaleko od vzdialenosti, ktorá sa považuje za ideálnu, jeho oniové hlavy sú dobre exponované a kvartérne skupiny pomáhajú spojiť oniové hlavy s aniónovými centrami receptorov bez problémov s chiralitou.

Pridanie viac ako dvoch hláv cibule vo všeobecnosti nepridáva na sile. Hoci sa zdá, že tretia cibuľová hlava v gallamíne pomáha umiestniť dve vonkajšie hlavy blízko optimálnej molekulovej dĺžky, môže nepriaznivo interferovať a gallamín sa ukáže ako slabý svalový relaxant, podobne ako všetky viackvartérne zlúčeniny.
Vzhľadom na acetylcholín by kvaternizačná skupina väčšia ako metyl a acylová skupina väčšia ako acetyl znížili účinnosť molekúl. Nabité atómy N a karbonylové atómy O sú vzdialené od štruktúr, s ktorými sa viažu na recepčných miestach, a tým znižujú účinnosť. Napríklad karbonyl O vo vekuroniu je vysunutý smerom von, aby sa priblížil k donoru väzby H na recepčnom mieste. To tiež pomáha vysvetliť, prečo majú gallamín, rokurónium a rapakurónium relatívne nízku účinnosť.
Vo všeobecnosti je metylová kvaternizácia optimálna pre účinnosť, ale v rozpore s týmto pravidlom majú trimetylderiváty gallamínu nižšiu účinnosť ako gallamín. Dôvodom je, že gallamín má suboptimálnu N-N vzdialenosť. Nahradením etylových skupín metylovými skupinami by sa dĺžka molekuly tiež skrátila pod optimálnu hodnotu. Zdá sa, že metoxylácia tetrahydroizochinolínových látok zlepšuje ich účinnosť. Ako metoxylácia zlepšuje účinnosť, nie je zatiaľ jasné.
Uvoľňovanie histamínu je bežnou vlastnosťou benzylizochinolíniových svalových relaxancií. Tento problém sa vo všeobecnosti znižuje so zvyšujúcou sa účinnosťou a menšími dávkami. Potreba väčších dávok zvyšuje mieru tohto vedľajšieho účinku. Konformačné alebo štrukturálne vysvetlenia uvoľňovania histamínu nie sú jasné.

Metabolizmus a Hofmannova eliminácia

Obr. 3 Jednoduché znázornenie väzby vekuronia na nikotínový receptor. Jeho D-krúžok sa viaže na receptor v dvoch bodoch a lipofilná strana molekuly odpudzuje katióny od toku cez iónový kanál

Deacetyláciou vekuronia v polohe 3 vzniká veľmi aktívny metabolit. V prípade rapakurona je 3-deacetylovaný metabolit ešte účinnejší ako rapakurónium. Pokiaľ je acetylcholínová časť D-krúžku nezmenená, zachovávajú si svoj svalový relaxačný účinok. Na druhej strane monokvartérne aminosteroidy vznikajúce deacyláciou v polohe 17 sú vo všeobecnosti slabé svalové relaxanty. Pri vývoji atrakuria bolo hlavnou myšlienkou využiť Hofmannovu elimináciu svalového relaxantu in vivo. Pri práci s molekulami typu bisbenzyl-izochinolínium, vložením vhodných prvkov do molekuly, ako je vhodná skupina odoberajúca elektróny, by malo dôjsť k Hofmannovej eliminácii za podmienok in vivo. Atrakúrium, výsledná molekula sa v tele spontánne rozkladá na neaktívne zlúčeniny a je obzvlášť užitočná u pacientov so zlyhaním obličiek alebo pečene. Cis-atrakurium je veľmi podobné atrakuriu s tým rozdielom, že je silnejšie a má slabšiu tendenciu spôsobovať uvoľňovanie histamínu.

Vzťahy štruktúry k času nástupu

Vplyv štruktúry na nástup účinku nie je veľmi dobre známy, okrem toho, že čas nástupu účinku sa zdá byť nepriamo úmerný sile. Vo všeobecnosti sú monokvartérne aminosteroidy rýchlejšie ako bis-kvartérne zlúčeniny, čo znamená, že majú aj nižšiu účinnosť. Možným vysvetlením tohto účinku je, že dodávka liečiva a väzba na receptor majú odlišný časový rámec. Slabšie svalové relaxanciá sa podávajú vo väčších dávkach, takže viac molekúl v centrálnom kompartmente musí difundovať do účinkového kompartmentu, čo je priestor v ústí receptora, tela. Po doručení do účinkového kompartmentu potom všetky molekuly pôsobia rýchlo. Z terapeutického hľadiska je tento vzťah veľmi nevýhodný, pretože nízka účinnosť, ktorá často znamená nízku špecifickosť, môže znížiť bezpečnostnú rezervu, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Okrem toho, aj keď nízka účinnosť zvyčajne urýchľuje nástup účinku, nezaručuje rýchly nástup účinku. Napríklad gallamín je slabý a pomalý. Ak je potrebný rýchly nástup účinku, potom sa zvyčajne uprednostňuje sukcinylcholín alebo rokurónium.

Svalové relaxanciá môžu mať veľmi odlišné metabolické cesty a je dôležité, aby sa liek nehromadil, ak niektoré eliminačné cesty nie sú aktívne, napríklad pri zlyhaní obličiek.

Keďže tieto lieky môžu spôsobiť ochrnutie bránice, na zabezpečenie dýchania by mala byť k dispozícii mechanická ventilácia.

Okrem toho môžu tieto lieky vykazovať kardiovaskulárne účinky, pretože nie sú úplne selektívne pre nikotínový receptor, a preto môžu mať účinky na muskarínové receptory. Ak sú blokované nikotínové receptory autonómnych ganglií alebo drene nadobličiek, tieto lieky môžu spôsobiť autonómne príznaky. Okrem toho môžu neuromuskulárne blokátory uľahčiť uvoľňovanie histamínu, čo spôsobuje hypotenziu, sčervenanie a tachykardiu.

Pri depolarizácii svaloviny môže suxametónium vyvolať prechodné uvoľnenie veľkého množstva draslíka zo svalových vlákien. Tým sa pacient vystavuje riziku život ohrozujúcich komplikácií, ako je hyperkaliémia a srdcové arytmie.

Niektoré lieky, ako sú aminoglykozidové antibiotiká a polymyxín a niektoré fluorochinolóny, majú tiež vedľajší účinok neuromuskulárnej blokády.

Metódy na odhadnutie stupňa nervovosvalovej blokády zahŕňajú hodnotenie svalovej reakcie na podnety z povrchových elektród, ako napríklad pri teste „train-of-four“, pri ktorom sa štyri takéto podnety podávajú v rýchlom slede za sebou. Bez nervosvalovej blokády budú výsledné svalové kontrakcie rovnako silné, ale v prípade nervosvalovej blokády sa postupne znižujú. Odporúča sa počas používania kontinuálnych infúznych neuromuskulárnych blokátorov v intenzívnej starostlivosti.

Účinok nedepolarizujúcich nervovosvalových blokátorov možno zvrátiť anticholínesterázami, pričom bežne používanými príkladmi sú neostigmín a edrofónium. Z nich edrofónium má rýchlejší nástup účinku ako neostigmín, ale je nespoľahlivé, keď sa používa na antagonizáciu hlbokej nervovosvalovej blokády. Anticholínesterázy zvyšujú množstvo acetylcholínu v nervovosvalovom spojení, takže predpokladom ich účinku je, aby nervovosvalový blok nebol úplný, pretože v prípade, že je zablokovaný každý acetylcholínový receptor, potom nezáleží na tom, koľko acetylcholínu je prítomného.

Sugammadex je novší liek na zvrátenie nervovosvalového bloku spôsobeného rokuróniom v celkovej anestézii. Je to prvá selektívna relaxačná väzba (SRBA).

blokátor vápnikových kanálov (CCB) – blokátor draslíkových kanálov (PCB) – blokátor sodíkových kanálov (SCB) – otvárač draslíkových kanálov (PCO)

Agonista adrenergných receptorov (α, β (1, 2)) – Antagonista adrenergných receptorov (α (1, 2), β) – Inhibítor spätného vychytávania adrenergných látok (ARI)

Agonista dopamínového receptora – Antagonista dopamínového receptora – Inhibítor spätného vychytávania dopamínu (DRI)

Agonista histamínových receptorov – Antagonista histamínových receptorov (H1, H2, H3)

Agonista serotonínového receptora – Antagonista serotonínového receptora (5-HT3) – Inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SRI) – Zosilňovač spätného vychytávania serotonínu (SRE)

agonista GABA receptora – antagonista GABA receptora – inhibítor spätného vychytávania GABA (GRI)

Agonista glutamátového receptora (AMPA) – Antagonista glutamátového receptora (NMDA)

Agonista acetylcholínového receptora (muskarínového, nikotínového) – Antagonista acetylcholínového receptora (muskarínového, nikotínového (gangliového, svalového))

Agonista kanabinoidných receptorov – antagonista kanabinoidných receptorov

Agonista opioidných receptorov – Antagonista opioidných receptorov

Inhibítor spätného vychytávania adenozínu (AdoRI) – Antagonista receptora angiotenzínu II – Antagonista receptora endotelínu – Antagonista receptora NK1 – Antagonista receptora vazopresínu

Kofaktor (pozri Kofaktory enzýmov) – Prekurzor (pozri Aminokyseliny)

anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist

noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr

Agonisty: 77-LH-28-1 – AC-42 – AC-260,584 – Aceklidín – Acetylcholín – AF30 – AF150(S) – AF267B – AFDX-384 – Alvamelín – AQRA-741 – Arekolín – Betanechol – Butyrylcholín – Karbachol – CDD-0034 – CDD-0078 – CDD-0097 – CDD-0098 – CDD-0102 – Cevimelín – cis-Dioxolán – Etoxysebacylcholín – LY-593,039 – L-689,660 – LY-2,033,298 – McNA343 – metacholín – milamelín – muskarín – NGX-267 – okvimelín – oxotremorín – PD-151,832 – Pilokarpín – RS86 – Sabkomelín – SDZ 210-086 – Sebakylcholín – Suberylcholín – Talsaklidín – Tazomelín – Tiopilokarpín – Vedaklidín – VU-0029767 – VU-0090157 – VU-0152099 – VU-0152100 – VU-0238429 – WAY-132,983 – Xanomelín – YM-796Antagonisty: 3-chinuklidinylbenzilát – 4-DAMP – aklidíniumbromid – anizodamín – anizodín – atropín – atropínmethonitrát – benaktyzín – benzatropín (benztropín) – benzydamín – BIBN 99 – biperidén – bornaprín – CAR-226,086 – CAR-301,060 – CAR-302,196 – CAR-302,282 – CAR-302,368 – CAR-302,537 – CAR-302,668 – CS-27349 – cyklobenzaprín – cyklopentolát – darifenacín – DAU-5884 – dimetindén – dexetimid – DIBD – dicyklomín (dicicloverín) – ditran – EA-3167 – EA-3443 – EA-3580 – EA-3834 – elemicín – etanutín – etybenzatropín (etylbenztropín) – flavoxát – himbacín – HL-031,120 – Ipratropiumbromid – J-104,129 – Hyoscyamín – Mamba Toxin 3 – Mamba Toxin 7 – Mazaticol – Mebeverín – Metoktramín – Metixén – Myristicín – N-etyl-3-piperidylbenzilát – N-metyl-3-piperidylbenzilát – Orfenadrín – Otenzepad – Oxybutynín – PBID – PD-102,807 – Penehyclidine – Phenglutarimide – Phenyltoloxamine – Pirenzepine – Piroheptine – Procyclidine – Profenamine – RU-47,213 – SCH-57,790 – SCH-72,788 – SCH-217,443 – Scopolamine (Hyoscine) – Solifenacin – Telenzepine – Tiotropium bromide – Tolterodine – Trihexyphenidyl – Tripitamine – Tropatepine – Tropicamide – WIN-2299 – Xanomeline – Zamifenacin; Ostatné: Antihistaminiká 1. generácie (bromfeniramín, chlórfenamín, cyproheptadín, dimenhydrinát, difenhydramín, doxylamín, mepyramín/pyrilamín, fenindamín, feniramín, tripelennamín, triprolidín atď, Tetracyklické antidepresíva (amoxapín, maprotilín atď.) – Typické antipsychotiká (chlórpromazín, tioridazín atď.) – Atypické antipsychotiká (klozapín, olanzapín, quetiapín atď.)

Agonisty: 5-HIAA – A-84,543 – A-366,833 – A-582,941 – A-867,744 – ABT-202 – ABT-418 – ABT-560 – ABT-894 – acetylcholín – altiniklín – anabazín – anatoxín-a – AR-R17779 – Butyrylcholín – Karbachol – Kotinín – Cytisín – Dekametónium – Desformylflustrabromín – Dianiklín – Dimetylfenylpiperazín – Epibatidín – Epiboxidín – Etanol – Etoxysebacylcholín – EVP-4473 – EVP-6124 – Galantamín – GTS-21 – Isproniklín – Lobelín – MEM-63,908 (RG-3487) – nikotín – NS-1738 – PHA-543 613 – PHA-709 829 – PNU-120 596 – PNU-282 987 – pozaniklín – rivaniklín – sazetidín A – sebacilcholín – SIB-1508Y – SIB-1553A – SSR-180,711 – Suberylcholín – TC-1698 – TC-1734 – TC-1827 – TC-2216 – TC-5214 – TC-5619 – TC-6683 – Tebaniklín – Tropisetrón – UB-165 – Vareniklín – WAY-317,538 – XY-4083Antagonisty: 18-metoxykoronaridín – α-bungarotoxín – α-Konotoxín – Alkuronium – Amantadín – Anatruxónium – Atrakúrium – Bupropión (Amfebutamón) – Chandónium – Chlorizondamín – Cisatrakurium – Koklaurín – Koronaridín – Dakurónium – Dekametónium – Dextrometorfán – Dextropropoxyfén – Dextroorfán – Diadónium – DHβE – Dimetyltubokurarín (Metokurín) – Dipyrandium – Dizocilpín (MK- Mivakúrium – morfanol (racemorfanol) – neramexán – oxid dusný – pankuron – pempidín – pentamín – pentolínium – fencyklidín – pipekurónium – radafaxín – rapakurónium – rokurónium – surugatoxín – suxametónium (sukcinylcholín) – tiokolchikozid – toxiferín – trimetafán – tropeínium – tubokurarín – vekuron – xenón

Hemicholinium-3 (hemicholín; HC3) – trietylcholín

1-(-benzoyletyl)pyridínium – 2-(α-naftoyl)etyltrimetylamónium – 3-chlór-4-stilbazol – 4-(1-naftylvinyl)pyridín – acetylseco hemicholínium-3 – akryloylcholín – AF64A – B115 – BETA – CM-54,903 – N,N-dimetylaminoetylakrylát – N,N-dimetylaminoetylchloroacetát

Cymserín * Mnohé z vyššie uvedených inhibítorov acetylcholínesterázy pôsobia ako inhibítory butyrylcholínesterázy.

cholín (lecitín) – citikolín – cyprodenát – dimetilmetanolamín (DMAE, deanol) – glycerofosfocholín – meklofenoxát (centrofenoxín) – fosfatidylcholín – fosfatidyletanolamín – fosforylcholín – pirisudanol

kyselina octová – acetylkarnitín – acetyl-coA – vitamín B5 (pantetín, pantetín, pantenol)

Látky uvoľňujúce acetylcholín: α-Latrotoxín – β-Bungarotoxín; inhibítory uvoľňovania acetylcholínu: Reaktivátory acetylcholínesterázy: Asoxím – Obidoxím – Pralidoxím

Kategórie
Psychologický slovník

Aspergerov syndróm

Aspergerov syndróm – označovaný aj ako Aspergerov syndróm, Aspergerova porucha, Aspergerov syndróm alebo len AS – je pervazívny vývinový stav súvisiaci s autizmom. Prejavuje sa veľmi individuálne a môže mať na človeka pozitívne aj negatívne účinky. Lekárska komunita ju uznáva ako jednu z piatich neurobiologických pervazívnych vývinových porúch (PDD) považovaných za súčasť autistického spektra. Zvyčajne sa vyznačuje problémami so sociálnymi a komunikačnými zručnosťami. Vzhľadom na zmiešanú povahu jeho účinkov zostáva kontroverzný medzi výskumníkmi, lekármi a ľuďmi, ktorým bol Aspergerov syndróm diagnostikovaný.

Aspergerov syndróm sa odlišuje od ostatných PDD a od vysokofunkčného autizmu (HFA) tým, že skorý vývoj je normálny a nedochádza k oneskoreniu reči. Je možné, že ľudia s AS majú súčasne s Aspergerovým syndrómom aj poruchy učenia. V týchto prípadoch je diferenciálna diagnostika nevyhnutná na určenie následných požiadaviek na podporu. Naopak, testy IQ môžu preukázať normálnu alebo vyššiu inteligenciu a štandardný jazykový vývoj v porovnaní s oneskorením typickým pre klasický autizmus. Diagnostiku AS komplikuje skutočnosť, že nebol prijatý štandardizovaný diagnostický skríning a namiesto toho sa používa niekoľko rôznych skríningových nástrojov a súborov diagnostických kritérií. Presná príčina AS nie je známa a prevalencia nie je pevne stanovená, čiastočne v dôsledku používania rôznych súborov diagnostických kritérií.

Aspergerov syndróm pomenovala na počesť Hansa Aspergera (1906-1980), rakúskeho psychiatra a pediatra, výskumníčka Lorna Wing, ktorá tento názov prvýkrát použila v práci z roku 1981. V roku 1994 bol AS uznaný v 4. vydaní Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-IV) ako Aspergerova porucha.

AS sa často nezistí v ranom detstve a mnohým jedincom sa diagnóza stanoví až v dospelosti. Pomoc pri základných príznakoch AS pozostáva z terapií, ktoré uplatňujú stratégie riadenia správania a riešia zlé komunikačné zručnosti, obsedantné alebo opakujúce sa rutinné činnosti a fyzickú nemotornosť. Mnohí jedinci s AS si dokážu osvojiť stratégie zvládania a vedú plnohodnotný život – sú zárobkovo činní, uzatvárajú manželstvá alebo úspešné vzťahy a majú rodiny. Vo väčšine prípadov si uvedomujú svoje odlišnosti a dokážu rozpoznať, či potrebujú nejakú podporu, aby si udržali nezávislý život.

Hans Asperger, po ktorom je syndróm pomenovaný, opisoval svojich mladých pacientov ako „malých profesorov“.

Klasifikácia a diagnostika

AS korešponduje s Aspergerovou poruchou definovanou v časti 299.80 Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-IV) šiestimi hlavnými kritériami. Tieto kritériá definujú AS ako stav, v ktorom je:

AS je porucha autistického spektra (ASD), jedno z piatich neurologických ochorení, ktoré sa vyznačujú rozdielmi v jazykových a komunikačných schopnostiach, ako aj opakujúcimi sa alebo obmedzujúcimi sa vzorcami myslenia a správania. Štyri príbuzné poruchy alebo stavy sú autizmus, Rettov syndróm, detská dezintegračná porucha a PDD-NOS (pervazívna vývinová porucha nešpecifikovaná inak).

Diagnostiku AS komplikuje používanie viacerých rôznych skríningových nástrojov. Diagnostické kritériá Diagnostického a štatistického manuálu sú kritizované za to, že sú nejasné a subjektívne. Ďalšími súbormi diagnostických kritérií pre AS sú diagnostické kritériá Svetovej zdravotníckej organizácie ICD 10, Szatmariho diagnostické kritériá, Gillbergove diagnostické kritériá a Attwoodove a Grayove kritériá objavu. Definícia ICD-10 má podobné kritériá ako verzia DSM-IV. Aspergerov syndróm sa v rôznych obdobiach nazýval autistická psychopatia a schizoidná porucha detstva, hoci tieto termíny sa dnes chápu ako archaické a nepresné, a preto sa už bežne nepoužívajú.

Existuje celý rad klinických nástrojov, ktoré môžu pomôcť pri diagnostike tohto stavu:

AS sa vyznačuje:

Hoci neexistuje jediný spoločný znak všetkých ľudí s AS, ťažkosti so sociálnym správaním sú takmer univerzálne a sú jedným z najdôležitejších definičných kritérií. Ľuďom s AS chýba prirodzená schopnosť vnímať podtexty sociálnej interakcie a môžu mať nedostatočnú schopnosť komunikovať svoj vlastný emocionálny stav, čo môže viesť k dobre mieneným poznámkam, ktoré môžu uraziť, alebo k tomu, že je ťažké zistiť, čo je „prijateľné“. Nepísané pravidlá sociálneho správania, ktoré mnohých ľudí s AS mätú, sa označujú ako „skryté učebné osnovy“. Ľudia s AS sa musia tieto sociálne zručnosti učiť skôr intelektuálne prostredníctvom zdanlivo vymyslenej, suchej, matematickej logiky než intuitívne prostredníctvom bežnej emocionálnej interakcie.

Neautisti sú schopní získavať informácie o kognitívnych a emocionálnych stavoch iných ľudí na základe poznatkov z prostredia a výrazu tváre a reči tela iných ľudí, ale ľudia s AS sú v tomto smere oslabení; niekedy sa to nazýva slepota mysle. Slepota mysle je známa aj ako nedostatok teórie mysle. Bez teórie mysle nemajú jedinci s AS schopnosť rozpoznať a pochopiť myšlienky a pocity iných. Ak sú zbavení týchto vhľadových informácií, nie sú schopní interpretovať alebo pochopiť túžby alebo zámery druhých, a tým nie sú schopní predvídať, čo môžu od druhých očakávať alebo čo môžu druhí očakávať od nich. To často vedie k spoločenskej neohrabanosti a nevhodnému správaniu. Tony Attwood v knihe Aspergerov syndróm, intervencia v školách, klinikách a komunitách kategorizuje mnohé spôsoby, ktorými môže nedostatok „teórie mysle“ negatívne ovplyvniť sociálne interakcie ľudí s Aspergerovým syndrómom:

Osoba s AS môže mať problémy s pochopením emócií iných ľudí: často jej unikajú posolstvá, ktoré sú vyjadrené výrazom tváre, očným kontaktom a rečou tela. Môžu mať tiež problémy s prejavovaním empatie voči iným ľuďom. Ľudia s AS tak môžu byť vnímaní ako egoistickí, sebeckí alebo bezstarostní. Vo väčšine prípadov ide o nespravodlivé označenia, pretože postihnutí ľudia nie sú neurologicky schopní pochopiť emocionálne stavy iných ľudí. Zvyčajne sú šokovaní, rozrušení a majú výčitky svedomia, keď im niekto povie, že ich konanie je zraňujúce alebo nevhodné. Je jasné, že ľuďom s AS nechýbajú emócie. Konkrétna povaha citových väzieb, ktoré môžu mať (t. j. skôr k predmetom ako k ľuďom), sa však často zdá byť zvláštna alebo môže byť dokonca dôvodom na znepokojenie pre ľudí, ktorí nezdieľajú ich pohľad.

Problém môžu zhoršovať reakcie neurotypických ľudí, ktorí sú v kontakte s osobami postihnutými AS. Zjavná emocionálna odťažitosť pacienta s Aspergerovým syndrómom môže zmýliť a rozrušiť neurotypickú osobu, ktorá môže následne reagovať nelogicky a emocionálne – reakcie, ktoré mnohých pacientov s Aspergerovým syndrómom obzvlášť dráždia. To sa často môže stať začarovaným kruhom a niekedy môže spôsobiť, že rodiny s členmi postihnutými Aspergerom sa stanú obzvlášť dysfunkčnými.

Neprejavovanie náklonnosti – alebo neprejavovanie náklonnosti bežnými spôsobmi – nemusí nevyhnutne znamenať, že ľudia s AS necítia náklonnosť. Pochopenie tejto skutočnosti môže viesť partnerov alebo opatrovateľov k tomu, aby sa cítili menej odmietaní a mali viac pochopenia. K väčšiemu pochopeniu môže prispieť aj poznanie AS a prípadných komorbidných porúch. Niekedy sa vyskytuje opačný problém; osoba s AS je nezvyčajne náklonná k významným osobám a prehliadne alebo nesprávne interpretuje signály od druhého partnera, čo spôsobuje partnerovi stres.

Ďalším dôležitým aspektom sociálnych rozdielov, ktoré sa často vyskytujú u ľudí s Aspergerovým syndrómom, je nedostatok centrálnej koherencie. Ľudia, ktorí majú slabú centrálnu koherenciu, môžu byť natoľko zameraní na detaily, že im uniká „celkový obraz“. Osoba s deficitom centrálnej koherencie si môže pamätať príbeh alebo udalosť veľmi podrobne, ale nie je schopná vyjadriť sa k tomu, čo tieto detaily znamenajú. Iný môže podrobne rozumieť súboru pravidiel, ale nie je mu jasné, ako alebo kde sa uplatňujú. Frith a Happe skúmajú možnosť, že pozornosť k detailom môže byť skôr predpojatosťou než deficitom. Zdá sa, že orientácia na detaily má určite mnoho výhod, najmä v činnostiach a profesiách, ktoré si vyžadujú vysokú úroveň puntičkárstva. Možno si tiež všimnúť, že by to spôsobovalo problémy, ak väčšina neautistických ľudí (ale určite nie všetci) dokáže plynule prechádzať medzi orientáciou na detaily a na veľký obraz.

Rozdiely v reči a jazyku

Ľudia s AS majú zvyčajne veľmi pedantný spôsob reči a používajú oveľa formálnejší jazykový register, než je vhodné pre daný kontext. Päťročné dieťa s touto poruchou môže pravidelne hovoriť jazykom, ktorý by pokojne mohol pochádzať z vysokoškolskej učebnice, najmä pokiaľ ide o oblasť jeho špeciálneho záujmu.

Doslovný výklad je ďalším bežným, ale nie univerzálnym znakom tohto stavu. Attwood uvádza príklad dievčaťa s AS, ktoré jedného dňa zdvihlo telefón a spýtalo sa: „Je tam Pavol?“ Hoci bol dotyčný Pavol v dome, nebol s ňou v miestnosti, takže po tom, čo sa rozhliadla, aby sa o tom presvedčila, jednoducho povedala „nie“ a zavesila. Osoba na druhej strane musela zavolať späť a vysvetliť jej, že jej išlo o to, aby ho našla a prinútila ho zdvihnúť telefón.

Deti s AS môžu vykazovať na svoj vek pokročilé schopnosti v jazyku, čítaní, matematike, priestorových zručnostiach alebo hudbe, niekedy až v pásme „nadaných“, ale tieto schopnosti môžu byť vyvážené výrazným oneskorením vo vývoji iných kognitívnych funkcií. K ďalším typickým prejavom patrí echolália, opakovanie alebo opakovanie slovných prejavov inej osoby, a palilália, opakovanie vlastných slov.

V štúdii z roku 2003 sa skúmal písomný prejav detí a mládeže s AS. Porovnávali ich s neurotypickými rovesníkmi v štandardizovanom teste zručností písaného jazyka a čitateľnosti rukopisu. V písomných jazykových zručnostiach sa nezistili žiadne významné rozdiely medzi štandardizovanými výsledkami oboch skupín; v zručnostiach písania rukou však účastníci s AS vytvorili výrazne menej čitateľných písmen a slov ako neurotypická skupina. Ďalšou analýzou písomných vzoriek textu sa zistilo, že ľudia s AS produkujú podobné množstvo textu ako ich neurotypickí rovesníci, ale majú problémy s tvorbou kvalitného písma.

Tony Attwood uvádza, že učiteľ môže stráviť veľa času výkladom a opravovaním nerozlúštiteľného písma dieťaťa so zhoršenou komunikačnou schopnosťou. Dieťa si je tiež vedomé nízkej kvality svojho rukopisu a môže sa zdráhať zapojiť do aktivít, ktoré zahŕňajú rozsiahle písanie. Nanešťastie pre niektoré deti a dospelých môžu učitelia na stredných školách a budúci zamestnávatelia považovať úhľadnosť rukopisu za meradlo inteligencie a osobnosti. Dieťa môže vyžadovať posúdenie ergoterapeutom a nápravné cvičenia, ale moderné technológie môžu pomôcť tento problém minimalizovať. Rodič alebo pomocník učiteľa by mohol pôsobiť aj ako pisár alebo korektor dieťaťa, aby zabezpečil čitateľnosť písomných odpovedí alebo domácich úloh dieťaťa.

AS u detí môže zahŕňať intenzívnu a obsedantnú úroveň sústredenia na veci, ktoré ich zaujímajú, pričom mnohé z nich patria k záujmom bežných detí. Rozdielom u detí s AS je neobvyklá intenzita uvedeného záujmu. Niektorí naznačujú, že tieto „posadnutosti“ sú v podstate ľubovoľné a nemajú žiadny skutočný význam alebo kontext, avšak výskumníci poznamenávajú, že tieto „posadnutosti“ sa zvyčajne zameriavajú na mechanické (ako veci fungujú) na rozdiel od psychologických (ako fungujú ľudia).

Niekedy sú tieto záujmy celoživotné, inokedy sa menia v nepredvídateľných intervaloch. V oboch prípadoch ide zvyčajne o jeden alebo dva záujmy v danom čase. Pri sledovaní týchto záujmov sa u ľudí s AS často prejavuje mimoriadne sofistikované uvažovanie, takmer obsedantné zameranie a pozoruhodne dobrá pamäť na triviálne fakty (niekedy dokonca eidetická pamäť). Hans Asperger nazýval svojich mladých pacientov „malými profesormi“, pretože si myslel, že jeho pacienti majú rovnako komplexné a diferencované znalosti v oblasti svojich záujmov ako univerzitní profesori.

Niektorí lekári s týmto opisom úplne nesúhlasia. Napríklad Wing a Gillberg tvrdia, že u detí s AS tieto oblasti intenzívneho záujmu zvyčajne zahŕňajú viac zapamätávania ako skutočného porozumenia, napriek tomu, že sa občas zdá opak. Takéto obmedzenie je však artefaktom diagnostických kritérií, a to aj podľa Gillbergových kritérií.

Ľudia s AS môžu mať málo trpezlivosti na veci mimo týchto úzkych záujmov. V škole môžu byť vnímaní ako vysoko inteligentní nedoukovia alebo nadpriemerní žiaci, ktorí sú zjavne schopní prekonať svojich rovesníkov v oblasti svojich záujmov, ale sú trvalo nemotivovaní robiť pravidelné domáce úlohy (niekedy dokonca aj v oblasti svojich záujmov). Iní môžu byť hypermotivovaní prekonávať rovesníkov v škole. Kombinácia sociálnych problémov a intenzívnych záujmov môže viesť k nezvyčajnému správaniu, napríklad k pozdraveniu neznámeho človeka začatím dlhého monológu o špeciálnom záujme namiesto toho, aby sa predstavil spoločensky akceptovaným spôsobom. V mnohých prípadoch však dospelí môžu z tejto netrpezlivosti a nedostatku motivácie vyrásť a vyvinúť si väčšiu toleranciu k novým činnostiam a stretávaniu sa s novými ľuďmi.

Osoby postihnuté AS môžu vykazovať celý rad ďalších zmyslových, vývojových a fyziologických anomálií. Deti s AS môžu mať mierne oneskorenie vo vývoji jemnej motoriky. V niektorých prípadoch môžu mať ľudia s AS zvláštny spôsob chôdze a môžu vykazovať nutkavé pohyby prstov, rúk, rúk alebo nôh vrátane tikov a stimulačnej reakcie.

Ľuďom s AS vo všeobecnosti vyhovujú usporiadané veci. Niektorí výskumníci uvádzajú ako kritérium pre diagnostikovanie tohto stavu zavádzanie prísnej rutiny (pre seba alebo pre iných). Zdá sa, že zmeny v ich rutinných postupoch spôsobujú u niektorých ľudí s týmto stavom nadmernú mieru úzkosti.

Niektorí ľudia s AS majú rôzne stupne zmyslového preťaženia a sú extrémne citliví na dotyk, pachy, zvuky, chute a pohľady. Môžu uprednostňovať mäkké oblečenie, známe vône alebo určité potraviny. Niektorí môžu byť dokonca patologicky citliví na hlasné zvuky (niektorí ľudia s AS majú hyperakúziu), silné pachy alebo nemajú radi dotyky; napríklad niektoré deti s AS vykazujú silnú nechuť k tomu, aby sa ich niekto dotýkal alebo im narúšal vlasy, zatiaľ čo iné majú radi dotyky, ale nemajú radi hlasné zvuky. Senzorické preťaženie môže zhoršiť problémy, s ktorými sa tieto deti stretávajú v škole, kde sa úroveň hluku v triede môže stať pre ne neznesiteľnou. Niektoré z nich nedokážu blokovať určité opakujúce sa podnety, ako napríklad neustále tikanie hodín. Zatiaľ čo väčšina detí prestane tento zvuk po krátkom čase registrovať a počuje ho len vtedy, ak sa mu vedome venuje, dieťa s AS môže byť rozptýlené, rozrušené alebo dokonca (v prípadoch, keď má dieťa problémy s reguláciou emócií, napríklad hnevu) agresívne, ak zvuk pretrváva. Štúdia rodičovských meraní detského temperamentu zistila, že deti s autizmom boli hodnotené ako deti s extrémnejšími výsledkami ako deti s typickým vývinom.

V roku 1944 rakúsky pediater Hans Asperger pozoroval vo svojej praxi štyri deti, ktoré mali problémy so sociálnym začlenením. Hoci ich inteligencia sa zdala byť normálna, deti nemali dostatočné neverbálne komunikačné schopnosti, nedokázali prejaviť empatiu voči svojim rovesníkom a boli fyzicky nemotorné. Ich spôsob reči bol buď nesúvislý, alebo príliš formálny a v rozhovoroch dominoval ich všestranný záujem o jednu tému. Doktor Asperger nazval tento stav „autistickou psychopatiou“ a opísal ho ako stav, ktorý sa vyznačuje predovšetkým sociálnou izoláciou. Uviedol tiež, že „výnimočným ľudským bytostiam treba poskytnúť výnimočné výchovné zaobchádzanie, zaobchádzanie, ktoré zohľadňuje ich osobitné ťažkosti. Ďalej môžeme ukázať, že napriek abnormalite môžu ľudské bytosti plniť svoju sociálnu úlohu v rámci spoločenstva, najmä ak nájdu pochopenie, lásku a vedenie“.

Hans Asperger a Leo Kanner identifikovali v podstate tú istú populáciu, hoci skupina identifikovaná Aspergerom bola možno viac „sociálne funkčná“ ako Kannerova. Tradične sa Kannerov autizmus vyznačuje výraznými kognitívnymi a komunikačnými nedostatkami vrátane oneskorenia alebo absencie jazyka. Osoba s AS však nebude vykazovať oneskorenie v jazyku.

Aspergerove pozorovania, publikované v nemčine, neboli všeobecne známe až do roku 1981, keď anglická lekárka Lorna Wingová uverejnila sériu prípadových štúdií detí s podobnými príznakmi, ktoré nazvala „Aspergerov syndróm“. Wingovej práce boli široko publikované a spopularizované. V roku 1992 bolo do desiateho vydania diagnostickej príručky Svetovej zdravotníckej organizácie a Medzinárodnej klasifikácie chorôb (MKCH-10) zaradené AS, čím sa stal samostatnou diagnózou. Neskôr, v roku 1994, bola AS pridaná aj do Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch (DSM-IV) a diagnostickej príručky Americkej psychiatrickej asociácie.

Uta Frithová (prvá výskumníčka Kannerovho autizmu) napísala, že ľudia s AS majú zrejme viac ako len nádych autizmu. S Frithovou sa stotožňujú aj ďalší, napríklad Lorna Wing a Tony Attwood. Dr. Sally Ozonoffová z Inštitútu MIND Kalifornskej univerzity v Davise tvrdí, že medzi „vysokofunkčným“ autizmom a AS by nemala byť deliaca čiara a že skutočnosť, že niektorí ľudia začnú produkovať reč až v neskoršom veku, nie je dôvodom na rozdelenie týchto dvoch skupín, pretože sú identické v spôsobe, akým ich treba liečiť.

Cieľom niektorých výskumov je získať informácie o príznakoch, ktoré by pomohli v diagnostickom procese. Ďalší výskum má za cieľ identifikovať príčinu, hoci väčšina tohto výskumu sa stále vykonáva na izolovaných symptómoch. Mnohé štúdie odhalili základné rozdiely v oblastiach, ako je napríklad štruktúra mozgu. V súčasnosti nie je známe, s akým cieľom; výskum však pokračuje.

Peter Szatmari naznačuje, že AS bol propagovaný ako diagnóza s cieľom podnietiť ďalší výskum tohto syndrómu: „Do oficiálnych klasifikačných systémov bol zavedený v roku 1994 a jeho popularita ako diagnózy vzrástla, hoci jeho opodstatnenosť nebola jednoznačne potvrdená. Je zaujímavé, že bola zavedená ani nie tak na označenie statusu ‚skutočnej‘ poruchy, ale skôr na podnietenie výskumu… jej platnosť je veľmi otázna.“

Priama príčina (príčiny) AS nie je známa. Hoci neexistuje konsenzus o príčine (príčinách) AS, všeobecne sa uznáva, že AS má dedičný faktor. Predpokladá sa, že na vzniku AS sa podieľajú viaceré gény, pretože počet a závažnosť príznakov sa u jednotlivých osôb značne líši. Štúdie týkajúce sa zrkadlových neurónov v dolnej temennej kôre odhalili rozdiely, ktoré môžu byť základom určitých kognitívnych anomálií, ako sú niektoré z tých, ktoré vykazuje AS (napr. chápanie činností, učenie sa prostredníctvom imitácie a simulácia správania iných ľudí). Prispieť môžu aj neurologické faktory, ako sú chudoba, nedostatok spánku, zneužívanie návykových látok matkou počas tehotenstva, diskriminácia, trauma v ranom detstve a zneužívanie.

K ďalším možným príčinným mechanizmom patrí dysfunkcia serotonínu a dysfunkcia mozgových blán. Simon Baron-Cohen navrhuje model autizmu založený na jeho teórii empatizácie a systemizácie (E-S). Podľa teórie E-S je ženský mozog predurčený prevažne na empatiu, zatiaľ čo mužský mozog je predurčený pre porozumenie a budovanie systémov, a že AS je extrémom mužského mozgu.

Niektoré genetické štúdie poukazujú na účasť neuroligínov pri AS. Neuroligíny sú skupinou proteínov, o ktorých sa predpokladá, že sprostredkúvajú interakcie medzi bunkami medzi neurónmi. Neuroligíny fungujú ako ligandy pre rodinu neurexínových receptorov na povrchu buniek. Boli zaznamenané mutácie v dvoch génoch viazaných na chromozóm X, ktoré kódujú neuroligíny NLGN3 a NLGN4. Tieto mutácie ovplyvňujú bunkové adhezívne molekuly lokalizované na synapsii a naznačujú, že porucha synaptogenézy môže predisponovať k autizmu.

Existujú aj ďalšie štúdie, ktoré spájajú autizmus s rozdielmi v objemoch mozgu, ako je zväčšená amygdala a hipokampus. Súčasný výskum poukazuje na štrukturálne abnormality v mozgu ako na príčinu AS. Tieto abnormality ovplyvňujú nervové obvody, ktoré riadia myslenie a správanie. Výskumníci predpokladajú, že interakcie medzi génmi a prostredím spôsobujú, že niektoré gény sa zapínajú alebo vypínajú, alebo sa zapínajú príliš veľa alebo príliš málo na nesprávnych miestach, a to narúša normálnu migráciu a zapojenie embryonálnych mozgových buniek počas skorého vývoja.

Medzi ďalšie zistenia patria rozdiely v mozgových oblastiach, ako napríklad znížená hustota šedej hmoty v častiach spánkovej kôry, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na patofyziológii porúch autistického spektra (najmä pri integrácii vizuálnych podnetov a afektívnych informácií), a odlišná nervová konektivita. Výskum na dojčatách poukazuje na rané rozdiely v reflexoch, ktoré môžu slúžiť ako „včasný detektor“ AS a autizmu.

Niektorí odborníci sa domnievajú, že AS nie je nevyhnutne poruchou, a preto by sa nemala opisovať lekárskymi termínmi.

Liečba koordinuje terapie, ktoré riešia hlavné príznaky AS: zlé komunikačné schopnosti, obsedantné alebo opakujúce sa rutinné činnosti a fyzickú nešikovnosť. AS a vysokofunkčný autizmus sa môžu na účely klinického manažmentu posudzovať spoločne.

Vyššie opísané techniky nevyliečia AS, ale pomôžu osobám s diagnózou AS lepšie fungovať v spoločnosti.

Bolo vykonaných mnoho štúdií o včasných behaviorálnych intervenciách. Väčšinou ide o jednotlivé prípady s jedným až piatimi účastníkmi. Jednotlivé prípadové štúdie sa zvyčajne týkajú kontroly iných ako základných autistických problémových správaní, ako je sebapoškodzovanie, agresia, nedodržiavanie pravidiel, stereotypy alebo spontánny jazyk. Balíkové intervencie, ako napríklad tie, ktoré realizuje UCLA alebo TEACCH, sú určené na liečbu celého syndrómu a ukázalo sa, že sú do určitej miery účinné.

Behaviorálne intervencie, ako napríklad aplikovaná behaviorálna analýza (ABA), sa skúmajú už mnoho rokov. Empirické údaje dokazujú jej účinnosť pri liečbe porúch autistického spektra, pretože ide o individualizovaný súbor programov. Okrem toho má ABA výhody individualizovaných funkčných analýz prejavovaného správania. V roku 1982 Becker a Gersten zistili, že techniky ABA sú skutočne výchovne prospešné, pretože poskytujú „motivačné programy založené na pozitívnom posilňovaní, ako je systém žetónov a systematická analýza úloh na rozvoj akademických zručností“. ABA tiež podporuje základy akademických a životných zručností. Po získaní určitých zručností je možné prostredníctvom ABA tieto zručnosti zovšeobecniť a pridať nové zručnosti do „existujúceho repertoáru prostredníctvom rôznych techník formovania, vyhasínania, spätného reťazenia a podnecovania“. (Schreibman, 1975, Sulzer & Mayer, 1972, Wolery et al, 1988)

Glen Dunlap, Lee Kern a Jonathan Worcester preskúmali štúdie o účinkoch aplikovanej analýzy správania a akademického vyučovania, pričom existujúce štúdie štruktúrovali do jedného článku. Výskumníci uviedli, že v štúdii Weeksa a Gaylorda z roku 1981 sa subjekty s ťažkým postihnutím, ktoré dostali náročné úlohy, stali sebapoškodzujúcimi a agresívnymi. Keď zaradili používanie „bezchybného učenia“, techniky používanej v liečbe ABA, ktorá eliminuje „nesprávnu“ odpoveď prostredníctvom nabádania a blednutia, došlo k pozorovateľnému zníženiu náročného správania.

Využívanie liečby ABA by sa nemalo pri intervencii porúch autistického spektra podceňovať, pretože má základ v opakovateľných a pozorovateľných štúdiách, ktoré vedú k lepším vzdelávacím technikám a získavaniu zručností.

TEACCH je metodika vyučovania, ktorú vyvinuli predovšetkým Gary Mesibov a Eric Schopler na UNC-Chapel Hill. Metodika TEACCH verí v určitú aplikáciu behaviorálnych metodík, avšak ďalším princípom tohto vyučovacieho systému je vyučovanie v „reálnom prostredí“ a to, že deti sa najlepšie učia, keď je vyučovanie individualizované, a teda zmysluplnejšie. Väčšina programov TEACCH a replikačných pracovísk je navrhnutá s pracovnými stanicami, na ktorých boli vyvinuté a vybrané aktivity pre každé dieťa. Prístup TEACCH je určený pre deti mladšieho veku a na jeho realizáciu je potrebný podstatne samostatný program. TEACCH ako metóda je menej dotieravá a agresívna voči žiakom a ich existujúcemu správaniu; úroveň komfortu rodiča pri sledovaní tejto metódy môže byť vyššia. Model ponúka aj rôzne príručky a podpory, ktoré pomáhajú novým programom pri ich etablovaní a podporuje existujúce programy zavádzajúce pozitívne zmeny. Výskum, pokiaľ ide o účinnosť TEACCH v porovnaní s ABA, je však obmedzený na anekdotické správy bez empirických údajov, ktoré by to potvrdzovali. ABA bola podporená ako účinnejšia pri výučbe funkčného a sociálneho jazyka, preklenutí medzery v kognitívnych zručnostiach a výučbe svojpomoci a funkčnej nezávislosti. TEACCH predstavuje určité výzvy. Replikovanie pôvodného programu a učebných osnov môže byť náročné, hoci mnohé z programov sa už dajú zakúpiť. Školenie personálu na implementáciu tejto metódy si vyžaduje značný čas a personál s výbornými základnými znalosťami. Na to, aby sa efektívne zaviedol, musí byť počet žiakov v triede a pomer žiakov k personálu malý. To je však výzvou väčšiny vzdelávacích programov a akademických a sociálnych intervencií.

V literatúre o liečebných programoch pre deti a dospelých sa vo veľkej miere ignorujú nežiaduce vedľajšie účinky liekov a intervencií a existujú tvrdenia, že niektoré liečebné postupy nie sú etické a viac škodia ako pomáhajú.

Zdá sa, že osoby s AS majú normálnu dĺžku života, ale majú zvýšený výskyt komorbidných psychiatrických ochorení, ako sú depresia, poruchy nálady a obsedantno-kompulzívna porucha.

Deti s AS sa môžu naučiť zvládať svoje odlišnosti, ale sociálne situácie a osobné vzťahy môžu byť pre ne naďalej náročné. Mnohí dospelí s AS sú schopní úspešne pracovať v bežných zamestnaniach, hoci môžu naďalej potrebovať povzbudenie a morálnu podporu, aby si udržali nezávislý život.

Jedinci s AS môžu mať veľký intelektuálny prínos: publikované prípady naznačujú spojenie s úspechmi v oblasti inžinierstva, informatiky, matematiky a fyziky. Deficity spojené s AS môžu byť oslabujúce, ale mnohí jedinci dosahujú pozitívne výsledky, najmä tí, ktorí sú schopní vyniknúť v oblastiach menej závislých od sociálnej interakcie, ako je matematika, hudba a prírodné vedy.

Prevalencia AS nie je presne stanovená, ale konzervatívne odhady na základe kritérií DSM-IV naznačujú, že toto ochorenie majú dve až tri z každých 10 000 detí, takže je zriedkavejšie ako samotná autistická porucha. AS má trikrát až štyrikrát viac chlapcov ako dievčat. Univerzálnosť AS naprieč etnikami a platnosť doterajších epidemiologických štúdií je spochybňovaná.

V rozsiahlej populačnej štúdii vo Švédsku z roku 1993 sa zistilo, že 36 z 10 000 detí školského veku spĺňalo Gillbergove kritériá pre AS, čo sa pri zahrnutí podozrivých prípadov zvýšilo na 71 z 10 000. Tento odhad je pre Švédsko presvedčivý, ale zistenia sa nemusia vzťahovať na iné krajiny, pretože sú založené na homogénnej populácii. Švédska štúdia ukázala, že AS môže byť častejšia, ako sa kedysi predpokladalo, a v súčasnosti môže byť nedostatočne diagnostikovaná. Gillberg odhaduje, že 30 – 50 % všetkých osôb s AS nie je diagnostikovaných. Prieskumom sa zistilo, že 36 z 10 000 dospelých s IQ 100 alebo vyšším môže spĺňať kritériá pre AS.

Leekam a kol. zdokumentovali významné rozdiely medzi Gillbergovými kritériami a kritériami MKCH-10. Vzhľadom na požiadavku „normálneho“ rozvoja kognitívnych schopností, jazyka, zvedavosti a svojpomocných zručností je definícia MKCH-10 podstatne užšia ako Gillbergove kritériá, ktoré sa viac zhodujú s vlastnými opismi Hansa Aspergera.

Podobne ako pri iných poruchách autistického spektra sú odhady prevalencie AS u mužov vyššie ako u žien, ale niektorí lekári sa domnievajú, že to nemusí odrážať skutočnú mieru výskytu. Tony Attwood predpokladá, že ženy sa naučia lepšie kompenzovať svoje poruchy v dôsledku rodových rozdielov v zvládaní socializácie. V štúdii Ehlersa a Gillberga sa zistil pomer mužov a žien 4:1 u osôb spĺňajúcich Gillbergove kritériá pre AS, ale nižší pomer 2,3:1, keď sa zahrnuli podozrivé alebo hraničné prípady.

Prevalencia AS u dospelých nie je dobre známa, ale Baron-Cohen a kol. zdokumentovali, že 2 % dospelých dosiahli viac ako 32 bodov v jeho dotazníku Kvocient autistického spektra (AQ), ktorý bol vyvinutý v roku 2001 na meranie miery, do akej má dospelý človek s normálnou inteligenciou črty spojené s autizmom. Všetci opýtaní s vysokým skóre spĺňali aspoň 3 kritériá DSM-IV a 63 % spĺňalo prahové kritériá pre diagnózu poruchy autizmu; japonská štúdia zistila podobné výsledky testu AQ.

Väčšina pacientov, ktorí sa v klinickom prostredí stretávajú s AS, má ďalšie komorbidné psychiatrické poruchy. U detí sa pravdepodobne vyskytuje porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), zatiaľ čo u dospievajúcich a dospelých je častou diagnózou depresia. Štúdia odporúčaných dospelých pacientov ukázala, že 30 % pacientov s ADHD malo aj ASD.

Deti s Aspergerovým syndrómom majú sklon k poruchám nálady. S týmto stavom môžu byť spojené aj závažné poruchy príjmu potravy, ako napríklad anorexia nervosa. U 18 % až 23 % dospievajúcich dievčat s anorexiou sa vyskytujú aj príznaky Aspergerovej poruchy, .

Výskum naznačuje, že ľudia s AS môžu mať oveľa vyššiu pravdepodobnosť výskytu súvisiacich ochorení. U ľudí s príznakmi AS môže byť často diagnostikovaná klinická depresia, porucha opozičného vzdoru, antisociálna porucha osobnosti, Tourettov syndróm, ADHD, všeobecná úzkostná porucha, bipolárna porucha, obsedantno-kompulzívna porucha alebo obsedantno-kompulzívna porucha osobnosti. Môže byť diagnostikovaná aj dysgrafia, dyspraxia, dyslexia alebo dyskalkúlia.

Obzvlášť vysoká komorbidita s úzkosťou si často vyžaduje osobitnú pozornosť. V jednej štúdii sa uvádza, že približne 84 % jedincov s pervazívnou vývinovou poruchou (PDD) spĺňa aj kritériá na diagnostikovanie úzkostnej poruchy. Vzhľadom na sociálne rozdiely, ktoré osoby s AS zažívajú, ako napríklad problémy so začatím alebo udržaním konverzácie alebo dodržiavaním prísnych rituálov či harmonogramov, môže dodatočný stres pri ktorejkoľvek z týchto činností vyústiť do pocitu úzkosti, ktorý môže negatívne ovplyvniť viaceré oblasti života vrátane školy, rodiny a práce. Liečba úzkostných porúch, ktoré sprevádzajú PDD, sa dá riešiť viacerými spôsobmi, napríklad pomocou liekov alebo individuálnej a skupinovej kognitívno-behaviorálnej terapie, pri ktorej sa spolu s inými technikami môžu využívať relaxačné alebo rozptyľujúce aktivity s cieľom rozptýliť pocity úzkosti[80].

Niektorí odborníci tvrdia, že AS nie je choroba, ale len patologizácia neurodiverzity, ktorú treba oslavovať, chápať a prispôsobovať sa jej, a nie ju liečiť alebo vyliečiť. Iní spájajú AS s koncepciou osobnosti, ktorú vytvoril psychiater Carl Jung[Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] a rozšíril Myers a Briggs[Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text]. MacKenzie identifikoval ISTJ ako najpravdepodobnejší typ, ktorý vykazuje správanie podobné autistickému.[81] Duke poukázal na podobnosti medzi preferenciami I a J a poruchou autizmu, ale osobitne vylúčil celý typ ISTJ,[82] zatiaľ čo Chester tvrdil, že „z hľadiska funkčných dvojíc je pravdepodobnosť, že NT bude vnímaný ako človek s Aspergerovou poruchou, vyššia ako ST.“ Tiež povedal: „V prípade celých typov sa zdá, že I_TP sú vystavení väčšiemu riziku diagnostikovania Aspergerovej poruchy ako ktorýkoľvek iný typ, najmä v detstve.“[83]

Autisti prispeli k posunu vo vnímaní porúch autistického spektra ako komplexných syndrómov, a nie chorôb, ktoré treba liečiť [84]. zástancovia tohto názoru odmietajú predstavu, že existuje „ideálna“ konfigurácia mozgu a že akákoľvek odchýlka od normy je patologická. Požadujú toleranciu k tomu, čo nazývajú svojou neurodiverzitou, podobne ako sa tolerancie dožadovali telesne postihnutí ľudia[85]. tieto názory sú základom hnutí za práva autistov a za hrdosť na autizmus[86]. výskumník Simon Baron-Cohen tvrdí, že vysokofunkčný autizmus je „odlišnosť“ a nemusí byť nevyhnutne „postihnutím“.“[87] Tvrdí, že pojem „odlišnosť“ je neutrálnejší a že tento malý posun v pojme môže znamenať rozdiel medzi tým, či sa diagnóza AS bude prijímať ako rodinná tragédia, alebo ako zaujímavá informácia, napríklad keď sa dozvieme, že dieťa je ľavák.

Ľudia s AS sa v bežnej konverzácii môžu označovať ako „aspíci“, čo v roku 1999 vymyslela Liane Holliday Willeyová,[88] alebo ako „Aspergian“[89].Termín neurotypický (NT) označuje osobu, ktorej neurologický vývoj a stav sú typické, a často sa používa na označenie ľudí, ktorí nie sú autisti.

Článok v časopise Wired s názvom The Geek Syndrome (Syndróm geeka)[90] naznačuje, že syndróm geeka je častejší v Silicon Valley, ktoré je rajom pre počítačových vedcov a matematikov. Predpokladal, že AS môže byť výsledkom asortatívneho párenia geekov v matematických a technologických oblastiach. AS sa však môže vyskytovať vo všetkých povolaniach a neobmedzuje sa len na ľudí v matematických a vedeckých oblastiach[91].

Popularizácia internetu umožnila jednotlivcom s AS komunikovať medzi sebou spôsobom, ktorý nebol možný offline z dôvodu zriedkavosti a geografickej rozptýlenosti jednotlivcov s AS. V dôsledku rastúcej možnosti vzájomného spojenia sa vytvorila subkultúra „Aspies“. Internetové stránky uľahčili jednotlivcom vzájomné spojenie[92].

AS môže viesť k problémom v sociálnej interakcii s rovesníkmi. Tieto problémy môžu byť závažné alebo mierne v závislosti od jednotlivca. Deti s AS sú v škole často terčom šikanovania kvôli svojmu idiosynkratickému správaniu, jazyku, záujmom a narušenej schopnosti vnímať a reagovať spoločensky očakávaným spôsobom na neverbálne signály, najmä v medziľudských konfliktoch. Deti s AS môžu byť extrémne doslovné a môžu mať problém interpretovať a reagovať na sarkazmus alebo žartovanie.

Uvedené problémy môžu vzniknúť aj v rodine; vzhľadom na nepriaznivé rodinné prostredie môže byť dieťa vystavené citovému zneužívaniu. Dieťa alebo dospievajúci s AS je často zmätený týmto zlým zaobchádzaním, neuvedomuje si, čo bolo urobené nesprávne. Na rozdiel od iných pervazívnych vývinových porúch väčšina detí s AS chce byť spoločenská, ale nedokáže sa úspešne socializovať, čo môže viesť k neskoršiemu uzavretiu sa do seba a asociálnemu správaniu, najmä v období dospievania. 93 Najmä v tomto období života hrozí, že budú zatiahnuté do nevhodných a neprimeraných priateľstiev a sociálnych skupín. Ľudia s AS si často oveľa lepšie rozumejú s tými, ktorí sú od nich podstatne starší alebo mladší, než s tými, ktorí sú v ich veku.

Deti s AS často vykazujú na svoj vek pokročilé schopnosti v jazyku, čítaní, matematike, priestorových zručnostiach a/alebo hudbe – niekedy až v pásme „nadaných“ detí – ale to môže byť vyvážené značným oneskorením v iných oblastiach vývoja. To sa môže prejaviť najmä vtedy, keď deti začnú chodiť na strednú školu, kde sa filozofia vzdelávania mení z úloh a memorovania (napr. slovíčka na pohľad, matematické fakty) na vyššie myslenie, ktoré je pre deti s AS často ťažké. Táto kombinácia vlastností môže viesť k problémom s učiteľmi a inými autoritami. Dieťa s AS môžu učitelia považovať za „problémové dieťa“ alebo „slabé dieťa“. Extrémne nízka tolerancia dieťaťa k tomu, čo vníma ako bežné a priemerné úlohy, napríklad typické domáce úlohy, sa môže ľahko stať frustrujúcou; učiteľ môže dieťa považovať za arogantné, zlomyseľné a neposlušné. Nedostatok podpory a pochopenia v kombinácii s úzkosťou dieťaťa môže vyústiť do problematického správania (napríklad do silných záchvatov hnevu, násilných a zlostných výbuchov a uzatvárania sa do seba)[94].

Hoci dospelí s AS môžu mať podobné problémy, nie je pravdepodobné, že sa im poskytne liečba ako deťom. Môžu mať ťažkosti pri hľadaní zamestnania alebo pri vstupe na bakalárske alebo magisterské štúdium kvôli zlým zručnostiam pri pohovore alebo nízkemu skóre v štandardizovaných alebo osobnostných testoch. Môžu byť tiež viac ohrozené chudobou a bezdomovectvom ako bežná populácia, pretože majú ťažkosti s hľadaním (a udržaním si) zamestnania, nedostatočným vzdelaním, predčasnými sociálnymi zručnosťami a inými faktormi.[95] Ak sa zamestnajú, môžu byť nepochopení, využívaní, platení menej ako ľudia bez AS a môžu byť vystavení šikanovaniu a diskriminácii. Komunikačné deficity môžu znamenať, že ľudia v práci majú problém porozumieť osobe s AS, ktorá zase nerozumie im. Z toho vyplývajúce problémy s autoritami pretrvávajú, pretože prevládajú ťažké a napäté vzťahy.

Ľudia s AS uvádzajú, že sa cítia byť nedobrovoľne odtrhnutí od okolitého sveta. Môžu mať problém nájsť si životného partnera alebo uzavrieť manželstvo kvôli slabým sociálnym zručnostiam a chudobe. Podobne ako pri šikanovaní v škole je osoba s AS zraniteľná voči problémom vo svojom okolí, ako je protispoločenské správanie a obťažovanie. Kvôli sociálnej izolácii môžu byť v komunite vnímané ako „čierne ovce“, a tak môžu byť vystavené riziku neoprávneného podozrievania a obvinení zo strany iných. Jednotlivci s AS budú potrebovať podporu, ak chcú nadviazať kontakty na osobnej úrovni. Na to, aby videli účel alebo význam vzťahu nad rámec bodu záujmu alebo pojmu, ktorý pre nich môže predstavovať, bude potrebná facilitácia zo strany kvalifikovaného odborníka. Tieto prepojenia sú kľúčové počas celého života jedinca s AS. Keď sa však tieto spojenia stanú neuveriteľne zložitými, je to v dospelosti, a to je, žiaľ, čas, keď sa tejto populácii poskytuje najmenej služieb. Na dosiahnutie sociálneho úspechu je potrebné priame učenie o tom, ako identifikovať a stanoviť sociálne hranice, ako aj rozpoznať osobu a vzťah, ktorému môže dôverovať. Zložitosť a nekonzistentnosť sociálneho sveta môže pre jednotlivcov s AS predstavovať mimoriadnu výzvu.

Na druhej strane, mnohí dospelí s AS sa oženili, [96] získali vysokoškolské vzdelanie, stali sa bohatými a majú prácu. Intenzívne sústredenie a tendencia logicky riešiť veci často poskytuje ľuďom s AS vysokú úroveň schopností v oblasti ich záujmu. Ak sa tieto špeciálne záujmy zhodujú s materiálne alebo spoločensky užitočnou úlohou, človek s AS môže často viesť výnosný život. Z dieťaťa posadnutého námornou architektúrou môže vyrásť vynikajúci lodiar[97].

AS a manželstvo/vzťahy

Neutralita tejto časti je sporná. Pozrite si, prosím, časť diskusnej stránky článku.

Donedávna sa mylne predpokladalo, že dospelí s autizmom/AS nefungujú dostatočne vysoko na to, aby sa mohli oženiť. Dospelí s AS sa ženia. Môže však byť pre nich ťažké zostať v manželstve; podľa niektorých prvých výskumov je rozvodovosť približne osemdesiatpercentná[99]. nepružná rutina alebo trápne spoločenské správanie (napríklad čítanie knihy počas návštevy) môže manželstvo narušiť, ak je v manželstve neurotypický manžel[100], rovnako ako ťažkosti s udržaním citovej blízkosti. Výsledný rozchod môže byť plný intenzívnych alebo vysokých konfliktov alebo domáceho násilia. 101] Prípady starostlivosti o dieťa, ktoré sú už aj tak často zložitými záležitosťami, sa komplikujú, ak má jedna alebo obe strany AS.

Neutralita tejto časti je sporná. Pozrite si, prosím, časť diskusnej stránky článku.

O dynamike rodiča a dieťaťa s AS sa zatiaľ verejne diskutuje len málo. Je to oblasť potenciálne plná kontroverzií, pretože sa zdá, že stavia reprodukčné práva rodičov so zdravotným postihnutím proti právam detí. Ide teda o novú oblasť, ktorá si vyžaduje ďalší výskum a diskusiu.
Táto téma sa prvýkrát objavila na verejnosti v roku 1999 na internetovej podpornej skupine ASpar, ktorú založila Judy Singerová, inde známa ako obhajkyňa autistov, ktorej sa pripisuje autorstvo myšlienky neurodiverzity. Jej skúsenosti s matkou s AS boli bolestivé a chcela nájsť ďalších ľudí v rovnakej situácii, aby si potvrdila svoje skúsenosti a našla cestu k prijatiu. Z výpovedí členov ASparu sa čoskoro začal objavovať jasný vzorec rodičovských dysfunkcií, ktoré sa zhodovali s diagnózou AS, z ktorých niektoré sú teraz zdokumentované na webovej stránke ASparu a jeho súvisiacom blogu.
Profil AS zahŕňa charakteristiky, ktoré sťažujú rodičovstvo:

Stránky ako ASpar a FAAAS (Families of Adults Affected by Asperger’s Syndrome – Rodiny dospelých postihnutých Aspergerovým syndrómom), ďalšia vplyvná webová stránka prezentujúca názory členov rodín postihnutých AS, už prinášajú množstvo neoficiálnych dôkazov o tom, že narušenie rodičovských zručností u značného počtu ľudí s AS spôsobilo deťom dlhodobé psychické poškodenie. Psychologička Kathy J. Marshacková [102] uvádza, že neurotypickí dospelí vychovávaní rodičmi s AS (najčastejšie nediagnostikovanými v dôsledku relatívne nedávneho chápania AS) môžu uvádzať „celoživotné ťažké depresie, ‚nervové zrútenia‘ a rad rozpadnutých vzťahov, pretože dospeli k presvedčeniu, že nemajú žiadnu hodnotu. Pamätajte si, že výchovu definuje skúsenosť dieťaťa, nie to, či rodič s AS svoje dieťa miluje.“ Samozrejme, toto nie je správa o všetkých deťoch vychovávaných AS rodičmi.
Je zrejmé, že je naliehavo potrebný objektívny výskum, ktorý by tieto tvrdenia podložil a komplexne vysvetlil a hľadal cesty, ktoré by zabezpečili reprodukčné práva, ako aj ochranu detí. Ďalšie možnosti výskumu môžu byť

To neznamená, že rodičia s AS by mali byť stereotypizovaní alebo kategorizovaní ako „zlí“, bezstarostní alebo úmyselne zneužívajúci, ale skôr vnímaní ako ľudia, ktorí potrebujú rôzne druhy podpory a vzdelávania.
Podobne by nemali byť výskumníci a obhajcovia detí hanobení za to, že na tieto otázky upozorňujú vo verejnej diskusii, ani by nemali byť označovaní za eugenikov. Ukážku veľmi emotívnej povahy tejto polemiky nájdete v reakcii na stránke Mediate.com na Sheilu Jennings Linehanovú,[103]rodinnú právničku, ktorá bola priekopníčkou tohto diskurzu v rámci právnickej profesie.
Je zrejmé, že všetky zainteresované strany a výskumníci musia spolupracovať s cieľom priekopnícky dosiahnuť najlepšie výsledky pre rodičov aj deti a zabezpečiť práva a blaho detí, ako aj primerané práva rodičov so zdravotným postihnutím v kontexte rodičovskej zodpovednosti.

Kategórie
Psychologický slovník

Inhibičné postsynaptické potenciály

Inhibičný postsynaptický potenciál (IPSP) je druh synaptického potenciálu, ktorý znižuje pravdepodobnosť, že postsynaptický neurón vytvorí akčný potenciál. Opakom inhibičného postsynaptického potenciálu je excitačný postsynaptický potenciál (EPSP), čo je synaptický potenciál, ktorý zvyšuje pravdepodobnosť, že postsynaptický neurón vytvorí akčný potenciál. Môžu prebiehať na všetkých chemických synapsiách, ktoré využívajú vylučovanie neurotransmiterov na vytvorenie signalizácie medzi bunkami. Inhibičné presynaptické neuróny uvoľňujú neurotransmitery, ktoré sa potom viažu na postsynaptické receptory; to vyvoláva zmenu postsynaptickej vodivosti, keď sa otvárajú alebo zatvárajú iónové kanály. Vzniká elektrický prúd, ktorý mení postsynaptický membránový potenciál a vytvára negatívnejší postsynaptický potenciál. Depolarizácia môže nastať aj v dôsledku IPSP, ak je spätný potenciál medzi prahom pokoja a prahom akčného potenciálu. Iný spôsob, ako sa pozerať na inhibičné postsynaptické potenciály, je, že sú tiež zmenou chloridovej vodivosti v neurónovej bunke, pretože znižuje hnaciu silu. na meranie postsynaptických potenciálov na excitačných alebo inhibičných synapsiách možno použiť mikroelektródy.

Postsynaptický potenciál vo všeobecnosti závisí od typu a kombinácie receptorového kanála, spätného potenciálu postsynaptického potenciálu, prahového napätia akčného potenciálu, iónovej priepustnosti iónového kanála, ako aj od koncentrácie iónov vchádzajúcich a vychádzajúcich z bunky; to určuje, či je excitačný alebo inhibičný. IPSP chce vždy udržať membránový potenciál negatívnejší ako prahový akčný potenciál a možno ho považovať za „prechodnú hyperpolarizáciu“. EPSP a IPSP si navzájom konkurujú na početných synapsiách neurónu; to rozhoduje o tom, či sa akčný potenciál na presynaptickom termináli regeneruje na postsynaptickej membráne alebo nie. Niektoré bežné neurotransmitery zapojené do IPSPs sú GABA a glycín.

Bloková schéma popisujúca fungovanie inhibičného postsynaptického potenciálu od uvoľnenia neurotransmitera po sumáciu

Tento systém IPSPs sa môže časovo sčítať s podprahovými alebo nadprahovými EPSPs, aby sa znížila amplitúda výsledného postsynaptického potenciálu. Ekvivalentné EPSP (pozitívne) a IPSP (negatívne) sa môžu pri sčítaní navzájom vyrušiť. Rovnováha medzi EPSPs a IPSPs je veľmi dôležitá pri integrácii elektrických informácií produkovaných inhibičnými a excitačnými synapsami.

Graf zobrazujúci EPSP, IPSP a súčet EPSP a IPSP. Po ich sčítaní je potenciál stále pod prahom akčného potenciálu.

Veľkosť neurónu môže ovplyvniť aj inhibičný postsynaptický potenciál. V menších neurónoch dochádza k jednoduchej časovej sumácii postsynaptických potenciálov, zatiaľ čo vo väčších neurónoch väčší počet synapsií a ionotropných receptorov, ako aj väčšia vzdialenosť od synapsie k sóme umožňuje predĺženie interakcií medzi neurónmi.

GABA je veľmi bežný neurotransmiter, ktorý sa používa v IPSP v mozgu a sietnici dospelých cicavcov. GABA receptory sú pentaméry, ktoré sa najčastejšie skladajú z troch rôznych podjednotiek (α, β, γ), hoci existuje niekoľko ďalších podjednotiek (δ,ε, θ, π, ρ) a konformácií. Otvorené kanály sú selektívne priepustné pre chloridové alebo draselné ióny (v závislosti od typu receptora) a umožňujú týmto iónom prechádzať cez membránu. Ak je elektrochemický potenciál iónov negatívnejší ako prahový potenciál akčného potenciálu, potom výsledná zmena vodivosti, ku ktorej dochádza v dôsledku väzby GABA na jej receptory, udržiava postsynaptický potenciál negatívnejší ako prah a znižuje pravdepodobnosť dokončenia akčného potenciálu postsynaptického neurónu. Molekuly a receptory glycínu fungujú rovnakým spôsobom v mieche, mozgu a sietnici.

Existujú dva typy inhibičných receptorov:

Ionotropné receptory (známe aj ako ligandom riadené iónové kanály) zohrávajú dôležitú úlohu v inhibičných postsynaptických potenciáloch. Neurotransmiter sa viaže na extracelulárne miesto a otvára iónový kanál, ktorý je tvorený membránou rozprestierajúcou sa doménou, ktorá umožňuje iónom prúdiť cez membránu vo vnútri postsynaptickej bunky. Tento typ receptora vyvoláva veľmi rýchle postsynaptické akcie v priebehu niekoľkých milisekúnd od prijatia akčného potenciálu presynaptickým terminálom. Tieto kanály ovplyvňujú amplitúdu a časový priebeh postsynaptických potenciálov ako celku. Ionotropné GABA receptory sa používajú pri väzbe rôznych liečiv, ako sú barbituráty (fenobarbital, pentobarbital), steroidy a pikrotoxín. Benzodiazepíny (Valium) sa viažu na α a δ podjednotky GABA receptorov s cieľom zlepšiť GABAergickú signalizáciu. Alkohol tiež moduluje ionotropné GABA receptory.

Metabotropné receptory alebo receptory spojené s G-proteínom nemajú vo svojej štruktúre iónové kanály; namiesto toho pozostávajú z extracelulárnej domény, ktorá sa viaže na neurotransmiter, a intracelulárnej domény, ktorá sa viaže na G-proteín. Tým sa začne aktivácia G-proteínu, ktorý sa potom uvoľní z receptora a interaguje s iónovými kanálmi a inými proteínmi, aby otvoril alebo uzavrel iónové kanály prostredníctvom intracelulárnych poslov. Vytvárajú pomalé postsynaptické reakcie (od milisekúnd po minúty) a môžu sa aktivovať v spojení s ionotropnými receptormi na vytvorenie rýchlych aj pomalých postsynaptických potenciálov v jednej konkrétnej synapsii. Metabotropné GABA receptory, heterodiméry podjednotiek R1 a R2, používajú namiesto chloridových kanálov draslíkové kanály. Môžu tiež blokovať vápnikové iónové kanály s cieľom hyperpolarizovať postsynaptické bunky.

Existuje mnoho aplikácií inhibičných postsynaptických potenciálov v reálnom svete. Lieky, ktoré ovplyvňujú pôsobenie neurotransmitera, môžu liečiť neurologické a psychologické poruchy prostredníctvom rôznych kombinácií typov receptorov, G-proteínov a iónových kanálov v postsynaptických neurónoch.

Vykonávajú sa napríklad štúdie skúmajúce desenzibilizáciu a obchodovanie s opioidnými receptormi v locus cereleus mozgu. Keď sa vysoká koncentrácia agonistu aplikuje dlhší čas (pätnásť minút alebo viac), hyperpolarizácia dosahuje vrchol a potom klesá. Je to významné, pretože je to predohra k tolerancii; čím viac opioidov človek potrebuje na bolesť, tým väčšia je tolerancia pacienta. Tieto štúdie sú dôležité, pretože nám pomáhajú dozvedieť sa viac o tom, ako sa vyrovnávame s bolesťou a ako reagujeme na rôzne látky, ktoré pomáhajú liečiť bolesť. Skúmaním našej tolerancie voči bolesti môžeme vyvinúť účinnejšie lieky na liečbu bolesti.

Okrem toho prebieha výskum v oblasti dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktorá sa zaoberá odmenou, a v substantia nigra, ktorá sa podieľa na pohybe a motivácii. V dopamínových neurónoch dochádza k metabotropným reakciám prostredníctvom regulácie excitability buniek. Opioidy inhibujú uvoľňovanie GABA; to znižuje množstvo inhibície a umožňuje im spontánne vznietiť sa. Morfín a opioidy súvisia s inhibičnými postsynaptickými potenciálmi, pretože vyvolávajú dezinhibíciu v dopamínových neurónoch.

IPSP možno použiť aj na štúdium vstupno-výstupných charakteristík inhibičnej synapse predného mozgu, ktorá sa používa na ďalšie štúdium naučeného správania, konkrétne učenia sa spevu u vtákov v štúdii vykonanej na Washingtonskej univerzite. Poissonove vlaky jednotkových IPSPs boli vyvolané s vysokou frekvenciou, aby sa reprodukovali postsynaptické špičky v mediálnej časti dorzalaterálneho talamického jadra bez akýchkoľvek ďalších excitačných vstupov. To poukazuje na nadbytok talamickej GABAergickej aktivácie. Je to dôležité, pretože načasovanie spikingu je potrebné na správnu lokalizáciu zvuku vo vzostupných sluchových dráhach. Spevavce používajú GABAergické kalciálne synaptické terminály a kalciálnu synapsu tak, že každá bunka v dorzalaterálnom talamickom jadre dostáva najviac dva axónové terminály z bazálnych ganglií na vytvorenie veľkých postsynaptických prúdov.

Inhibičné postsynaptické potenciály sa používajú aj na štúdium bazálnych ganglií obojživelníkov, aby sa zistilo, ako je motorická funkcia modulovaná prostredníctvom inhibičných výstupov zo striata do tekta a tegmenta. Vizuálne riadené správanie môže byť regulované prostredníctvom inhibičnej dráhy striato-tegmentum, ktorá sa nachádza u obojživelníkov v štúdii vykonanej na Baylor College of Medicine a Čínskej akadémii vied. Bazálne gangliá u obojživelníkov sú veľmi dôležité pri prijímaní zrakových, sluchových, čuchových a mechansenzorických vstupov; disinhibičná striato-protegmentálna dráha je dôležitá pri správaní obojživelníkov pri chytaní koristi. Keď sa ipsilaterálne striatum dospelej ropuchy elektricky stimulovalo, v binokulárnych tegmentálnych neurónoch sa indukovali inhibičné postsynaptické potenciály, ktoré ovplyvňujú vizuálny systém ropuchy.

Inhibičné postsynaptické potenciály sa môžu samy inhibovať prostredníctvom signalizačného procesu nazývaného „depolarizáciou indukované potlačenie inhibície (DSI)“ v pyramídových bunkách CA1 a mozgových Purkyňových bunkách. V laboratórnych podmienkach sa na vytvorenie DSI použila postupná depolarizácia soma, ale možno ju dosiahnuť aj prostredníctvom synapticky indukovanej depolarizácie dendritov. DSI možno blokovať antagonistami iónových kanálov ionotropných receptorov vápnika na somate a proximálnych apikálnych dendritoch pyramídových buniek CA1. Dendritické inhibičné postsynaptické potenciály môžu byť výrazne znížené DSI prostredníctvom priamej depolarizácie.

V tomto smere sú inhibičné postsynaptické potenciály užitočné pri signalizácii čuchového bulbu čuchovej kôre. EPSP sú zosilnené pretrvávajúcou vodivosťou sodíkových iónov vo vonkajších chvostových bunkách. Nízkonapäťová aktivovaná vodivosť vápnikových iónov zosilňuje ešte väčšie EPSP. Hyperpolarizáciou aktivované neselektívne katiónové vedenie znižuje sumáciu a trvanie EPSP a tiež menia inhibičné vstupy na postsynaptickú excitáciu. IPSPs prichádzajú na rad, keď sú membrány tuftových buniek depolarizované a IPSPs potom spôsobujú inhibíciu. Pri pokojovom prahu IPSP vyvolávajú akčné potenciály. GABA je zodpovedná za veľkú časť činnosti IPSPs vo vonkajších tuftových bunkách.

Inhibičné postsynaptické potenciály sa študovali aj v Purkyňovej bunke prostredníctvom dendritického zosilnenia. Štúdia sa zamerala na šírenie IPSP pozdĺž dendritov a jeho závislosť od ionotropných receptorov meraním amplitúdy a časového priebehu inhibičného postsynaptického potenciálu. Výsledky ukázali, že zložené aj unitárne inhibičné postsynaptické potenciály sú zosilnené dendritickými vápnikovými iónovými kanálmi. Šírka somatického IPSP nezávisí od vzdialenosti medzi somou a synapsiou, zatiaľ čo čas nárastu sa s touto vzdialenosťou zvyšuje. Tieto IPSP regulujú aj theta rytmy v pyramídových bunkách.
Na druhej strane sú inhibičné postsynaptické potenciály depolarizujúce a niekedy excitačné v nezrelých miechových neurónoch cicavcov z dôvodu vysokých koncentrácií intracelulárneho chloridu cez ionotropné GABA alebo glycínchloridové iónové kanály. Tieto depolarizácie aktivujú napäťovo závislé vápnikové kanály. Neskôr, keď cicavec dozrieva, sa stávajú hyperpolarizujúcimi. Konkrétne u potkanov k tomuto dozrievaniu dochádza v perinatálnom období, keď projekty mozgového kmeňa dosiahnu zväčšenie bedrového kĺbu. Na vývojový posun od depolarizujúcich k hyperpolarizujúcim inhibičným postsynaptickým potenciálom sú potrebné zostupné modulačné vstupy. Toto sa skúmalo prostredníctvom úplných transekcií miechy pri narodení potkanov a zaznamenávaním IPSP z lumbálnych motoneurónov na konci prvého týždňa po narodení.

Glutamát, excitačný neurotransmiter, sa zvyčajne spája s excitačnými postsynaptickými potenciálmi pri synaptickom prenose, avšak štúdia dokončená vo Vollumovom inštitúte na Oregon Health Sciences University dokazuje, že glutamát možno použiť aj na vyvolanie inhibičných postsynaptických potenciálov v neurónoch. Táto štúdia vysvetľuje, že metabotropné glutamátové receptory majú v dopamínových neurónoch aktivované G proteíny, ktoré indukujú hydrolýzu fosfoinozitidu. Výsledné produkty sa viažu na inozitoltrifosfátové (IP3) receptory prostredníctvom vápnikových iónových kanálov. Vápnik prichádza zo zásob a aktivuje draslíkové vedenie, ktoré spôsobuje čistú inhibíciu v dopamínových bunkách. Meniace sa hladiny synapticky uvoľneného glutamátu vytvárajú excitáciu prostredníctvom aktivácie ionotropných receptorov, po ktorej nasleduje inhibícia metabotropných glutamátových receptorov.

Vzrušenie (bdelosť) – vnútrolebečný tlak – lateralizácia mozgových funkcií – spánok – pamäť

Bereitschaftspotential – P300 – Sluchový evokovaný potenciál – Somatosenzorické evokované potenciály – Somatosenzorické evokované potenciály – Zrakový evokovaný potenciál

Neurotransmisia – Chronaxia – Membránový potenciál – Akčný potenciál – Postsynaptický potenciál (excitačný, inhibičný)

Axoplazmatický transport – Neuroregenerácia/nervová regenerácia – Neuroplasticita/synaptická plasticita (dlhodobá potenciácia, dlhodobá depresia)

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

percent, iné (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)

anat(h/r/t/c/b/l/s/a)/phys(r)/devp/prot/nttr/nttm/ntrp

noco/auto/cong/tumr, sysi/epon, injr

Kategórie
Psychologický slovník

Príkazový neurón

Príkazový neurón je jeden neurón (alebo malý súbor neurónov), ktorého stimulácia vedie k vyvolaniu endogénneho, špecifického, prirodzene sa vyskytujúceho vzoru správania (Carew, 2000). Príkazové neuróny fungujú ako nervové rozhodovacie bunky; tlačidlá, ktoré môžu spustiť úplný, koordinovaný behaviorálny akt a často sú jediným rozhodujúcim faktorom toho, či sa akcia vykoná alebo nie. Príkazové neuróny prijímajú konvergenciu integračných a senzorických vstupov a výstupov do mnohotvárnej skupiny eferentných buniek vytvárajúcich vzory. Stimulácia príkazového neurónu spúšťa centrálny generátor vzorov nižšej úrovne, ktorého motorické neuróny a interneuróny vytvárajú konkrétny fixný akčný vzor.

Termín veliaci neurón sa prvýkrát objavil v článku „Interneurons Commanding Swimmeret Movements in the Crayfish“ (Interneuróny riadiace pohyby plavcov v rakoch) od CAG Wiersma a K Ikeda v 12. zväzku Comparative Biochemistry and Physiology vol. 12 na s. 509-525 z roku 1964. Wiersma a Ikeda použili tento termín na opis toho, ako jediný akčný potenciál v ktoromkoľvek zo štyroch obrovských vlákien, ktoré prebiehajú pozdĺž dorzálneho okraja nervového povrazu raka, spôsobil, že rak vykonal únikovú reakciu v podobe otočenia chvosta. Tento pojem sa stal stelesnením všeobecného neurobiologického princípu, že komplexnú informáciu možno zakódovať na úrovni jednotlivých neurónov. Čoskoro výskumníci našli príkazové neuróny u viacerých druhov bezstavovcov a stavovcov vrátane teleostov, cvrčkov, švábov a homárov.

V roku 1978 Kupfermann a Weiss v práci „The Command Neuron Concept“ navrhli prísnejšiu definíciu veliteľského neurónu, než sa dovtedy používala. Navrhli, že na to, aby sa nejaký neurón kvalifikoval ako príkazový neurón, musí byť jeho aktivita nevyhnutná a zároveň dostatočná na iniciovanie správania, ktoré má prikazovať. Tento článok spustil búrlivú diskusiu o tom, ktoré neuróny, ak vôbec nejaké, by mohli spĺňať novú, prísnejšiu definíciu navrhnutú Kupfermannom a Weissom.

Mnohí sa domnievajú, že koncepciu príkazového neurónu je potrebné prepracovať vzhľadom na jemnosti, ktoré odhalili Kupfermann a Weiss svojou starostlivou metodikou. Dokonca aj Mauthnerova bunka, archetypálna príkazová bunka, bola kritizovaná, že nie je ani nevyhnutná, ani postačujúca na iniciáciu reakcie C-start, ktorú údajne riadi. Rozhodnutia o príkazoch sa čoraz viac považujú za riadené sieťami vzájomne sa ovplyvňujúcich a redundantných buniek, a nie iba jednotlivými neurónmi. Kritici sa domnievajú, že menej reštriktívna kategória „príkazom podobných“ neurónov by napravila nedostatky príliš prísnej Kupfermannovej a Weissovej definície a zároveň by presnejšie klasifikovala úlohu jednotlivých neurónov v príkazových rozhodnutiach.

Napriek Kupfermannovej a Weissovej zúrivej kritike voľného používania koncepcie príkazového neurónu koncom 70. rokov 20. storočia a následnému opusteniu tejto koncepcie niektorými autormi je koncepcia príkazového neurónu stále prítomná v súčasnej neurobiologickej literatúre. Niektorí prijímajú revizionistickú koncepciu „príkazového“ neurónu – veria, že neexistujú neuróny, ktoré by spĺňali prísne požiadavky uvedené v „Koncepcii príkazového neurónu“. Iní sa pridržiavajú používania pôvodnej koncepcie príkazového neurónu ako užitočnej, odmietajú Kupfermannove a Weissove obmedzenia a používajú menej prísne definície pojmu (. Väčšina sa zdá byť presvedčená, že existuje spektrum predmotorickej organizácie príkazov: od paralelných distribuovaných sietí na jednom konci až po príkazové neuróny na druhom (Edwards et al. 1999)

Kategórie
Psychologický slovník

Benzodiazepén

Benzodiazepíny (vyslovované [ˌbɛnzəʊdaɪˈæzəpiːnz], skrátene „benzo“) sú skupinou psychoaktívnych látok považovaných za menšie trankvilizéry s rôznymi hypnotickými, sedatívnymi, anxiolytickými, antikonvulzívnymi, svalovo relaxačnými a amnezickými vlastnosťami, ktoré sú sprostredkované spomalením centrálneho nervového systému. Benzodiazepíny sú užitočné pri liečbe úzkosti, nespavosti, agitovanosti, záchvatov a svalových kŕčov, ako aj pri odvykaní od alkoholu. Môžu sa používať aj pred niektorými lekárskymi zákrokmi, ako sú endoskopické vyšetrenia alebo stomatologické výkony, pri ktorých je prítomné napätie a úzkosť, a pred niektorými nepríjemnými lekárskymi zákrokmi s cieľom navodiť sedáciu a amnéziu na zákrok. Ďalšie použitie je na potlačenie príznakov súvisiacich s úzkosťou pri počiatočnom užívaní SSRI a iných antidepresív alebo ako doplnková liečba. Rekreační užívatelia stimulantov často používajú benzodiazepíny ako prostriedok na „schladenie“ (pozri: Zneužívanie drog).

Všetky benzodiazepíny majú návykový potenciál. S užívaním benzodiazepínov by sa malo začať až po lekárskej konzultácii a benzodiazepíny by sa mali predpisovať v čo najmenších dávkach, aby poskytovali prijateľnú úroveň úľavy od príznakov. Závislosť sa líši v závislosti od použitého benzodiazepínu a od užívateľa, pričom niektorí uvádzajú závislosť od alprazolamu už za tri dni.

Základom chemickej štruktúry „klasických“ benzodiazepínových liekov je spojenie benzénového a diazepínového kruhového systému. Mnohé z týchto liečiv obsahujú 5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepín-2-ónovú subštruktúru (pozri obrázok vpravo hore).

Väčšina benzodiazepínov sa podáva perorálne, avšak môžu sa podávať aj intravenózne, intramuskulárne alebo ako čapík. Keď sa používajú ako rekreačná droga, tabletky sa často rozdrvia a šnupajú. [Ako odkazovať a prepojiť na súhrn alebo text] Medzi známe benzodiazepíny a ich základné obchodné názvy patria:

Nedávno bola zavedená príbuzná skupina liekov, ktoré tiež pôsobia na benzodiazepínové receptory, tzv. nebenzodiazepíny. Nonbenzodiazepíny sa molekulárne odlišujú od benzodiazepínov a majú menší návykový potenciál, pričom stále ponúkajú účinky veľmi podobné benzodiazepínom.

Benzodiazepíny majú rôzne účinky, od tlmivých až po stimulačné na centrálny nervový systém, a to prostredníctvom modulácie GABAA receptora, ktorý je najvýraznejším inhibičným receptorom v mozgu. Receptor GABAA sa skladá z 5 podjednotiek z možných 19 a receptory GABAA zložené z rôznych kombinácií podjednotiek majú rôzne vlastnosti, rôzne umiestnenie v mozgu a, čo je dôležité, rôzne aktivity, pokiaľ ide o farmakologické a klinické účinky.

Benzodiazepíny sa viažu len na alfa podjednotky, ktoré obsahujú zvyšok aminokyseliny histidín (t. j. receptory GABAA obsahujúce α1, α2, α3 a α5). Z tohto dôvodu benzodiazepíny nevykazujú žiadnu afinitu k podjednotkám α4 a α6 obsahujúcim GABAA receptory, ktoré obsahujú arginín namiesto histidínového zvyšku. Iné miesta na receptore GABAA viažu aj neurosteroidy, barbituráty a niektoré anestetiká.

Aby boli receptory GABAA citlivé na účinok benzodiazepínov, musia obsahovať podjednotku α a γ, na ktorú sa benzodiazepín viaže. Po naviazaní benzodiazepín uzamkne receptor GABAA do konformácie, v ktorej má neurotransmiter GABA oveľa vyššiu afinitu k receptoru GABAA, čím sa zvýši frekvencia otvárania súvisiaceho chloridového iónového kanála a hyperpolarizácia neurónu. Tým sa zosilňuje inhibičný účinok dostupnej GABA, čo vedie k sedatívnym a anxiolytickým účinkom. Ako bolo uvedené vyššie, rôzne benzodiazepíny môžu mať rôznu afinitu k receptorom GABAA tvoreným rôznou kolekciou podjednotiek. Napríklad benzodiazepíny s vysokou aktivitou na α1 sa spájajú so sedáciou, zatiaľ čo benzodiazepíny s vyššou afinitou k receptorom GABAA obsahujúcim podjednotky α2 a/alebo α3 majú dobrú protiúzkostnú aktivitu.

Klinicky používané benzodiazepíny sú úplnými agonistami benzodiazepínového receptora, ktoré majú anxiolytické a sedatívne vlastnosti. Pri pravidelnom alebo chronickom užívaní sa však zvyšuje riziko fyzickej závislosti s preukázateľnými abstinenčnými príznakmi pri prerušení alebo znížení dávky. Benzodiazepíny majú aj potenciál zneužívania. Benzodiazepínový receptor je modulačným miestom pre GABA receptor.

Zlúčeniny, ktoré sa viažu na benzodiazepínový receptor a posilňujú funkciu GABA receptora, sa označujú ako agonisty benzodiazepínových receptorov a majú sedatívne/hypnotické vlastnosti. Zlúčeniny, ktoré v neprítomnosti agonistu nemajú žiadnu zjavnú aktivitu, ale ktoré kompetitívne inhibujú väzbu agonistov na receptor, sa nazývajú antagonisty benzodiazepínových receptorov. A napokon ligandy, ktoré znižujú funkciu GABA, sa označujú ako inverzní agonisti benzodiazepínových receptorov. Úplní inverzní agonisti majú silné konvulzívne účinky.

Niektoré zlúčeniny sa nachádzajú niekde medzi úplnými agonistami alebo úplnými antagonistami a označujú sa ako čiastoční agonisti alebo čiastoční antagonisti. Záujem o čiastočné agonisty benzodiazepínového receptora sa prejavil dôkazom, že pri chronickom užívaní nemusí dôjsť k úplnej tolerancii, pričom čiastočné agonisty vykazujú pretrvávajúce anxiolytické vlastnosti so zníženou sedáciou, závislosťou a problémami s vysadením.

Antikonvulzívne vlastnosti benzodiazepínov môžu byť čiastočne alebo úplne spôsobené väzbou na napäťovo závislé sodíkové kanály a nie na benzodiazepínové receptory. Zdá sa, že pretrvávajúce opakované vypálenie je obmedzené účinkom benzodiazepínov na spomalenie zotavenia sodíkových kanálov z inaktivácie.

Benzodiazepíny majú množstvo terapeutických použití, sú dobre znášané a krátkodobo veľmi bezpečné a účinné lieky na širokú škálu stavov.

Benzodiazepíny sú silné antikonvulzíva a majú život zachraňujúce vlastnosti pri akútnej liečbe status epilepticus. Najčastejšie používané benzodiazepíny na kontrolu záchvatov sú lorazepam a diazepam. Metaanalýza 11 klinických štúdií dospela k záveru, že lorazepam je pri liečbe pretrvávajúcich záchvatov lepší ako diazepam. Hoci diazepam pôsobí oveľa dlhšie ako lorazepam, lorazepam má dlhodobejší antikonvulzívny účinok. Je to preto, že diazepam je veľmi dobre rozpustný v tukoch a vysoko viazaný na bielkoviny a má veľmi veľkú distribúciu neviazaného liečiva, čo má za následok, že diazepam má len 20 – 30-minútové trvanie účinku proti status epilepticus. Lorazepam má však oveľa menší distribučný objem neviazaného liečiva, čo má za následok dlhšie trvanie účinku proti status epilepticus. Lorazepam možno preto považovať za lepší ako diazepam, aspoň v počiatočných štádiách liečby status epilepticus.

Benzodiazepíny majú protiúzkostné vlastnosti a môžu byť užitočné na krátkodobú liečbu závažnej úzkosti. Benzodiazepíny sa na liečbu úzkosti zvyčajne podávajú perorálne; príležitostne sa však môže na liečbu záchvatov paniky podať lorazepam alebo diazepam intravenózne.

Hypnotické benzodiazepíny majú silné sedatívne účinky, a preto sa niektoré benzodiazepíny často predpisujú na liečbu nespavosti. Dlhšie pôsobiace benzodiazepíny, ako napríklad nitrazepam, majú vedľajšie účinky, ktoré môžu pretrvávať do nasledujúceho dňa, zatiaľ čo stredne účinkujúce benzodiazepíny (napríklad temazepam) môžu mať na druhý deň menej „kocovinových“ účinkov. Benzodiazepínové hypnotiká by mali byť vyhradené na krátkodobé podávanie na liečbu akútnych stavov, pretože ak sa tieto benzodiazepíny užívajú pravidelne dlhšie ako niekoľko týždňov, môže sa objaviť tolerancia a závislosť.

Použitie ako premedikácia pred zákrokmi

Benzodiazepíny môžu byť veľmi prospešné ako premedikácia pred operáciou, najmä u tých, ktorí sú úzkostní. Benzodiazepíny, ktoré sa zvyčajne podávajú niekoľko hodín pred operáciou, prinášajú úľavu od úzkosti a tiež spôsobujú amnéziu. Amnézia môže byť v tejto situácii užitočná, pretože pacienti si nebudú môcť spomenúť na žiadne nepríjemné spomienky z operácie. Lorazepam sa môže využiť u pacientov, ktorí sú obzvlášť úzkostliví zo zubných zákrokov. Alternatívne možno pri dentálnej fóbii podať oxid dusný vďaka jeho sedatívnym a disociačným účinkom, rýchlemu nástupu účinku a extrémne krátkemu trvaniu účinku.

Benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné v intenzívnej starostlivosti na upokojenie pacientov, ktorí dostávajú mechanickú ventiláciu, alebo pacientov v extrémnych ťažkostiach či silnej bolesti. V tejto situácii je potrebné postupovať opatrne vzhľadom na príležitostný scenár respiračnej depresie a mali by byť k dispozícii zariadenia na liečbu predávkovania benzodiazepínmi.

Pri liečbe abstinencie od alkoholu môžu mať benzodiazepíny potenciálne život zachraňujúce účinky tým, že zmierňujú abstinenčný syndróm. Delirium tremens, ktoré môže byť potenciálne smrteľné, sa dá účinne liečiť benzodiazepínmi a často sa dá zabrániť jeho vzniku. Zvyčajné benzodiazepíny používané pri liečbe abstinencie od alkoholu sú chlórdiazepoxid (Librium) alebo diazepam (Valium). Chlórmetiazol je alternatívou, ale nie je tak dobre tolerovaný ako benzodiazepíny a môže byť spojený s väčším rizikom a mal by sa vo všeobecnosti používať len v nemocničnom prostredí.

Benzodiazepíny sú známe svojimi silnými svalovo relaxačnými vlastnosťami a môžu byť užitočné pri liečbe svalových kŕčov, napríklad tetanu alebo spastických porúch a syndrómu nepokojných nôh.

Mánia, porucha nálady, je stav extrémne povznesenej nálady a je diagnostikovateľnou závažnou psychiatrickou poruchou. Benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné pri krátkodobej liečbe akútnej mánie, kým sa dostaví účinok lítia alebo neuroleptík. Benzodiazepíny prinášajú rýchle upokojenie a sedáciu manického jedinca, preto sú benzodiazepíny veľmi dôležitým nástrojom pri liečbe mánie. Na liečbu sa používa klonazepam aj lorazepam, pričom existujú dôkazy, že klonazepam môže byť pri liečbe akútnej mánie lepší.

Terapeutické použitie vo veterinárnej praxi

Tak ako u ľudí, aj vo veterinárnej praxi majú benzodiazepíny široké využitie pri liečbe rôznych porúch a scenárov týkajúcich sa zvierat.

Midazolam a diazepam sa vo veterinárnej praxi využívajú pre svoje anestetické vlastnosti v kombinácii s inými liekmi na celkovú anestéziu, ako je napríklad ketamín.

Midazolam alebo diazepam sa môžu používať aj ako sedatívne anxiolytikum na potlačenie úzkosti a rozrušenia, ktoré zvieratá zažívajú vo veterinárnej praxi, napríklad počas prepravy.
Zistilo sa tiež, že diazepam má na rôzne testované zvieratá upokojujúce účinky s týmito vlastnosťami: myorelaxácia, zníženie stresu a potlačenie agresivity.

Benzodiazepíny sa bežne používajú aj na kontrolu svalových stavov u zvierat. Diazepam predpisovali veterinári na účinnú liečbu a kontrolu trasenia u zvierat. Zistilo sa, že kortikosteroidy a alebo diazepam sú účinné na kontrolu tremoru vo veterinárnej praxi. Diazepam sa používal aj na kontrolu svalových kŕčov, ktoré boli dôsledkom tetanu u mačiek.

Benzodiazepíny, ako je diazepam, sa používajú pri liečbe rôznych foriem epilepsie u psov. Benzodiazepíny majú silné antikonvulzívne vlastnosti a sú krátkodobo veľmi účinné pri liečbe záchvatov u zvierat. Pri dlhodobom používaní však benzodiazepíny strácajú svoje antikonvulzívne vlastnosti. Čiastoční agonisti benzodiazepínových receptorov sa ukázali ako sľubné, pričom sa preukázala trvalá účinnosť parciálnych agonistov benzodiazepínových receptorov a tiež sa u nich prejavujú mierne abstinenčné príznaky po prerušení liečby, čo ich môže urobiť lepšími ako benzodiazepíny pri dlhodobej liečbe epilepsie u zvierat. Fenobarbitol je liekom voľby a bromid draselný je liekom druhej voľby pri liečbe epilepsie u psov a diazepam sa odporúča na domácu liečbu zhlukových záchvatov.

Zistilo sa, že lorazepam je účinnou premedikáciou pred celkovou anestéziou, ktorá navodzuje primeranú svalovú relaxáciu pri veterinárnej operácii.

Benzodiazepín zolazepam v kombinácii s tiletamínom sa používal pri trankvilizácii voľne žijúcich zvierat, ako sú gorily a ľadové medvede, a zistilo sa, že z hľadiska zníženia vedľajších účinkov je lepší ako ketamín. Midazolam sa môže používať aj spolu s inými liekmi pri sedácii a odchytávaní voľne žijúcich zvierat.

Tehotné alebo dojčiace ženy by nemali užívať benzodiazepíny, pretože tieto lieky môžu prechádzať cez placentu alebo sa vylučovať do materského mlieka, čo môže u plodu alebo dieťaťa vyvolať „syndróm neforemného dieťaťa“.
Ľudia so spánkovým apnoe by nemali užívať benzodiazepíny – nemali by riskovať, že si sťažia dýchanie ešte viac, ako je už ohrozené.
Benzodiazepíny by sa mali používať opatrne u osôb s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) alebo astmou, pretože u týchto osôb majú tendenciu tlmiť dýchanie už pri nižších dávkach.
Opatrne by sa mali používať aj u pacientov so srdcovými problémami, pretože môžu tlmiť kontraktilitu srdca.

Nežiaduce účinky sú predvídateľné, pretože sú vlastnými účinkami liekov triedy benzodiazepínov. Poznanie relatívnych účinkov jednotlivých typov benzodiazepínov pomôže lekárom predpísať najvhodnejší typ. Napríklad lorazepam nemusí byť najlepšou voľbou liečby pre starších ľudí vzhľadom na jeho silnejšie amnezívne účinky, a teda väčší potenciál pre zhoršenie zabúdania a zmätenosti. Potom je však lorazepam dobrou voľbou na akútnu liečbu status epilepticus vzhľadom na jeho silné antikonvulzívne vlastnosti.

Benzodiazepíny z veľkej časti nahradili barbituráty, najmä preto, že benzodiazepíny sú oveľa bezpečnejšie z hľadiska predávkovania. Pred zavedením benzodiazepínov predstavovalo predávkovanie barbiturátmi pre lekársku komunitu aj širokú verejnosť značné obavy. Stále sú bežné ospalosť, ataxia, zmätenosť, závraty, poruchy úsudku a množstvo ďalších účinkov.

Obavy vzbudzuje aj to, že aj keď sú samy o sebe relatívne netoxické, benzodiazepíny môžu uľahčiť samovraždu inými drogami alebo prostriedkami, a to prostredníctvom disinhibície. Ak sa však benzodiazepíny kombinujú s inými látkami tlmiacimi centrálny nervový systém, ako sú opiáty alebo alkohol, riziko predávkovania a smrti sa výrazne zvyšuje v dôsledku synergického útlmu CNS, dýchacieho a kardiovaskulárneho systému. Starší ľudia, alkoholici a osoby so základnými ochoreniami, napr. ochorením dýchacích ciest alebo poruchou osobnosti, sú vystavení zvýšenému riziku akútnych nežiaducich reakcií aj problémov vyplývajúcich z dlhodobého užívania vrátane závislosti, zmätenosti, poruchy pamäti alebo predávkovania. Paradoxné reakcie sa môžu vyskytnúť u každého jedinca na začiatku liečby a pri počiatočnom monitorovaní je potrebné zohľadniť riziko zvýšenia úzkosti alebo samovražedných myšlienok.

Benzodiazepíny môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Zhoršenie sa zhoršuje požitím alkoholu, pretože oba pôsobia ako tlmiace látky centrálneho nervového systému. Účinky dlhodobo pôsobiacich benzodiazepínov môžu pretrvávať aj do nasledujúceho dňa.

Benzodiazepíny môžu spôsobiť širokú škálu závažných porúch správania a kognitívnych porúch. Kognitívne poruchy vrátane problémov so sústredením a spracovaním pamäti sú dobre známym nežiaducim účinkom benzodiazepínov a vyskytujú sa pri predpísaných dávkach. Stupeň kognitívnych porúch závisí od použitej dávky a individuálnej úrovne tolerancie lieku, pričom starší ľudia sú na kognitívne poruchy spôsobené benzodiazepínmi náchylnejší.

Amnézia môže byť vedľajším účinkom benzodiazepínov a môže sa využiť v terapeutickom prostredí na zníženie nepríjemných spomienok z vyšetrovacích lekárskych postupov, napr. endoskopie. Okrem toho si amnezívne a sedatívne vlastnosti našli priazeň u zločincov ako droga na znásilnenie na rande. Všetky benzodiazepíny sa môžu použiť ako lieky na znásilnenie na rande, ale najčastejšie sa používajú flunitrazepam (Rohypnol), klonazepam (Klonopin), midazolam (Versed) a temazepam (Restoril).

Ak chcete získať úplný zoznam vedľajších účinkov konkrétneho lieku, v Spojených štátoch by ste si mali prečítať informácie pre pacienta, príručku pre predpisujúceho lekára alebo informácie výrobcu uverejnené v PDR alebo iných podobných príručkách.

Boli hlásené závažné zmeny správania spôsobené benzodiazepínmi vrátane mánie, schizofrénie, hnevu, impulzívnosti a hypománie. Zdá sa, že jedinci s hraničnou poruchou osobnosti majú väčšie riziko výskytu závažných porúch správania alebo psychických porúch spôsobených benzodiazepínmi. Agresivita a výbuchy násilia sa môžu vyskytnúť aj pri benzodiazepínoch, najmä v kombinácii s alkoholom. Rekreační abúzeri a pacienti s vysokými dávkami môžu byť vystavení ešte väčšiemu riziku výskytu paradoxných reakcií na benzodiazepíny. Paradoxné reakcie sa môžu vyskytnúť u každého jedinca na začiatku liečby a pri počiatočnom monitorovaní by sa malo zohľadniť riziko zvýšenia úzkosti alebo samovražedných myšlienok.

Ak sa benzodiazepíny používajú ako doplnok pri liečbe záchvatov, môže byť potrebné zvýšiť dávku primárneho lieku. Súbežné podávanie benzodiazepínov a antikonvulzív môže urýchliť zvýšenie určitej záchvatovej aktivity, najmä tonicko-klonických záchvatov.

V liste pre British Medical Journal sa uvádza, že veľká časť rodičov, ktorí boli postúpení pre skutočné alebo hroziace zneužívanie detí, v tom čase užívala drogy, často kombináciu benzodiazepínov a tricyklických antidepresív. Mnohé matky opísali, že namiesto toho, aby sa cítili menej úzkostné alebo depresívne, stali sa počas užívania trankvilizérov nepriateľskejšími a otvorene agresívnejšími voči dieťaťu, ako aj voči ostatným členom rodiny. Autor upozornil, že environmentálny alebo sociálny stres, ako napríklad ťažkosti so zvládaním plaču dieťaťa v kombinácii s účinkami trankvilizérov, môže urýchliť prípad zneužívania dieťaťa.

Predpokladá sa, že paradoxné reakcie zúrivosti z benzodiazepínov sú spôsobené čiastočným zhoršením vedomia, generovaním automatického správania, fixačnou amnéziou a agresivitou z disinhibície s možným serotonínergickým mechanizmom, ktorý hrá úlohu.

Pri každodennom alebo častom užívaní sa rýchlo vyvinie tolerancia na mnohé terapeutické účinky benzodiazepínov. Vo všeobecnosti sa tolerancia na hypnotické a sedatívne účinky dostaví v priebehu niekoľkých dní; tolerancia na anxiolytické účinky benzodiazepínov však trvá dlhšie. Podľa správy z roku 1988, ktorú uverejnil Výbor pre bezpečnosť liekov, existuje len málo dôkazov o pretrvávajúcich anxiolytických vlastnostiach benzodiazepínov po štyroch mesiacoch nepretržitého užívania okrem potlačenia abstinenčných príznakov a odporúča, aby sa predpisovanie benzodiazepínov obmedzilo len na 2 – 4 týždne.
Existujú tiež dôkazy, že dlhodobé užívanie môže v skutočnosti zhoršiť úzkosť u niektorých ľudí s predchádzajúcou psychiatrickou anamnézou alebo bez nej, ako sa zistilo v štúdii na 50 pacientoch. Možným vysvetlením zvýšenej úzkosti pri chronickom užívaní benzodiazepínov je, že ide o vedľajší účinok tolerancie so zvyšujúcimi sa dávkami potrebnými na potlačenie abstinenčných účinkov. Pacienti by si však mali byť vedomí, že to môže viesť k cyklu zvyšovania dávok a zhoršovania vedľajších účinkov. Okrem toho sa so zvyšovaním dávok zvyšuje potenciál vzniku závislosti.

Benzodiazepíny majú podobný mechanizmus účinku ako rôzne sedatívne zlúčeniny, ktoré pôsobia posilnením GABAA receptora. Skrížená tolerancia zvyčajne znamená, že jeden liek zmierni abstinenčné účinky iného lieku. Znamená to tiež, že tolerancia jedného lieku bude mať za následok toleranciu iného podobne pôsobiaceho lieku. Benzodiazepíny sa z tohto dôvodu často používajú na detoxikáciu pacientov závislých od alkoholu a môžu mať život zachraňujúce vlastnosti pri prevencii a/alebo liečbe závažných život ohrozujúcich abstinenčných syndrómov od alkoholu, ako je napríklad delirium tremens. Avšak hoci benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné pri akútnej detoxikácii alkoholikov, benzodiazepíny samy o sebe pôsobia u alkoholikov ako pozitívne posilňovače tým, že zvyšujú túžbu po alkohole. Zistilo sa, že nízke dávky benzodiazepínov významne zvyšujú hladinu konzumovaného alkoholu u alkoholikov. Alkoholici závislí od benzodiazepínov by však nemali náhle vysadiť benzodiazepíny, ale mali by ich vysadzovať veľmi pomaly, pretože príliš rýchle vysadenie pravdepodobne vyvolá silnú úzkosť alebo paniku, ktoré sú dobre známe ako rizikový faktor relapsu u alkoholikov. Pozri (syndróm z vysadenia benzodiazepínov).

Existuje aj skrížená tolerancia medzi alkoholom, benzodiazepínmi, barbiturátmi a nebenzodiazepínovými liekmi, ktoré všetky tiež pôsobia posilnením funkcie GABAA receptora prostredníctvom modulácie funkcie chloridového iónového kanála GABAA receptora.

Dlhodobé užívanie benzodiazepínov všeobecne vedie k určitej forme tolerancie a/alebo závislosti. V štúdii hodnotiacej diazepam a buspirón sa zistilo, že pravidelné užívanie benzodiazepínov v predpísaných dávkach počas šiestich týždňov vedie k významnému riziku vzniku závislosti s následnými abstinenčnými príznakmi, ktoré sa objavujú pri náhlom prerušení užívania. Pri náhlom vysadení po šiestich týždňoch liečby buspirónom sa však abstinenčné príznaky nevyskytli. Rôzne štúdie ukázali, že 20 až 100 % pacientov, ktorým sa dlhodobo predpisujú benzodiazepíny v terapeutických dávkach, je fyzicky závislých a vyskytnú sa u nich abstinenčné príznaky.

Závislosť od benzodiazepínov je častou komplikáciou, ak sú predpísané alebo sa užívajú dlhšie ako štyri týždne, pričom najčastejším problémom je fyzická závislosť a abstinenčné príznaky, ale príležitostne aj správanie spočívajúce vo vyhľadávaní drog. Medzi abstinenčné príznaky patria: úzkosť, poruchy vnímania, skreslenie všetkých zmyslov, dysfória a v zriedkavých prípadoch psychóza a epileptické záchvaty. Rizikové faktory závislosti od benzodiazepínov sú tieto: dlhodobé užívanie dlhšie ako štyri týždne, užívanie vysokých dávok, užívanie silných krátkodobo pôsobiacich benzodiazepínov alebo osoby s určitými už existujúcimi osobnostnými charakteristikami, ako sú závislé osobnosti a osoby so sklonom k zneužívaniu drog.

Predtým sa väčšinou predpokladalo, že fyzická závislosť od benzodiazepínov sa vyskytuje len u ľudí užívajúcich vysoké terapeutické dávky a až do 70. rokov 20. storočia sa nepredpokladala závislosť od nízkych alebo normálnych dávok a až začiatkom 80. rokov sa potvrdila. Závislosť od nízkych dávok je však v súčasnosti uznanou klinickou nevýhodou benzodiazepínov a po týchto nízkych dávkach benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť závažné abstinenčné syndrómy aj po postupnom znižovaní dávky. Závislosť od nízkych dávok sa teraz jasne preukázala v štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch.

V štúdii na zvieratách na štyroch paviánoch liečených nízkymi dávkami benzodiazepínu sa u troch zo štyroch paviánov prejavila fyzická závislosť a abstinenčné príznaky vyvolané flumazenilom už po dvoch týždňoch liečby nízkymi dávkami benzodiazepínu. Okrem toho sa u paviánov na nízkodávkovej liečbe nevyvinuli závažnejšie abstinenčné príznaky precipitované flumazenilom, pretože liečba nízkymi dávkami benzodiazepínov pokračovala počas 6 až 10 mesiacov, čo naznačuje rýchly nástup závislosti od benzodiazepínov a naznačuje, že fyzická závislosť bola úplná po dvoch týždňoch chronickej liečby nízkymi dávkami benzodiazepínov. V inej štúdii na zvieratách sa preukázala fyzická závislosť s abstinenčnými príznakmi, ktoré sa objavili už po siedmich dňoch liečby nízkymi dávkami benzodiazepínov, a abstinenčné príznaky sa objavili už po troch dňoch po liečbe vysokými dávkami, čo dokazuje mimoriadne rýchly rozvoj tolerancie a závislosti od benzodiazepínov, prinajmenšom u paviánov. Zistilo sa tiež, že predchádzajúca expozícia benzodiazepínom senzibilizovala paviány na vznik fyzickej závislosti.

U ľudí sa pomocou flumazenilu jasne preukázala chronická závislosť od nízkych terapeutických dávok, ktorá sa prejavuje fyzickou závislosťou a abstinenčnými príznakmi. Abstinenčné príznaky, ktoré sa vyskytli u subjektov s chronickým terapeutickým podávaním nízkych dávok, zahŕňali zvýšené hodnotenie závratov, rozmazané videnie, búšenie srdca, pocity nereálnosti, pichanie v kolenách, nevoľnosť, potenie, zvuky hlasnejšie ako zvyčajne, nervozitu, pohybujúce sa veci, citlivosť na dotyk. V inej štúdii na 34 užívateľoch nízkych dávok benzodiazepínov sa fyziologická závislosť prejavila výskytom abstinenčných príznakov u 100 % tých, ktorí dostávali flumazenil, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo, sa abstinenčné príznaky nevyskytli. Zistilo sa tiež, že u osôb závislých od nízkych dávok benzodiazepínov s anamnézou záchvatov paniky bolo zvýšené riziko výskytu záchvatov paniky v dôsledku vysadenia benzodiazepínov urýchleného flumazenilom. Odhaduje sa, že 30 – 45 % chronických užívateľov nízkych dávok benzodiazepínov je závislých a odporúča sa, aby sa benzodiazepíny aj v nízkych dávkach predpisovali maximálne 7 – 14 dní, aby sa zabránilo vzniku závislosti.

V lekárskej literatúre však pretrváva určitá kontroverzia, pokiaľ ide o presnú povahu závislosti od nízkych dávok a ťažkosti s tým, aby pacienti prestali užívať benzodiazepíny, pričom v niektorých prácach sa tento problém pripisuje prevažne správaniu, pri ktorom sa vyhľadávajú drogy, a túžbe po drogách, zatiaľ čo v iných prácach sa zistil opak a problém sa pripisuje fyzickej závislosti, pričom vyhľadávanie drog a túžba po nich nie sú typické pre užívateľov nízkych dávok benzodiazepínov.

Abstinenčný syndróm benzodiazepínu sú príznaky, ktoré sa prejavia, keď pacient, ktorý užíval liek určitý čas, prestane liek užívať. Odvykanie od benzodiazepínov sa najlepšie zvládne prevedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentnú dávku diazepamu, pretože má najdlhší polčas zo všetkých benzodiazepínov a je dostupný v tabletách s nízkou účinnosťou, 2 mg, ktoré sa dajú rozštvrtiť na malé zníženie dávky. Rýchlosť znižovania dávok benzodiazepínov sa u jednotlivých osôb líši, ale zvyčajne je 10 % každé 2 – 4 týždne. Zistilo sa, že pomalé vysadzovanie, pri ktorom má pacient kontrolu nad znižovaním dávok, spolu s ubezpečením, že abstinenčné príznaky sú dočasné, prináša najvyššiu mieru úspešnosti.

Existujú presvedčivé neoficiálne dôkazy o tom, že pomalá rýchlosť odvykania výrazne znižuje riziko dlhotrvajúceho a/alebo závažného abstinenčného stavu. Približne u 10 – 15 % ľudí, ktorí vysadia benzodiazepíny, sa vyvinie protrahovaný abstinenčný syndróm. Na syndróm predĺženého vysadenia benzodiazepínov nie je známy žiadny liek okrem času. Zdá sa, že flumazenil v placebom kontrolovanej štúdii priniesol dočasnú úľavu od protrahovaných abstinenčných príznakov, hoci autor Lader a kol. poznamenal, že v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum.

Výbor pre kontrolu liekov

Výbor pre revíziu liekov (Spojené kráľovstvo) vykonal revíziu benzodiazepínov z dôvodu značných obáv z tolerancie, drogovej závislosti a problémov s vysadením benzodiazepínov a iných nežiaducich účinkov. Výbor zistil, že benzodiazepíny nemajú žiadne antidepresívne ani analgetické vlastnosti, a preto nie sú vhodným liekom na liečbu stavov, ako sú depresia, tenzné bolesti hlavy a dysmenorea. Benzodiazepíny nie sú prospešné ani pri liečbe psychóz z dôvodu nedostatočnej účinnosti. Výbor tiež neodporučil, aby sa benzodiazepíny používali pri liečbe úzkosti alebo nespavosti u detí. Výbor sa zhodol s Inštitútom medicíny (USA) a so závermi štúdie, ktorú uskutočnil Úrad Bieleho domu pre drogovú politiku a Národný inštitút pre zneužívanie drog (USA), že existuje len málo dôkazov o tom, že dlhodobé používanie benzodiazepínových hypnotík je prospešné pri liečbe nespavosti z dôvodu vzniku tolerancie. Benzodiazepíny mali tendenciu strácať svoje vlastnosti podporujúce spánok v priebehu 3 až 14 dní nepretržitého užívania a pri liečbe úzkosti výbor zistil, že existuje len málo presvedčivých dôkazov o tom, že benzodiazepíny si zachovávajú účinnosť pri liečbe úzkosti po 4 mesiacoch nepretržitého užívania z dôvodu rozvoja tolerancie.

Výbor zistil, že pravidelné užívanie benzodiazepínov môže spôsobiť závislosť charakterizovanú toleranciou na terapeutické účinky a rozvojom abstinenčného syndrómu benzodiazepínov, ktorý zahŕňa príznaky ako úzkosť, strach, tras, nespavosť, nevoľnosť a vracanie po ukončení užívania benzodiazepínov. Abstinenčné príznaky mali tendenciu vyvinúť sa do 24 hodín po ukončení užívania krátkodobo pôsobiaceho benzodiazepínu a do 3 až 10 dní po ukončení užívania stredne účinných benzodiazepínov. Abstinenčné príznaky sa však mohli objaviť aj po liečbe trvajúcej len 2 týždne pri terapeutických dávkach, ale s vyššou tendenciou pri zvyčajnom užívaní po 2 týždňoch a boli pravdepodobnejšie pri vyšších dávkach. Abstinenčné príznaky sa môžu javiť ako podobné pôvodnému stavu pred liečbou. Výbor uviedol, že všetka liečba benzodiazepínmi sa má vysadzovať postupne, že liečba sa má obmedziť len na krátkodobé užívanie a len u starostlivo vybraných pacientov.

V prehľade sa uvádza, že alkohol môže zosilniť tlmivý účinok benzodiazepínov na centrálny nervový systém a mal by sa podávať súčasne s nimi. Tieto účinky môžu ovplyvniť schopnosť jednotlivca viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, pričom starší ľudia sú na tieto nežiaduce účinky náchylnejší. U novorodencov boli hlásené vysoké jednorazové dávky alebo opakované nízke dávky, ktoré spôsobujú hypotóniu, slabé sanie a hypotermiu spolu s nepravidelnosťami srdca plodu. Benzodiazepínom sa treba vyhnúť aj počas dojčenia.

Odvykanie od benzodiazepínov by malo byť postupné, pretože náhle vysadenie vysokých dávok môže spôsobiť zmätenosť, toxickú psychózu, kŕče alebo stav podobný delíriu tremens. Náhle vysadenie nižších dávok môže spôsobiť depresiu, nervozitu, opätovnú nespavosť, podráždenosť, potenie a hnačku.

Pri znížení dávky benzodiazepínu sa môžu objaviť abstinenčné príznaky. Náhle alebo príliš rýchle zníženie dávky môže vyvolať závažné abstinenčné príznaky. Abstinenčné príznaky sa môžu objaviť aj pri veľmi postupnom a pomalom znižovaní dávky, ale zriedkavo sú závažné. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať:

Náhle alebo príliš rýchle vysadenie benzodiazepínov môže mať za následok závažnejší a veľmi nepríjemný abstinenčný syndróm, ktorý môže navyše vyústiť do:

Preto by mal každý človek, ktorý vysadzuje dlhodobé alebo vysoké dávky akéhokoľvek benzodiazepínu, liek vysadzovať pomaly a opatrne, najlepšie pod lekárskym dohľadom lekára, ktorý je oboznámený s abstinenčným syndrómom benzodiazepínu. Abstinenčnému syndrómu sa zvyčajne dá predísť alebo ho minimalizovať používaním benzodiazepínu s dlhým polčasom rozpadu a veľmi postupným vysadzovaním lieku v priebehu niekoľkých mesiacov alebo dokonca až roka či viac, v závislosti od dávky a stupňa závislosti jednotlivca. Pomalšie vysadzovanie výrazne znižuje príznaky. V skutočnosti sa niektorí ľudia cítia lepšie a majú jasnejšiu hlavu, keď sa dávka postupne znižuje, takže vysadenie benzodiazepínov nemusí byť nevyhnutne nepríjemnou udalosťou, ak ho účinne riadi lekár a pacient znalý problematiky vysadenia benzodiazepínov. Ľudia, ktorí uvádzajú ťažké zážitky z vysadenia benzodiazepínov, takmer vždy vysadili alebo boli vysadení príliš rýchlo.

Benzodiazepíny sa používajú/zneužívajú rekreačne a aktivujú dopaminergné dráhy odmeny v centrálnom nervovom systéme. U zneužívateľov benzodiazepínov sa vyvíja vysoký stupeň tolerancie spojený so zvyšovaním dávok, pričom často zvyšujú svoje dávky na veľmi vysoké úrovne. Dlhodobé užívanie benzodiazepínov má potenciál vyvolať fyzickú aj psychickú závislosť a hrozia závažné abstinenčné príznaky. Tolerancia a závislosť na benzodiazepíny sa vyvíja rýchlo, pričom u užívateľov benzodiazepínov sa už po 3 týždňoch nepretržitého užívania prejavuje benzodiazepínový abstinenčný syndróm. Benzodiazepíny, a najmä temazepam, sa niekedy používajú intravenózne, čo môže viesť k zdravotným komplikáciám vrátane abscesov, celulitídy, tromboflebitídy, arteriálnej punkcie, hlbokej žilovej trombózy, hepatitídy B a C, HIV alebo AIDS, predávkovania a gangrény.

Užívanie benzodiazepínov je rozšírené medzi užívateľmi amfetamínov a tí, ktorí užívali amfetamíny a benzodiazepíny, majú väčšiu mieru problémov s duševným zdravím, zhoršenie sociálnej situácie a horší celkový zdravotný stav. U injekčných užívateľov benzodiazepínov je takmer štyrikrát vyššia pravdepodobnosť, že si injekciu aplikujú pomocou spoločnej ihly, ako u injekčných užívateľov, ktorí neužívajú benzodiazepíny. V rôznych štúdiách sa dospelo k záveru, že užívanie benzodiazepínov spôsobuje vyššiu mieru rizika a psychosociálnej dysfunkcie medzi užívateľmi drog. Tí, ktorí užívajú stimulanciá a depresívne drogy, častejšie uvádzajú nežiaduce reakcie z užívania stimulancií, častejšie si injekčne aplikujú stimulanciá a častejšie sa liečili na problém s drogami ako tí, ktorí užívajú stimulanciá, ale nie depresívne drogy.

Po zistení závislosti od benzodiazepínov by mal lekár najprv stanoviť priemernú dennú spotrebu benzodiazepínov a potom prepočítať pacienta na ekvivalentnú dávku diazepamu a až potom začať program postupného znižovania dávky, spočiatku s redukciou o 2 mg. Ďalšie lieky, ako sú antidepresíva, napr. buspirón, β-blokátory alebo karbamazepín, by sa nemali pridávať do abstinenčného programu, pokiaľ neexistuje špecifická indikácia na ich použitie.

Šesťročná štúdia na 51 vietnamských veteránoch, ktorí zneužívali buď prevažne stimulanty (11 osôb), prevažne opiáty (26 osôb) alebo prevažne benzodiazepíny (14 osôb), sa uskutočnila s cieľom posúdiť psychiatrické symptómy súvisiace s konkrétnymi zneužívanými drogami. Po šiestich rokoch sa u užívateľov opiátov psychiatrická symptomatológia zmenila len málo; u 5 užívateľov stimulancií sa vyvinula psychóza a u 8 užívateľov benzodiazepínov sa vyvinula depresia. Zdá sa teda, že dlhodobé zneužívanie benzodiazepínov a závislosť od nich nesie so sebou negatívny vplyv na duševné zdravie s významným rizikom vzniku depresie.

Zvýšená úmrtnosť sa zistila u užívateľov drog, ktorí užívali aj benzodiazepíny, oproti tým, ktorí ich neužívali. Zistilo sa tiež, že silné zneužívanie alkoholu zvyšuje úmrtnosť medzi užívateľmi viacerých drog.

Zneužívanie niektorých hypnotických benzodiazepínov (temazepam, nitrazepam, flunitrazepam a nimetazepam sa ukázali ako obzvlášť toxické) môže trvalo ovplyvniť neuropsychologické funkcie, pričom môže dôjsť k poškodeniu mozgu podobnému poškodeniu mozgu alkoholikmi, ako ukázala štúdia Borga a ďalších z Karolinského inštitútu, ktorá sa uskutočnila po 4 až 6 rokoch sledovania užívateľov hypnotík. Abnormality CT vyšetrenia ukázali dilatáciu komorového systému. Na rozdiel od alkoholikov sa však nepreukázali rozšírené kortikálne sulky. Štúdia dospela k záveru, že ak sa u užívateľov hypnotických benzodiazepínov diagnostikuje mozgová porucha, je často trvalá. V predchádzajúcej štúdii Borga a kol. sa našli dôkazy o mozgovej poruche u osôb, ktoré zneužívali výlučne hypnotické benzodiazepíny, čo naznačuje, že mozgová porucha nebola dôsledkom zneužívania iných látok.

V prieskume medzi zadržanými policajtmi, ktorý uskutočnila austrálska vláda, sa zistilo, že legálni aj nelegálni užívatelia benzodiazepínov častejšie žili na ulici, menej často pracovali na plný úväzok a častejšie užívali heroín alebo metamfetamíny v posledných 30 dňoch odo dňa účasti na prieskume. U užívateľov benzodiazepínov bola tiež vyššia pravdepodobnosť, že dostávajú nelegálne príjmy, a vyššia pravdepodobnosť, že boli v predchádzajúcom roku zatknutí alebo uväznení. Benzodiazepíny sa niekedy uvádzali ako samostatne užívané, ale najčastejšie tvorili súčasť problému užívania viacerých drog. Ženy užívajúce benzodiazepíny častejšie ako muži uvádzali užívanie heroínu, zatiaľ čo muži užívajúci benzodiazepíny častejšie uvádzali užívanie amfetamínov. Užívatelia benzodiazepínov častejšie ako neužívatelia žiadali o štátne finančné dávky a užívatelia benzodiazepínov, ktorí boli zároveň polyfarmákmi, najčastejšie žiadali o štátne finančné dávky. Problémové užívanie benzodiazepínov môže byť spojené s kriminalitou. Zistilo sa, že osoby, ktoré uviedli, že užívajú len benzodiazepíny, sa v porovnaní s inými vzormi užívania drog nachádzajú v strednom pásme, pokiaľ ide o majetkovú trestnú činnosť a porušovanie právnych predpisov. Zo zadržaných osôb, ktoré uviedli užívanie benzodiazepínov, jeden z piatich uviedol injekčné užívanie, väčšinou nelegálnych benzodiazepínov, ale niektorí uviedli injekčné užívanie predpísaných benzodiazepínov. Injekčné užívanie predstavovalo v tomto prieskume problém z dôvodu zvýšených zdravotných rizík. Hlavnými problémami, na ktoré sa v tomto prieskume poukázalo, boli obavy zo závislosti, možnosť predávkovania benzodiazepínmi v kombinácii s opiátmi a zdravotné problémy spojené s injekčným užívaním benzodiazepínov. Najdôslednejším a zďaleka najčastejšie zneužívaným benzodiazepínom bol temazepam [80] V USA viaceré jurisdikcie uviedli, že zneužívanie benzodiazepínov zadržanými osobami v trestných veciach prekonalo zneužívanie opiátov [81].

Benzodiazepíny boli tiež použité ako nástroj vraždy sériovými vrahmi, vrahmi a ako vražedná zbraň osobami s ochorením Munchausenov syndróm v zastúpení.[82][83][84] Benzodiazepíny boli tiež použité na uľahčenie trestných činov znásilnenia alebo lúpeže a závislosť od benzodiazepínov bola spojená s krádežami v obchodoch v dôsledku stavu útlmu vyvolaného drogou.[85][86] Keď sa benzodiazepíny používajú na kriminálne účely proti obeti, často sa miešajú s jedlom alebo nápojmi.[87] Alprazolam sa zneužíval na účely vykonania incestných činov a na korumpovanie dospievajúcich dievčat[88]. alkohol však zostáva najčastejšou drogou v prípadoch znásilnenia drogou[89]. hoci benzodiazepíny a etanol sú najčastejšie používané drogy pri sexuálnych útokoch, GHB je ďalšou potenciálnou drogou na znásilnenie na rande, ktorej sa venuje zvýšená pozornosť médií[90].
Niektoré benzodiazepíny sa spájajú s trestnou činnosťou viac ako iné, najmä ak sa zneužívajú alebo užívajú v kombinácii s alkoholom. Silný benzodiazepín flunitrazepam (Rohypnol), ktorý má silné účinky vyvolávajúce amnéziu, môže u zneužívateľov vyvolať chladnokrvnosť a bezohľadnosť a tiež pocit neporaziteľnosti. To viedlo k niektorým činom extrémneho násilia voči iným, pričom zneužívatelia si často nepamätajú, čo v stave vyvolanom drogou urobili. Navrhuje sa, že kriminálne a násilné činy vyvolané zneužívaním benzodiazepínov môžu súvisieť so zníženou hladinou serotonínu prostredníctvom zvýšeného GABAergického účinku. 91 Flunitrazepam bol označený za príčinu násilného besnenia jedného sériového vraha, ktorý spustil extrémnu agresiu s anterográdnou amnéziou.[92] Štúdia na forenzných psychiatrických pacientoch, ktorí zneužívali flunitrazepam v čase svojich zločinov, zistila, že pacienti prejavovali extrémne násilie, nemali schopnosť jasne myslieť a pociťovali stratu empatie voči svojim obetiam, keď boli pod vplyvom flunitrazepamu, a zistilo sa, že zneužívanie alkoholu alebo iných drog v kombinácii s flunitrazepamom tento problém ešte znásobilo. Ich správanie pod vplyvom flunitrazepamu bolo v rozpore s ich normálnym psychickým stavom [93].

U pacientov, ktorí sa hlásili na dvoch pohotovostiach v Kanade so zraneniami súvisiacimi s násilím, sa najčastejšie zistila intoxikácia alkoholom a výrazne vyššia pravdepodobnosť pozitívneho testu na benzodiazepíny (najčastejšie temazepam) ako u iných skupín osôb, zatiaľ čo u ostatných drog sa zistilo, že ich prítomnosť v súvislosti s násilnými zraneniami je nevýznamná [94].

Predávkovanie benzodiazepínmi, najmä v kombinácii s alkoholom alebo opiátmi, môže viesť ku kóme.[95] Antidotom pre všetky benzodiazepíny je flumazenil (Annexate®), antagonista benzodiazepínov, ktorý sa príležitostne používa empiricky u pacientov s nevysvetliteľnou stratou vedomia na pohotovosti. Tak ako pri všetkých situáciách predávkovania si musí byť poskytovateľ starostlivosti vedomý možnosti, že pacient užil viacero látok. Pred podaním akéhokoľvek benzodiazepínového antagonistu by sa mali zaviesť podporné opatrenia, aby sa pacient ochránil pred abstinenčnými účinkami aj možnými komplikáciami vyplývajúcimi zo súčasného využitia chemicky nesúvisiacich farmaceutických zlúčenín. Malo by sa zvážiť stanovenie možného úmyselného predávkovania s primeranou kontrolou a prijatím preventívnych opatrení, aby sa zabránilo akémukoľvek pokusu pacienta o ďalšie telesné poškodenie [96] [97].

Flumazenil majú podávať len lekári, ktorí sú oboznámení a vhodne vyškolení v používaní flumazenilu pri predávkovaní benzodiazepínmi. Liečba predávkovania benzodiazepínmi flumazenilom môže znížiť pravdepodobnosť prijatia pacienta na jednotku intenzívnej starostlivosti, avšak pri podávaní flumazenilu treba postupovať opatrne. Ošetrujúci lekár by mal mať na pamäti možnosť zmiešaného predávkovania, najmä zmiešaného predávkovania inými liekmi alebo látkami, pretože v situáciách predávkovania sa často užívajú koktaily liekov, ktoré majú svoje vlastné riziká predávkovania.
U pacientov s podozrením na predávkovanie benzodiazepínmi, u ktorých sa prejavuje výrazná porucha vedomia a útlm dýchania a u ktorých je pravdepodobné, že budú potrebovať endotracheálnu intubáciu a budú prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti, sa má zvážiť terapeutická liečba flumazenilom, aby sa predišlo intubácii a umelej ventilácii.
Rozhodnutie o podaní flumazenilu pacientovi s podozrením na predávkovanie benzodiazepínmi sa má urobiť po komplexnom klinickom zhodnotení vrátane kompletného klinického a biochemického zhodnotenia stavu dýchania a schopnosti pacienta chrániť vlastné dýchacie cesty.
Flumazenilu sa však treba vyhnúť u pacientov s podozrením na užívanie prokonvulzívnych liekov, napr. tricyklických antidepresív, a u pacientov s anamnézou epilepsie. Flumazenilu sa treba vyhnúť aj u pacientov, ktorí sú fyzicky závislí od benzodiazepínov, pretože flumazenil môže urýchliť akútny abstinenčný syndróm v dôsledku rýchleho vytesnenia benzodiazepínov z benzodiazepínového receptora, čím môže vyvolať závažné záchvaty.
Flumazenil sa má podávať postupne a opatrne, aby sa predišlo akýmkoľvek potenciálne závažným nežiaducim reakciám spojeným s užívaním flumazenilu. Pacientom sa má podávať minimálna účinná dávka, aby sa predišlo bežným nepríjemným psychologickým účinkom podávania flumazenilu a tiež aby sa predišlo potenciálne závažným nežiaducim účinkom. Pacienti môžu byť po prebudení z liečby flumazenilom rozrušení a môžu sa pokúsiť opustiť liečebné prostredie. V týchto prípadoch by mali lekári pacienta upozorniť, že opustenie zariadenia môže mať za následok opätovnú sedáciu.
Flumazenil sa má používať len tam, kde je okamžite k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie [98].

Predávkovanie benzodiazepínmi môže byť buď úmyselné, náhodné alebo iatrogénneho charakteru. Flumazenil môže zvrátiť všetky účinky benzodiazepínov vďaka svojim špecifickým kompetitívnym vlastnostiam antagonistu benzodiazepínových receptorov. Prvotná liečba, ako aj diagnostika predávkovania benzodiazepínmi sa môže dosiahnuť prostredníctvom postupných intravenóznych bolusových injekcií flumazenilu v rozsahu 0,1 až 0,3 mg. Tieto rozsahy dávok sú vo všeobecnosti dobre tolerované a účinné pri diagnostike a liečbe predávkovania benzodiazepínmi. Mnohé benzodiazepíny pôsobia dlhšie ako flumazenil, a preto existuje významné riziko návratu do kómy alebo respiračnej depresie, keď flumazenil vyprchá. Preto môže byť potrebné podať ďalšie dávky flumazenilu alebo infúziu (0,3 až 0,5 mg/h) v závislosti od polčasu benzodiazepínu. Po ukončení liečby flumazenilom je potrebné starostlivé monitorovanie, aby sa predišlo recidíve klinického stavu. U novorodencov a malých detí predstavuje intravenózne podanie flumazenilu 10 až 20 μg/kg účinný rozsah dávok pri predávkovaní benzodiazepínmi. Alternatívne spôsoby podávania sú: intramuskulárne, perorálne (20 až 25 mg trikrát denne alebo podľa potreby) a rektálne podávanie sa môžu použiť ako alternatívy pri dlhodobých režimoch. Flumazenil môže precipitovať záchvaty u pacientov, ktorí užili zmiešané predávkovanie karbamazepínom alebo tricyklickými antidepresívami, flumazenil môže tiež precipitovať abstinenčné príznaky benzodiazepínov, avšak týmto komplikáciám podávania flumazenilu sa dá predísť opatrnou titráciou dávky flumazenilu. Flumazenil je teda relatívne bezpečná a veľmi účinná liečba predávkovania benzodiazepínmi za predpokladu, že ju vykonáva skúsený a znalý lekár vo vhodnom klinickom prostredí [99].

Z hľadiska výskumu existujú určité údaje, ktoré naznačujú, že temazepam sa môže častejšie podieľať na úmrtiach súvisiacich s drogami ako niektoré iné benzodiazepíny. Temazepam vyvolával v situáciách predávkovania väčšiu sedáciu ako iné benzodiazepíny. Existuje teda určitý dôvod domnievať sa, že temazepam (po predávkovaní) môže mať väčšiu toxicitu ako iné benzodiazepíny. [100]

Všetky medicínsky používané benzodiazepíny sú v USA zaradené do zoznamu IV podľa federálneho zákona o kontrolovaných látkach. V Kanade sú benzodiazepíny tiež zaradené do zoznamu IV [101].

Austrálske zákony umožňujú kvalifikovaným lekárom predpisovať pacientom väčšinu benzodiazepínov, opakované predpisovanie však zvyčajne nie je povolené. Väčšina z nich je dotovaná v rámci systému Medicare a stojí približne 10 USD alebo 4,90 USD pre osoby s nízkym príjmom.

Flunitrazepam (Rohypnol) a Temazepam (Restoril) sú podľa federálneho práva posudzované prísnejšie ako ostatné benzodiazepíny. Napríklad napriek tomu, že flunitrazepam je zaradený do zoznamu IV ako každý iný benzodiazepín, nie je v Spojených štátoch komerčne dostupný. Takisto sa naň vzťahujú prísnejšie federálne tresty za obchodovanie a držbu ako na iné drogy zaradené do zoznamu IV. S výnimkou prípadov, keď ide o 5 gramov alebo viac kokaínu alebo morfínu, je flunitrazepam jedinou kontrolovanou látkou, pri ktorej je jednoduché držanie pri prvom priestupku federálnym trestným činom. V Európe, najmä v Spojenom kráľovstve, sa za obchodovanie a držbu temazepamu a flunitrazepamu takisto ukladajú prísnejšie tresty.[102] Podobné zákony platia pre obchodovanie a držbu temazepamu v Austrálii a Ázii. V Spojených štátoch je temazepam jediným benzodiazepínom, ktorý si v niektorých štátoch vyžaduje špeciálne kódované recepty.

V rôznych iných krajinách je dostupnosť benzodiazepínov legálne obmedzená. Hoci ide o bežne predpisovanú skupinu liekov, zákon o liekoch na predpis, zlepšení a modernizácii systému Medicare výslovne uvádza, že poisťovne, ktoré poskytujú plány Medicare Part D, nesmú benzodiazepíny kryť.

Všetky benzodiazepíny sú v Holandsku zaradené do zoznamu 2 opiového zákona.

Prvý benzodiazepín, chlórdiazepoxid (Librium), objavil náhodne v roku 1954 rakúsky vedec Leo Sternbach (1908-2005), ktorý pracoval pre farmaceutickú spoločnosť Hoffmann-La Roche. Spočiatku svoju prácu na zlúčenine Ro-5-0690 prerušil, ale v roku 1957 ju „znovuobjavil“, keď jeho asistent upratoval laboratórium. Hoci ho zamestnávateľ spočiatku odrádzal, Sternbach uskutočnil ďalší výskum, ktorý odhalil, že zlúčenina je veľmi účinným trankvilizérom.

Všeobecný chemický názov chlórdiazepoxidu je metamindiazepoxid. Na trh sa uvádzal pod obchodným názvom Librium, odvodeným od záverečných slabík slova equilibrium. V roku 1959 ho používalo viac ako 2 000 lekárov a viac ako 20 000 pacientov. Opisoval sa ako „chemicky a klinicky odlišný od všetkých trankvilizérov, psychických energizérov alebo iných psychoterapeutických liekov, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii“. Počas štúdií chlórdiazepoxid vyvolával svalovú relaxáciu a upokojujúci účinok na laboratórnych zvieratách, ako sú myši, potkany,
mačky a psy. Strach a agresivita sa eliminovali v oveľa menších dávkach, ako sú dávky potrebné na vyvolanie hypnózy. Chlórdiazepoxid
je svojimi antikonvulzívnymi vlastnosťami podobný fenobarbitalu. Nemá však hypnotické účinky barbiturátov. Testy na zvieratách sa uskutočnili v bostonskej zoologickej záhrade a v zoologickej záhrade v San Diegu. Štyridsaťdva hospitalizovaných pacientov prijatých pre akútny a chronický alkoholizmus a rôzne psychózy a neurózy bolo liečených chlórdiazepoxidom. U väčšiny pacientov sa „účinne znížila úzkosť, napätie a motorické vzrušenie“. Najpozitívnejšie výsledky sa pozorovali u pacientov s alkoholom. Uvádzalo sa, že vredy a dermatologické problémy,
ktoré zahŕňajú emocionálne faktory, sa chlórdiazepoxidom znížili [103].

Chlórdiazepoxid umožnil liečbu emocionálnych porúch bez straty mentálnej ostrosti alebo bdelosti. Pomáhal osobám
zaťaženým nutkavými reakciami, ako napríklad človeku, ktorý sa cítil nútený počítať lamely na žalúziách pri vstupe do miestnosti [104].

Dr. Carl F. Essig z Centra pre výskum závislostí Národného inštitútu duševného zdravia vystúpil v decembri 1963 na sympóziu o zneužívaní drog na výročnom stretnutí Americkej asociácie pre rozvoj vedy. Pomenoval meprobamát,
glutetimid, etinamát, etchlorvynol, metyprylón a chlórdiazepoxid ako drogy, o ktorých užitočnosti možno len ťažko pochybovať. Essig však tieto novšie produkty označil za návykové drogy ako barbituráty, ktorých návykové vlastnosti boli širšie známe. Spomenul 90-dňovú štúdiu chlórdiazepoxidu, ktorej záverom bolo, že počet dopravných nehôd medzi 68 užívateľmi bol desaťkrát vyšší ako zvyčajne. Denná dávka účastníkov sa pohybovala od 5 do 100 miligramov [105].

V roku 1963 bol schválený diazepam (Valium) – „zjednodušená“ verzia chlórdiazepoxidu – predovšetkým na potlačenie príznakov úzkosti. Problémy súvisiace so spánkom sa liečili nitrazepamom (Mogadon), ktorý bol zavedený v roku 1965, temazepamom (Restoril), ktorý bol zavedený v roku 1969, a flurazepamom (Dalmane), ktorý bol zavedený v roku 1973 [106].

Bromazepam –
Kamazepam –
Karburazepam –
Chlordiazepoxid –
Cinolazepam –
klonazepam –
klorazepát –
Cyprazepam –
Delorazepam –
Demoxepam –
Diazepam –
Doxefazepam –
Elfazepam –
etylkarfluzepát –
etyldirazepát –
etylloflazepát –
Fletazepam –
Fludiazepam –
Flunitrazepam –
Flurazepam –
Flutemazepam –
Flutoprazepam –
Fosazepam –
Gidazepam –
Halazepam –
Iclazepam –
Lopirazepam –
Lorazepam –
Lormetazepam –
meklonazepam –
Medazepam –
Menitrazepam –
metaklazepam –
Motrazepam –
Nimetazepam –
nitrazepam –
Nitrazepát –
Nordazepam –
Nortetrazepam –
Oxazepam –
Fenazepam –
Pinazepam –
Pivoxazepam –
Prazepam –
proflazepam –
Quazepam –
QH-II-66 –
Reclazepam –
Sulazepam –
Temazepam –
Tetrazepam –
Tolufazepam –
Tuklazepam –
Uldazepam

Arfendazam – Clobazam – Lofendazam – Triflubazam

Girisopam – GYKI-52466 – GYKI-52895 – Nerisopam – Tofisopam

Adinazolam –
Alprazolam –
Estazolam –
Flubromazolam –
Triazolam

Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F

Kloxazolam –
Flutazolam –
Haloxazolam –
Mexazolam –
Oxazolam

Brotizolam – Cyclotizolam – Clotiazepam – Etizolam

Ripazepam – Zolazepam – Zomebazam

Bentazepam – Devazepid – Ketazolam – Razobazam – Tifluadom

{Valpromid} {Valnoktamid} {Valnoktamid} {Valpromid

{Feneturid} {Fenacemid}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimetadión – Parametadión – Etadión

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam} {Seletracetam}

{Etotoín} {Fenytoín} {Mefenytoín} {Fosfenytoín}

{Acetazolamid} {Etoxzolamid} {Sultiame} {Metazolamid} {Zonisamid}

{Etosuximid} {Fensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Sodný valproát} {Semisodný valproát} {Tiagabín}

Klobazam – klonazepam – klorazepát – diazepam – midazolam – lorazepam – nitrazepam

{Fenobarbital}
{Metylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaklón}

Kategórie
Psychologický slovník

Aspergerov syndróm

Aspergerov syndróm – označovaný aj ako Aspergerov syndróm, Aspergerova porucha, Aspergerov syndróm alebo len AS – je pervazívny vývinový stav súvisiaci s autizmom. Prejavuje sa veľmi individuálne a môže mať na človeka pozitívne aj negatívne účinky. Lekárska komunita ju uznáva ako jednu z piatich neurobiologických pervazívnych vývinových porúch (PDD) považovaných za súčasť autistického spektra. Zvyčajne sa vyznačuje problémami so sociálnymi a komunikačnými zručnosťami. Vzhľadom na zmiešanú povahu jeho účinkov zostáva kontroverzný medzi výskumníkmi, lekármi a ľuďmi, ktorým bol Aspergerov syndróm diagnostikovaný.

Aspergerov syndróm sa odlišuje od ostatných PDD a od vysokofunkčného autizmu (HFA) tým, že skorý vývoj je normálny a nedochádza k oneskoreniu reči. Je možné, že ľudia s AS majú súčasne s Aspergerovým syndrómom aj poruchy učenia. V týchto prípadoch je diferenciálna diagnostika nevyhnutná na určenie následných požiadaviek na podporu. Naopak, testy IQ môžu ukázať normálnu alebo vyššiu inteligenciu[1][2] a štandardný jazykový vývin v porovnaní s oneskorením typickým pre klasický autizmus. Diagnostiku AS komplikuje neprijatie štandardizovaného diagnostického skríningu a namiesto toho používanie niekoľkých rôznych skríningových nástrojov a súborov diagnostických kritérií. Presná príčina AS nie je známa a prevalencia nie je pevne stanovená, čiastočne v dôsledku používania rôznych súborov diagnostických kritérií.

Aspergerov syndróm pomenovala na počesť Hansa Aspergera (1906-1980), rakúskeho psychiatra a pediatra, výskumníčka Lorna Wing, ktorá tento názov prvýkrát použila v práci z roku 1981[3].[4] V roku 1994 bol AS uznaný v 4. vydaní Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-IV) ako Aspergerova porucha[5].

AS sa často nezistí v ranom detstve a mnohým jedincom sa diagnóza stanoví až v dospelosti. Pomoc pri základných príznakoch AS pozostáva z terapií, ktoré uplatňujú stratégie riadenia správania a riešia zlé komunikačné zručnosti, obsedantné alebo opakujúce sa rutinné činnosti a fyzickú nemotornosť. Mnohí jedinci s AS si dokážu osvojiť stratégie zvládania a vedú plnohodnotný život – sú zárobkovo činní, uzatvárajú manželstvá alebo úspešné vzťahy a majú rodiny. Vo väčšine prípadov si uvedomujú svoje odlišnosti a dokážu rozpoznať, či potrebujú nejakú podporu, aby si udržali nezávislý život[5].

Hans Asperger, po ktorom je syndróm pomenovaný, opisoval svojich mladých pacientov ako „malých profesorov“.

Klasifikácia a diagnostika

AS korešponduje s Aspergerovou poruchou definovanou v časti 299.80 Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-IV) šiestimi hlavnými kritériami. Tieto kritériá definujú AS ako stav, v ktorom je:

AS je porucha autistického spektra (ASD), jedno z piatich neurologických ochorení, ktoré sa vyznačujú rozdielmi v jazykových a komunikačných schopnostiach, ako aj opakujúcimi sa alebo obmedzujúcimi sa vzorcami myslenia a správania. Štyri príbuzné poruchy alebo stavy sú autizmus, Rettov syndróm, detská dezintegračná porucha a PDD-NOS (pervazívna vývinová porucha nešpecifikovaná inak)[5].

Diagnostiku AS komplikuje používanie viacerých rôznych skríningových nástrojov.[5] Diagnostické kritériá Diagnostického a štatistického manuálu sú kritizované pre ich vágnosť a subjektívnosť.[6][7] Ďalšími súbormi diagnostických kritérií pre AS sú diagnostické kritériá ICD 10 Svetovej zdravotníckej organizácie, Szatmariho diagnostické kritériá,[8] Gillbergove diagnostické kritériá[9] a Attwoodove a Grayove kritériá objavu.[10] Definícia ICD-10 má podobné kritériá ako verzia DSM-IV.[10] Aspergerov syndróm sa v rôznych obdobiach nazýval autistická psychopatia a schizoidná porucha detstva,[11] hoci tieto termíny sa dnes chápu ako archaické a nepresné, a preto sa už bežne nepoužívajú.

Existuje celý rad klinických nástrojov, ktoré môžu pomôcť pri diagnostike tohto stavu:

AS sa vyznačuje: [4][5]

Hoci neexistuje jediný spoločný znak všetkých ľudí s AS, ťažkosti so sociálnym správaním sú takmer univerzálne a sú jedným z najdôležitejších definičných kritérií. Ľuďom s AS chýba prirodzená schopnosť vnímať podtexty sociálnej interakcie a môžu mať nedostatočnú schopnosť komunikovať svoj vlastný emocionálny stav, čo môže viesť k dobre mieneným poznámkam, ktoré môžu uraziť, alebo k tomu, že je ťažké zistiť, čo je „prijateľné“. Nepísané pravidlá sociálneho správania, ktoré mnohých ľudí s AS mätú, sa označujú ako „skryté učebné osnovy“[13]. Ľudia s AS sa musia tieto sociálne zručnosti učiť skôr intelektuálne prostredníctvom zdanlivo vymyslenej, suchej, matematickej logiky než intuitívne prostredníctvom bežnej emocionálnej interakcie[14].

Neautisti sú schopní zhromažďovať informácie o kognitívnych a emocionálnych stavoch iných ľudí na základe indícií získaných z prostredia a výrazu tváre a reči tela iných ľudí, ale ľudia s AS sú v tomto ohľade oslabení; niekedy sa to nazýva slepota mysle[15][16].Slepota mysle je známa aj ako nedostatok teórie mysle[17].Bez teórie mysle nemajú jedinci s AS schopnosť rozpoznať a pochopiť myšlienky a pocity iných. Postrádajúc tieto vhľadové informácie, nie sú schopní interpretovať alebo pochopiť túžby alebo zámery druhých, a tým pádom nie sú schopní predvídať, čo môžu očakávať od druhých alebo čo môžu druhí očakávať od nich. To často vedie k spoločenským rozpakom a nevhodnému správaniu. Tony Attwood v knihe Aspergerov syndróm, intervencia v školách, klinikách a komunitách kategorizuje mnohé spôsoby, ktorými môže nedostatok „teórie mysle“ negatívne ovplyvniť sociálne interakcie ľudí s Aspergerovým syndrómom:[18]

Osoba s AS môže mať problémy s pochopením emócií iných ľudí: často jej unikajú posolstvá, ktoré sú vyjadrené výrazom tváre, očným kontaktom a rečou tela. Môžu mať tiež problémy s prejavovaním empatie voči iným ľuďom. Ľudia s AS tak môžu byť vnímaní ako egoistickí, sebeckí alebo bezstarostní. Vo väčšine prípadov ide o nespravodlivé označenia, pretože postihnutí ľudia nie sú neurologicky schopní pochopiť emocionálne stavy iných ľudí. Zvyčajne sú šokovaní, rozrušení a majú výčitky svedomia, keď im niekto povie, že ich konanie je zraňujúce alebo nevhodné. Je jasné, že ľuďom s AS nechýbajú emócie. Konkrétna povaha citových väzieb, ktoré môžu mať (t. j. skôr k predmetom ako k ľuďom), sa však často zdá byť zvláštna alebo môže byť dokonca dôvodom na znepokojenie pre ľudí, ktorí nezdieľajú ich pohľad[19].

Problém môžu zhoršovať reakcie neurotypických ľudí, ktorí sú v kontakte s osobami postihnutými AS. Zjavná emocionálna odťažitosť pacienta s Aspergerovým syndrómom môže zmýliť a rozrušiť neurotypickú osobu, ktorá môže následne reagovať nelogicky a emotívne – reakcie, ktoré mnohých pacientov s Aspergerovým syndrómom obzvlášť dráždia. To sa často môže stať začarovaným kruhom a niekedy môže spôsobiť, že rodiny s členmi postihnutými Aspergerom sa stanú obzvlášť dysfunkčnými.

Neprejavovanie náklonnosti – alebo neprejavovanie náklonnosti bežnými spôsobmi – nemusí nevyhnutne znamenať, že ľudia s AS necítia náklonnosť. Pochopenie tejto skutočnosti môže viesť partnerov alebo opatrovateľov k tomu, aby sa cítili menej odmietaní a mali viac pochopenia. K väčšiemu pochopeniu môže prispieť aj poznanie AS a prípadných komorbidných porúch.“[20] Niekedy sa vyskytuje opačný problém; osoba s AS je nezvyčajne láskyplná k blízkym osobám a prehliadne alebo nesprávne interpretuje signály od druhého partnera, čo spôsobuje partnerovi stres[21].

Ďalším dôležitým aspektom sociálnych rozdielov, ktoré sa často vyskytujú u ľudí s Aspergerovým syndrómom, je nedostatočná centrálna koherencia.Ľudia so slabou centrálnou koherenciou sa môžu natoľko sústrediť na detaily, že im uniká „celkový obraz“. Osoba s deficitom centrálnej koherencie si môže pamätať príbeh alebo udalosť do detailov, ale nie je schopná vyjadriť sa k tomu, čo tieto detaily znamenajú. Iný môže podrobne rozumieť súboru pravidiel, ale nie je mu jasné, ako alebo kde sa uplatňujú. Frith a Happe skúmajú možnosť, že pozornosť k detailom môže byť skôr predpojatosťou než deficitom. Zdá sa, že orientácia na detaily má určite mnoho výhod, najmä v činnostiach a profesiách, ktoré si vyžadujú vysokú úroveň puntičkárstva. Možno si tiež všimnúť, že by to spôsobovalo problémy, ak väčšina neautistických ľudí (ale určite nie všetci) dokáže plynule prechádzať medzi orientáciou na detaily a na veľký obraz.

Rozdiely v reči a jazyku

Ľudia s AS majú zvyčajne veľmi pedantný spôsob reči a používajú oveľa formálnejší jazykový register, než je vhodné pre daný kontext. Päťročné dieťa s touto poruchou môže pravidelne hovoriť jazykom, ktorý by pokojne mohol pochádzať z vysokoškolskej učebnice, najmä pokiaľ ide o oblasť jeho špeciálneho záujmu[23].

Doslovný výklad je ďalším bežným, ale nie univerzálnym znakom tohto stavu. Attwood uvádza príklad dievčaťa s AS, ktoré jedného dňa zdvihlo telefón a spýtalo sa: „Je tam Pavol?“ Hoci bol dotyčný Pavol v dome, nebol s ňou v miestnosti, takže po tom, čo sa rozhliadla, aby sa o tom presvedčila, jednoducho povedala „nie“ a zavesila. Osoba na druhej strane musela zavolať späť a vysvetliť jej, že jej išlo o to, aby ho našla a prinútila ho zdvihnúť telefón[24].

Deti s AS môžu vykazovať na svoj vek pokročilé schopnosti v jazyku, čítaní, matematike, priestorových zručnostiach alebo hudbe, niekedy až v pásme „nadaných“, ale tieto schopnosti môžu byť vyvážené výrazným oneskorením vo vývoji iných kognitívnych funkcií.Medzi ďalšie typické správanie patrí echolália, opakovanie alebo opakovanie slovných prejavov inej osoby, a palilália, opakovanie vlastných slov[27].

V štúdii z roku 2003 sa skúmal písomný prejav detí a mládeže s AS. Porovnávali ich s neurotypickými rovesníkmi v štandardizovanom teste zručností písaného jazyka a čitateľnosti rukopisu. V písomných jazykových zručnostiach sa nezistili žiadne významné rozdiely medzi štandardizovanými výsledkami oboch skupín; v zručnostiach písania rukou však účastníci s AS vytvorili výrazne menej čitateľných písmen a slov ako neurotypická skupina. Ďalšia analýza písomných vzoriek textu ukázala, že ľudia s AS produkujú podobné množstvo textu ako ich neurotypickí rovesníci, ale majú problémy s tvorbou kvalitného písma[28].

Tony Attwood uvádza, že učiteľ môže stráviť veľa času výkladom a opravovaním nerozlúštiteľného písma dieťaťa so zhoršenou komunikačnou schopnosťou. Dieťa si je tiež vedomé nízkej kvality svojho rukopisu a môže sa zdráhať zapojiť do aktivít, ktoré zahŕňajú rozsiahle písanie. Nanešťastie pre niektoré deti a dospelých môžu učitelia na stredných školách a budúci zamestnávatelia považovať úhľadnosť rukopisu za meradlo inteligencie a osobnosti. Dieťa môže vyžadovať posúdenie ergoterapeutom a nápravné cvičenia, ale moderné technológie môžu pomôcť tento problém minimalizovať. Rodič alebo pomocník učiteľa by mohol pôsobiť aj ako pisár alebo korektor dieťaťa, aby zabezpečil čitateľnosť písomných odpovedí alebo domácich úloh dieťaťa[29].

AS u detí môže zahŕňať intenzívnu a obsedantnú úroveň sústredenia na veci, ktoré ich zaujímajú, pričom mnohé z nich patria k záujmom bežných detí. Rozdiel u detí s AS spočíva v nezvyčajnej intenzite uvedeného záujmu.[30] Niektorí naznačujú, že tieto „posadnutosti“ sú v podstate svojvoľné a nemajú žiadny skutočný význam alebo kontext, avšak výskumníci poznamenávajú, že tieto „posadnutosti“ sa zvyčajne zameriavajú na mechanické (ako veci fungujú) na rozdiel od psychologických (ako fungujú ľudia)[31].

Niekedy sú tieto záujmy celoživotné, inokedy sa menia v nepredvídateľných intervaloch. V oboch prípadoch ide zvyčajne o jeden alebo dva záujmy v danom čase. Pri sledovaní týchto záujmov sa u ľudí s AS často prejavuje mimoriadne sofistikované uvažovanie, takmer obsedantné zameranie a pozoruhodne dobrá pamäť na triviálne fakty (niekedy dokonca eidetická pamäť).[3][32] Hans Asperger nazýval svojich mladých pacientov „malými profesormi“, pretože si myslel, že jeho pacienti majú rovnako komplexné a jemné pochopenie svojej oblasti záujmu ako univerzitní profesori[33].

Niektorí lekári s týmto opisom úplne nesúhlasia. Napríklad Wing a Gillberg tvrdia, že u detí s AS tieto oblasti intenzívneho záujmu zvyčajne zahŕňajú viac zapamätávania ako skutočného porozumenia,[3] napriek tomu, že sa občas zdá opak. Takéto obmedzenie je však artefaktom diagnostických kritérií, a to aj podľa Gillbergových kritérií[9].

Ľudia s AS môžu mať málo trpezlivosti na veci mimo týchto úzkych záujmov. V škole môžu byť vnímaní ako vysoko inteligentní nedoukovia alebo nadpriemerní žiaci, ktorí sú zjavne schopní prekonať svojich rovesníkov v oblasti svojich záujmov, ale sú trvalo nemotivovaní robiť pravidelné domáce úlohy (niekedy dokonca aj v oblasti svojich záujmov). Iní môžu byť hypermotivovaní prekonávať rovesníkov v škole. Kombinácia sociálnych problémov a intenzívnych záujmov môže viesť k nezvyčajnému správaniu, napríklad k pozdraveniu neznámeho človeka začatím dlhého monológu o špeciálnom záujme namiesto toho, aby sa predstavil spoločensky akceptovaným spôsobom. V mnohých prípadoch však dospelí môžu z tejto netrpezlivosti a nedostatku motivácie vyrásť a vyvinúť si väčšiu toleranciu k novým aktivitám a stretávaniu sa s novými ľuďmi[26].

Osoby postihnuté AS môžu vykazovať celý rad ďalších zmyslových, vývojových a fyziologických anomálií. Deti s AS môžu mať mierne oneskorenie vo vývoji jemnej motoriky. V niektorých prípadoch môžu mať ľudia s AS zvláštny spôsob chôdze a môžu vykazovať nutkavé pohyby prstov, rúk, rúk alebo nôh[34] vrátane tikov a stimulačnej chôdze[35][36].

Ľuďom s AS vo všeobecnosti vyhovujú usporiadané veci. Niektorí výskumníci uvádzajú ako kritérium pre diagnostikovanie tohto stavu zavádzanie prísnej rutiny (pre seba alebo pre iných). Zdá sa, že zmeny v ich rutinných postupoch spôsobujú u niektorých ľudí s týmto stavom nadmernú mieru úzkosti[37].

Niektorí ľudia s AS majú rôzne stupne zmyslového preťaženia a sú extrémne citliví na dotyk, pachy, zvuky, chute a pohľady. Môžu uprednostňovať mäkké oblečenie, známe vône alebo určité potraviny. Niektorí môžu byť dokonca patologicky citliví na hlasné zvuky (niektorí ľudia s AS majú hyperakúziu), silné pachy alebo nemajú radi dotyky; napríklad niektoré deti s AS vykazujú silný odpor voči dotykom hlavy alebo narušovaniu vlasov, zatiaľ čo iné sa radi dotýkajú, ale nemajú radi hlasné zvuky. Senzorické preťaženie môže zhoršiť problémy, ktorým tieto deti čelia v škole, kde sa pre ne môže stať úroveň hluku v triede neznesiteľnou [34]. Niektoré deti nie sú schopné blokovať určité opakujúce sa podnety, ako napríklad neustále tikanie hodín. Zatiaľ čo väčšina detí prestane tento zvuk po krátkom čase registrovať a počuje ho len vtedy, ak sa mu vedome venuje, dieťa s AS môže byť rozptýlené, rozrušené alebo dokonca (v prípadoch, keď má dieťa problémy s reguláciou emócií, napríklad hnevu) agresívne, ak zvuk pretrváva[38].

V roku 1944 rakúsky pediater Hans Asperger pozoroval vo svojej praxi štyri deti, ktoré mali problémy so sociálnym začlenením. Hoci ich inteligencia sa zdala byť normálna, deti nemali dostatočné neverbálne komunikačné schopnosti, nedokázali prejaviť empatiu voči svojim rovesníkom a boli fyzicky nemotorné. Ich spôsob reči bol buď nesúvislý, alebo príliš formálny a v rozhovoroch dominoval ich všestranný záujem o jednu tému. Dr. Asperger nazval tento stav „autistickou psychopatiou“ a opísal ho ako stav, ktorý sa vyznačuje predovšetkým sociálnou izoláciou [33]. tiež uviedol, že „výnimočným ľudským bytostiam treba poskytnúť výnimočné výchovné zaobchádzanie, zaobchádzanie, ktoré zohľadňuje ich osobitné ťažkosti. Ďalej môžeme ukázať, že napriek abnormalite môžu ľudské bytosti plniť svoju sociálnu úlohu v rámci spoločenstva, najmä ak nájdu pochopenie, lásku a vedenie“[2].

Hans Asperger a Leo Kanner identifikovali v podstate rovnakú populáciu, hoci skupina identifikovaná Aspergerom bola možno viac „sociálne funkčná“ ako Kannerova [40].[41] Tradične sa Kannerov autizmus vyznačuje výraznými kognitívnymi a komunikačnými nedostatkami, vrátane oneskorenia alebo absencie jazyka.

Aspergerove pozorovania, publikované v nemčine, neboli všeobecne známe až do roku 1981, keď anglická lekárka Lorna Wingová publikovala sériu prípadových štúdií detí s podobnými príznakmi, ktoré nazvala „Aspergerov syndróm“ [3]. V roku 1992 bolo do desiateho publikovaného vydania diagnostickej príručky Svetovej zdravotníckej organizácie a Medzinárodnej klasifikácie chorôb (MKCH-10) zaradené AS, čím sa stal samostatnou diagnózou[5]. neskôr, v roku 1994, bol AS zaradený aj do Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch (DSM-IV) a diagnostickej príručky Americkej psychiatrickej asociácie[4][42].

Uta Frithová (prvá výskumníčka Kannerovho autizmu) napísala, že ľudia s AS majú zrejme viac ako len nádych autizmu.[43] S Frithovou sa stotožňujú aj ďalší, napríklad Lorna Wingová a Tony Attwood. Dr. Sally Ozonoffová z Inštitútu MIND Kalifornskej univerzity v Davise tvrdí, že medzi „vysokofunkčným“ autizmom a AS by nemala existovať deliaca čiara[44] a že skutočnosť, že niektorí ľudia začnú produkovať reč až v neskoršom veku, nie je dôvodom na rozdelenie týchto dvoch skupín, pretože sú identické v spôsobe, akým ich treba liečiť.

Cieľom niektorých výskumov je získať informácie o príznakoch, ktoré by pomohli v diagnostickom procese. Ďalší výskum má za cieľ identifikovať príčinu, hoci väčšina tohto výskumu sa stále vykonáva na izolovaných symptómoch. Mnohé štúdie odhalili základné rozdiely v oblastiach, ako je napríklad štruktúra mozgu. V súčasnosti nie je známe, s akým cieľom; výskum však pokračuje.

Peter Szatmari naznačuje, že AS bol propagovaný ako diagnóza s cieľom podnietiť ďalší výskum tohto syndrómu: „Do oficiálnych klasifikačných systémov bol zavedený v roku 1994 a jeho popularita ako diagnózy vzrástla, hoci jeho opodstatnenosť nebola jednoznačne potvrdená. Je zaujímavé, že bola zavedená ani nie tak na označenie jej statusu ako ‚skutočnej‘ poruchy, ale skôr na podnietenie výskumu … jej platnosť je veľmi otázna“[45].

Priama príčina (príčiny) AS nie je známa. Hoci neexistuje konsenzus o príčine (príčinách) AS, všeobecne sa uznáva, že AS má dedičný faktor [46].[47] Predpokladá sa, že pri vzniku AS zohrávajú úlohu viaceré gény, pretože počet a závažnosť príznakov sa u jednotlivých jedincov značne líši [5].[48] Štúdie týkajúce sa zrkadlových neurónov v dolnej temennej kôre odhalili rozdiely, ktoré môžu byť základom niektorých kognitívnych anomálií, ako sú niektoré z tých, ktoré vykazuje AS (napr, chápanie činností, učenie sa napodobňovaním a simulácia správania iných ľudí)[47][48].[49] Prispieť k tomu môžu aj neurologické faktory, ako sú chudoba, nedostatok spánku, zneužívanie návykových látok matkou počas tehotenstva, diskriminácia, trauma v ranom detstve a zneužívanie[50].

Medzi ďalšie možné príčinné mechanizmy patrí porucha serotonínu a mozgová dysfunkcia.[50][51] Simon Baron-Cohen navrhuje model autizmu založený na jeho teórii empatizácie a systemizácie (E-S)[52].Podľa teórie E-S je ženský mozog predurčený prevažne na empatiu, zatiaľ čo mužský mozog je predurčený pre porozumenie a budovanie systémov, a že AS je extrémom mužského mozgu[53].

Niektoré genetické štúdie poukazujú na účasť neuroligínov pri AS. Neuroligíny sú skupinou proteínov, o ktorých sa predpokladá, že sprostredkúvajú interakcie medzi bunkami medzi neurónmi. Neuroligíny fungujú ako ligandy pre rodinu neurexínových receptorov na povrchu buniek. Boli zaznamenané mutácie v dvoch génoch viazaných na chromozóm X, ktoré kódujú neuroligíny NLGN3 a NLGN4. Tieto mutácie ovplyvňujú molekuly bunkovej adhézie lokalizované na synapsii a naznačujú, že porucha synaptogenézy môže predisponovať k autizmu [54].

Existujú aj ďalšie štúdie, ktoré spájajú autizmus s rozdielmi v objemoch mozgu, ako je zväčšená amygdala a hipokampus.Súčasný výskum poukazuje na štrukturálne abnormality v mozgu ako na príčinu AS.Tieto abnormality ovplyvňujú nervové obvody, ktoré riadia myslenie a správanie. Výskumníci predpokladajú, že interakcie medzi génmi a prostredím spôsobujú, že niektoré gény sa zapínajú alebo vypínajú, alebo sa zapínajú príliš veľa alebo príliš málo na nesprávnych miestach, a to narúša normálnu migráciu a zapojenie embryonálnych mozgových buniek počas skorého vývoja[5].

Medzi ďalšie nálezy patria rozdiely v mozgových oblastiach, ako napríklad znížená hustota šedej hmoty v častiach temporálnej kôry, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na patofyziológii porúch autizmu (najmä pri integrácii vizuálnych podnetov a afektívnych informácií)[56], a odlišná nervová konektivita[57][58].

Niektorí odborníci sa domnievajú, že AS nie je nevyhnutne poruchou, a preto by sa nemala opisovať medicínskymi termínmi.[60]

Liečba koordinuje terapie, ktoré riešia hlavné príznaky AS: zlé komunikačné schopnosti, obsedantné alebo opakujúce sa rutinné činnosti a fyzickú nešikovnosť. AS a vysokofunkčný autizmus sa môžu na účely klinického manažmentu posudzovať spoločne[1].

Vyššie opísané techniky nevyliečia AS, ale pomôžu osobám s diagnózou AS lepšie fungovať v spoločnosti.

Bolo vykonaných mnoho štúdií o včasných behaviorálnych intervenciách. Väčšina z nich sú jednotlivé prípady s jedným až piatimi účastníkmi [61].[62] Jednotlivé prípadové štúdie sa zvyčajne týkajú kontroly iných ako základných autistických problémových správaní, ako je sebapoškodzovanie, agresia, nedodržiavanie pravidiel, stereotypy alebo spontánny jazyk. Balíkové intervencie, ako napríklad tie, ktoré realizuje UCLA alebo TEACCH, sú určené na liečbu celého syndrómu a ukázalo sa, že sú do určitej miery účinné[61].

Behaviorálne intervencie, ako napríklad aplikovaná behaviorálna analýza (ABA), sa skúmajú už mnoho rokov. Empirické údaje dokazujú jej účinnosť pri liečbe porúch autistického spektra, pretože ide o individualizovaný súbor programov. Okrem toho má ABA výhody individualizovaných funkčných analýz prejavovaného správania. V roku 1982 Becker a Gersten zistili, že techniky ABA sú skutočne výchovne prospešné, pretože poskytujú „motivačné programy založené na pozitívnom posilňovaní, ako je systém žetónov a systematická analýza úloh na rozvoj akademických zručností“. ABA tiež podporuje základy akademických a životných zručností. Po získaní určitých zručností je možné prostredníctvom ABA tieto zručnosti zovšeobecniť a pridať nové zručnosti do „existujúceho repertoáru prostredníctvom rôznych techník formovania, vyhasínania, spätného reťazenia a podnecovania“. (Schreibman, 1975, Sulzer & Mayer, 1972, Wolery et al, 1988)

Glen Dunlap, Lee Kern a Jonathan Worcester preskúmali štúdie o účinkoch aplikovanej analýzy správania a akademického vyučovania, pričom existujúce štúdie štruktúrovali do jedného článku. Výskumníci uviedli, že v štúdii Weeksa a Gaylorda z roku 1981 sa subjekty s ťažkým postihnutím, ktoré dostali náročné úlohy, stali sebapoškodzujúcimi a agresívnymi. Keď zaradili používanie „bezchybného učenia“, techniky používanej v liečbe ABA, ktorá eliminuje „nesprávnu“ odpoveď prostredníctvom nabádania a blednutia, došlo k pozorovateľnému zníženiu náročného správania.

Využívanie liečby ABA by sa nemalo pri intervencii porúch autistického spektra podceňovať, pretože má základ v opakovateľných a pozorovateľných štúdiách, ktoré vedú k lepším vzdelávacím technikám a získavaniu zručností.

TEACCH je metodika vyučovania, ktorú vyvinuli predovšetkým Gary Mesibov a Eric Schopler na UNC-Chapel Hill. Metodika TEACCH verí v určitú aplikáciu behaviorálnych metodík, avšak ďalším princípom tohto vyučovacieho systému je vyučovanie v „reálnom prostredí“ a to, že deti sa najlepšie učia, keď je vyučovanie individualizované, a teda zmysluplnejšie. Väčšina programov TEACCH a replikačných pracovísk je navrhnutá s pracovnými stanicami, na ktorých boli vyvinuté a vybrané aktivity pre každé dieťa. Prístup TEACCH je určený pre deti mladšieho veku a na jeho realizáciu je potrebný podstatne samostatný program. TEACCH ako metóda je menej dotieravá a agresívna voči žiakom a ich existujúcemu správaniu; úroveň komfortu rodiča pri sledovaní tejto metódy môže byť vyššia. Model ponúka aj rôzne príručky a podpory, ktoré pomáhajú novým programom pri ich etablovaní a podporuje existujúce programy zavádzajúce pozitívne zmeny. Výskum, pokiaľ ide o účinnosť TEACCH v porovnaní s ABA, je však obmedzený na anekdotické správy bez empirických údajov, ktoré by to potvrdzovali. ABA bola podporená ako účinnejšia pri výučbe funkčného a sociálneho jazyka, preklenutí medzery v kognitívnych zručnostiach a výučbe svojpomoci a funkčnej nezávislosti. TEACCH predstavuje určité výzvy. Replikovanie pôvodného programu a učebných osnov môže byť náročné, hoci mnohé z programov sa už dajú zakúpiť. Školenie personálu na implementáciu tejto metódy si vyžaduje značný čas a personál s výbornými základnými znalosťami. Na to, aby sa efektívne zaviedol, musí byť počet žiakov v triede a pomer žiakov k personálu malý. To je však výzvou väčšiny vzdelávacích programov a akademických a sociálnych intervencií.

V literatúre o liečebných programoch pre deti a dospelých sa vo veľkej miere ignorujú neúmyselné vedľajšie účinky liekov a intervencií[61] a existujú tvrdenia, že niektoré liečebné postupy nie sú etické a viac škodia ako pomáhajú.[62][63]

Zdá sa, že osoby s AS majú normálnu dĺžku života, ale majú zvýšený výskyt komorbidných psychiatrických ochorení, ako sú depresia, poruchy nálady a obsedantno-kompulzívna porucha[1].

Deti s AS sa môžu naučiť zvládať svoje odlišnosti, ale sociálne situácie a osobné vzťahy môžu byť pre ne naďalej náročné. Mnohí dospelí s AS sú schopní úspešne pracovať v bežných zamestnaniach, hoci môžu naďalej potrebovať povzbudenie a morálnu podporu, aby si udržali nezávislý život[5].

Jedinci s AS môžu mať veľký intelektuálny prínos: publikované prípady naznačujú spojenie s úspechmi v oblasti inžinierstva, informatiky, matematiky a fyziky. Deficity spojené s AS môžu byť oslabujúce, ale mnohí jedinci dosahujú pozitívne výsledky, najmä tí, ktorí sú schopní vyniknúť v oblastiach menej závislých od sociálnej interakcie, ako je matematika, hudba a prírodné vedy[1].

Prevalencia AS nie je presne stanovená, ale konzervatívne odhady na základe kritérií DSM-IV naznačujú, že toto ochorenie majú dve až tri z každých 10 000 detí, takže je zriedkavejšie ako samotná autistická porucha. AS má trikrát až štyrikrát viac chlapcov ako dievčat[5][64].[65] Univerzálnosť AS naprieč etnikami a platnosť doterajších epidemiologických štúdií je spochybňovaná[66].

V rozsiahlej populačnej štúdii vo Švédsku z roku 1993 sa zistilo, že 36 z 10 000 detí školského veku spĺňalo Gillbergove kritériá pre AS, čo sa pri zahrnutí podozrivých prípadov zvýšilo na 71 z 10 000. [7] Odhad je pre Švédsko presvedčivý, ale výsledky nemusia platiť inde, pretože sú založené na homogénnej populácii. Švédska štúdia ukázala, že AS môže byť častejšia, ako sa kedysi predpokladalo, a v súčasnosti môže byť nedostatočne diagnostikovaná. 30 – 50 % všetkých osôb s AS je podľa Gillberga nediagnostikovaných[26]. Prieskumom sa zistilo, že 36 z 10 000 dospelých s IQ 100 alebo vyšším môže spĺňať kritériá pre AS[66].

Leekam a kol. zdokumentovali významné rozdiely medzi Gillbergovými kritériami a kritériami MKCH-10. [67] Vzhľadom na požiadavku „normálneho“ rozvoja kognitívnych schopností, jazyka, zvedavosti a svojpomocných zručností je definícia MKCH-10 podstatne užšia ako Gillbergove kritériá, ktoré viac zodpovedajú opisom Hansa Aspergera.

Podobne ako pri iných poruchách autistického spektra sú odhady prevalencie AS u mužov vyššie ako u žien,[5] ale niektorí lekári sa domnievajú, že to nemusí odrážať skutočnú mieru výskytu. Tony Attwood predpokladá, že ženy sa naučia lepšie kompenzovať svoje poruchy v dôsledku rodových rozdielov v zvládaní socializácie. 68] Štúdia Ehlersa a Gillberga zistila pomer mužov a žien 4:1 u osôb spĺňajúcich Gillbergove kritériá pre AS, ale nižší pomer 2,3:1, keď boli zahrnuté podozrivé alebo hraničné prípady[7].

Prevalencia AS u dospelých nie je dobre známa, ale Baron-Cohen a kol. zdokumentovali, že 2 % dospelých dosiahli viac ako 32 bodov v jeho dotazníku Kvocient autistického spektra (AQ), ktorý bol vyvinutý v roku 2001 na meranie miery, do akej má dospelý človek s normálnou inteligenciou znaky spojené s autizmom[69]. Všetci opýtaní s vysokým skóre spĺňali aspoň 3 kritériá DSM-IV a 63 % splnilo hraničné kritériá pre diagnózu ASD; japonská štúdia zistila podobné výsledky testu AQ[70].

Väčšina pacientov, ktorí sa v klinických zariadeniach stretávajú s AS, má ďalšie komorbidné psychiatrické poruchy.U detí je pravdepodobná porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), zatiaľ čo u dospievajúcich a dospelých je častou diagnózou depresia.Štúdia na dospelých pacientoch ukázala, že 30 % pacientov s ADHD malo aj ASD[72].

Deti s Aspergerovým syndrómom majú sklon k poruchám nálady [73]. S týmto stavom môžu byť spojené aj závažné poruchy príjmu potravy, ako napríklad anorexia nervosa. U 18 % až 23 % dospievajúcich dievčat s anorexiou sa vyskytujú aj príznaky Aspergerovej poruchy[74], [75].

Výskum naznačuje, že ľudia s AS môžu mať oveľa vyššiu pravdepodobnosť výskytu pridružených ochorení[76]. Ľuďom s príznakmi AS môže byť často diagnostikovaná klinická depresia, opozičná porucha vzdoru, antisociálna porucha osobnosti, Tourettov syndróm, ADHD, všeobecná úzkostná porucha, bipolárna porucha, obsedantno-kompulzívna porucha alebo obsedantno-kompulzívna porucha osobnosti[77].

Obzvlášť vysoká komorbidita s úzkosťou si často vyžaduje osobitnú pozornosť. Jedna štúdia uvádza, že približne 84 % jedincov s pervazívnou vývinovou poruchou (Pervasive Developmental Disorder – PDD) spĺňalo aj kritériá na diagnostikovanie úzkostnej poruchy [79] Vzhľadom na sociálne rozdiely, ktoré osoby s AS pociťujú, ako napríklad problémy so začatím alebo udržaním konverzácie alebo dodržiavaním prísnych rituálov či rozvrhu, môže dodatočný stres pri ktorejkoľvek z týchto činností vyústiť do pocitu úzkosti, čo môže negatívne ovplyvniť viaceré oblasti života vrátane školy, rodiny a práce. Liečba úzkostných porúch, ktoré sprevádzajú PDD, sa dá riešiť viacerými spôsobmi, napríklad pomocou liekov alebo individuálnej a skupinovej kognitívno-behaviorálnej terapie, pri ktorej sa spolu s inými technikami môžu využívať relaxačné alebo rozptyľujúce aktivity s cieľom rozptýliť pocity úzkosti[80].

Niektorí odborníci tvrdia, že AS zďaleka nie je choroba, ale len patologizácia neurodiverzity, ktorú treba oslavovať, chápať a prispôsobovať sa jej, a nie ju liečiť alebo vyliečiť.Iní spájajú AS s koncepciou osobnosti, ktorú vytvoril psychiater Carl Jung[Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] a rozšíril Myers a Briggs[Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text]. MacKenzie identifikoval ISTJ ako najpravdepodobnejší typ, ktorý vykazuje správanie podobné autistickému.[81] Duke poukázal na podobnosti medzi preferenciami I a J a poruchou autizmu, ale osobitne vylúčil celý typ ISTJ,[82] zatiaľ čo Chester tvrdil, že „z hľadiska funkčných dvojíc je pravdepodobnosť, že NT bude vnímaný ako človek s Aspergerovou poruchou, vyššia ako ST.“ Tiež povedal: „V prípade celých typov sa zdá, že I_TP sú vystavení väčšiemu riziku diagnostikovania Aspergerovej poruchy ako ktorýkoľvek iný typ, najmä v detstve.“[83]

Autisti prispeli k posunu vo vnímaní porúch autistického spektra ako komplexných syndrómov, a nie chorôb, ktoré treba liečiť [84]. zástancovia tohto názoru odmietajú predstavu, že existuje „ideálna“ konfigurácia mozgu a že akákoľvek odchýlka od normy je patologická. Požadujú toleranciu k tomu, čo nazývajú svojou neurodiverzitou, podobne ako sa tolerancie dožadovali telesne postihnutí ľudia[85]. tieto názory sú základom hnutí za práva autistov a za hrdosť na autizmus[86]. výskumník Simon Baron-Cohen tvrdí, že vysokofunkčný autizmus je „odlišnosť“ a nemusí byť nevyhnutne „postihnutím“.“[87] Tvrdí, že pojem „odlišnosť“ je neutrálnejší a že tento malý posun v pojme môže znamenať rozdiel medzi tým, či sa diagnóza AS bude prijímať ako rodinná tragédia, alebo ako zaujímavá informácia, napríklad keď sa dozvieme, že dieťa je ľavák.

Ľudia s AS sa v bežnej konverzácii môžu označovať ako „aspíci“, čo v roku 1999 vymyslela Liane Holliday Willeyová,[88] alebo ako „aspergiáni“.Termín neurotypický (NT) označuje človeka, ktorého neurologický vývoj a stav sú typické, a často sa používa na označenie ľudí, ktorí nie sú autisti.

Článok v časopise Wired s názvom The Geek Syndrome (Syndróm geeka)[90] naznačuje, že syndróm geeka je častejší v Silicon Valley, ktoré je rajom pre počítačových vedcov a matematikov. Predpokladal, že AS môže byť výsledkom asortatívneho párenia geekov v matematických a technologických oblastiach. AS sa však môže vyskytovať vo všetkých povolaniach a neobmedzuje sa len na ľudí v matematických a vedeckých oblastiach[91].

Popularizácia internetu umožnila jednotlivcom s AS komunikovať medzi sebou spôsobom, ktorý nebol možný offline z dôvodu zriedkavosti a geografickej rozptýlenosti jednotlivcov s AS. V dôsledku zvyšujúcej sa možnosti vzájomného spojenia sa vytvorila subkultúra „Aspies“. Internetové stránky uľahčili jednotlivcom vzájomné spojenie[92].

AS môže viesť k problémom v sociálnej interakcii s rovesníkmi. Tieto problémy môžu byť závažné alebo mierne v závislosti od jednotlivca. Deti s AS sú v škole často terčom šikanovania kvôli svojmu idiosynkratickému správaniu, jazyku, záujmom a narušenej schopnosti vnímať a reagovať spoločensky očakávaným spôsobom na neverbálne signály, najmä v medziľudských konfliktoch. Deti s AS môžu byť extrémne doslovné a môžu mať problém interpretovať a reagovať na sarkazmus alebo žartovanie.

Uvedené problémy môžu vzniknúť aj v rodine; vzhľadom na nepriaznivé rodinné prostredie môže byť dieťa vystavené citovému zneužívaniu. Dieťa alebo dospievajúci s AS je často zmätený týmto zlým zaobchádzaním, neuvedomuje si, čo bolo urobené nesprávne. Na rozdiel od iných pervazívnych vývinových porúch väčšina detí s AS chce byť spoločenská, ale nedokáže sa úspešne socializovať, čo môže viesť k neskoršiemu uzavretiu sa do seba a asociálnemu správaniu, najmä v období dospievania. 93 Najmä v tomto období života hrozí, že budú zatiahnuté do nevhodných a neprimeraných priateľstiev a sociálnych skupín. Ľudia s AS si často oveľa lepšie rozumejú s tými, ktorí sú od nich podstatne starší alebo mladší, než s tými, ktorí sú v ich veku.

Deti s AS často vykazujú na svoj vek pokročilé schopnosti v jazyku, čítaní, matematike, priestorových zručnostiach a/alebo hudbe – niekedy až v pásme „nadaných“ detí – ale to môže byť vyvážené značným oneskorením v iných oblastiach vývoja. To sa môže prejaviť najmä vtedy, keď deti začnú chodiť na strednú školu, kde sa filozofia vzdelávania mení z úloh a memorovania (napr. slovíčka na pohľad, matematické fakty) na vyššie myslenie, ktoré je pre deti s AS často ťažké. Táto kombinácia vlastností môže viesť k problémom s učiteľmi a inými autoritami. Dieťa s AS môžu učitelia považovať za „problémové dieťa“ alebo „slabé dieťa“. Extrémne nízka tolerancia dieťaťa k tomu, čo vníma ako bežné a priemerné úlohy, napríklad typické domáce úlohy, sa môže ľahko stať frustrujúcou; učiteľ môže dieťa považovať za arogantné, zlomyseľné a neposlušné. Nedostatok podpory a pochopenia v kombinácii s úzkosťou dieťaťa môže vyústiť do problematického správania (napríklad do silných záchvatov hnevu, násilných a zlostných výbuchov a uzatvárania sa do seba)[94].

Hoci dospelí s AS môžu mať podobné problémy, nie je pravdepodobné, že sa im poskytne liečba ako deťom. Môžu mať ťažkosti pri hľadaní zamestnania alebo pri vstupe na bakalárske alebo magisterské štúdium kvôli zlým zručnostiam pri pohovore alebo nízkemu skóre v štandardizovaných alebo osobnostných testoch. Môžu byť tiež náchylnejší na chudobu a bezdomovectvo ako bežná populácia, pretože majú ťažkosti s hľadaním (a udržaním) zamestnania, nedostatočným vzdelaním, predčasnými sociálnymi zručnosťami a inými faktormi.[66][95] Ak sa zamestnajú, môžu byť nepochopení, využívaní, platení menej ako ľudia bez AS a môžu byť vystavení šikanovaniu a diskriminácii. Komunikačné deficity môžu znamenať, že ľudia v práci majú problém porozumieť osobe s AS, ktorá zase nerozumie im. Z toho vyplývajúce problémy s autoritami pretrvávajú, pretože prevládajú ťažké a napäté vzťahy.

Ľudia s AS uvádzajú, že sa cítia byť nedobrovoľne odtrhnutí od okolitého sveta. Môžu mať problém nájsť si životného partnera alebo uzavrieť manželstvo kvôli slabým sociálnym zručnostiam a chudobe. Podobne ako pri šikanovaní v škole je osoba s AS zraniteľná voči problémom vo svojom okolí, ako je protispoločenské správanie a obťažovanie. Kvôli sociálnej izolácii môžu byť v komunite vnímaní ako „čierna ovca“, a tak môžu byť vystavení riziku neoprávneného podozrievania a obvinení zo strany iných. 66 Osoby s AS budú potrebovať podporu, ak chcú nadviazať kontakty na osobnej úrovni. Na to, aby videli účel alebo význam vzťahu nad rámec bodu záujmu alebo pojmu, ktorý pre nich môže predstavovať, bude potrebná facilitácia zo strany kvalifikovaného odborníka. Tieto prepojenia sú kľúčové počas celého života jedinca s AS. Keď sa však tieto spojenia stanú neuveriteľne zložitými, je to v dospelosti, a to je, žiaľ, čas, keď sa tejto populácii poskytuje najmenej služieb. Na dosiahnutie sociálneho úspechu je potrebné priame učenie o tom, ako identifikovať a stanoviť sociálne hranice, ako aj rozpoznať osobu a vzťah, ktorému môže dôverovať. Zložitosť a nekonzistentnosť sociálneho sveta môže pre jednotlivcov s AS predstavovať mimoriadnu výzvu.

Na druhej strane, mnohí dospelí s AS sa oženili, [96] získali vysokoškolské tituly, stali sa bohatými a majú zamestnanie.Intenzívne sústredenie a tendencia logicky riešiť veci často poskytuje ľuďom s AS vysokú úroveň schopností v oblasti ich záujmu. Keď sa tieto špeciálne záujmy zhodujú s materiálne alebo spoločensky užitočnou úlohou, človek s AS môže často viesť výnosný život. Z dieťaťa posadnutého námornou architektúrou môže vyrásť vynikajúci lodiar[97].

AS a manželstvo/vzťahy

Neutralita tejto časti je sporná. Pozrite si, prosím, časť diskusnej stránky článku.

Donedávna sa mylne predpokladalo, že dospelí s autizmom/AS nefungujú dostatočne vysoko na to, aby sa mohli oženiť. Dospelí s AS sa ženia. Môže však byť pre nich ťažké zostať v manželstve; podľa niektorých prvých výskumov je rozvodovosť približne osemdesiatpercentná[99]. nepružná rutina alebo trápne spoločenské správanie (napríklad čítanie knihy počas návštevy) môže manželstvo narušiť, ak je v manželstve neurotypický manžel[100], rovnako ako ťažkosti s udržaním citovej blízkosti. Výsledný rozchod môže byť plný intenzívnych alebo vysokých konfliktov alebo domáceho násilia. 101] Prípady starostlivosti o dieťa, ktoré sú už aj tak často zložitými záležitosťami, sa komplikujú, ak má jedna alebo obe strany AS.

Neutralita tejto časti je sporná. Pozrite si, prosím, časť diskusnej stránky článku.

O dynamike rodiča a dieťaťa s AS sa zatiaľ verejne diskutuje len málo. Je to oblasť potenciálne plná kontroverzií, pretože sa zdá, že stavia reprodukčné práva rodičov so zdravotným postihnutím proti právam detí. Ide teda o novú oblasť, ktorá si vyžaduje ďalší výskum a diskusiu.
Táto téma sa prvýkrát objavila na verejnosti v roku 1999 na internetovej podpornej skupine ASpar, ktorú založila Judy Singerová, inde známa ako obhajkyňa autistov, ktorej sa pripisuje autorstvo myšlienky neurodiverzity. Jej skúsenosti s matkou s AS boli bolestivé a chcela nájsť ďalších ľudí v rovnakej situácii, aby si potvrdila svoje skúsenosti a našla cestu k prijatiu. Z výpovedí členov ASparu sa čoskoro začal objavovať jasný vzorec rodičovských dysfunkcií, ktoré sa zhodovali s diagnózou AS, z ktorých niektoré sú teraz zdokumentované na webovej stránke ASparu a jeho súvisiacom blogu.
Profil AS zahŕňa charakteristiky, ktoré sťažujú rodičovstvo:

Stránky ako ASpar a FAAAS (Families of Adults Affected by Asperger’s Syndrome – Rodiny dospelých postihnutých Aspergerovým syndrómom), ďalšia vplyvná webová stránka prezentujúca názory členov rodín postihnutých AS, už prinášajú množstvo neoficiálnych dôkazov o tom, že narušenie rodičovských zručností u značného počtu ľudí s AS spôsobilo deťom dlhodobé psychické poškodenie. Psychologička Kathy J. Marshacková [102] uvádza, že neurotypickí dospelí vychovávaní rodičmi s AS (najčastejšie nediagnostikovanými v dôsledku relatívne nedávneho chápania AS) môžu uvádzať „celoživotné ťažké depresie, ‚nervové zrútenia‘ a rad rozpadnutých vzťahov, pretože dospeli k presvedčeniu, že nemajú žiadnu hodnotu. Pamätajte si, že výchovu definuje skúsenosť dieťaťa, nie to, či rodič s AS svoje dieťa miluje.“ Samozrejme, toto nie je správa o všetkých deťoch vychovávaných AS rodičmi.
Je zrejmé, že je naliehavo potrebný objektívny výskum, ktorý by tieto tvrdenia podložil a komplexne vysvetlil a hľadal cesty, ktoré by zabezpečili reprodukčné práva, ako aj ochranu detí. Ďalšie možnosti výskumu môžu byť

To neznamená, že rodičia s AS by mali byť stereotypizovaní alebo kategorizovaní ako „zlí“, bezstarostní alebo úmyselne zneužívajúci, ale skôr vnímaní ako ľudia, ktorí potrebujú rôzne druhy podpory a vzdelávania.
Podobne by nemali byť výskumníci a obhajcovia detí hanobení za to, že na tieto otázky upozorňujú vo verejnej diskusii, ani by nemali byť označovaní za eugenikov. Pre ukážku veľmi emocionálnej povahy tejto polemiky pozri reakciu na stránke Mediate.com na Sheilu Jennings Linehanovú,[103]rodinnú právničku, ktorá bola priekopníčkou tohto diskurzu v rámci právnickej profesie.
Je zrejmé, že všetky zainteresované strany a výskumníci musia spolupracovať s cieľom priekopnícky dosiahnuť najlepšie výsledky pre rodičov aj deti a zabezpečiť práva a blaho detí, ako aj primerané práva rodičov so zdravotným postihnutím v kontexte rodičovskej zodpovednosti.

Kategórie
Psychologický slovník

Ateroskleróza

Ateroskleróza je ochorenie postihujúce arteriálne cievy. Ide o chronickú zápalovú reakciu v stenách tepien, ktorá je z veľkej časti spôsobená ukladaním lipoproteínov (plazmatických bielkovín, ktoré prenášajú cholesterol a triglyceridy). Zvyčajne sa označuje ako „kôrnatenie“ alebo „ochlpenie“ tepien. Je spôsobené tvorbou početných plakov v tepnách.

Ateromatózny plát sa delí na tri rôzne zložky:

Nasledujúce pojmy sú podobné, ale odlišné, a to ako pravopisom, tak aj významom, a možno ich ľahko zameniť: arterioskleróza, arterioloskleróza a ateroskleróza. Arterioskleróza je všeobecný termín označujúci akékoľvek stvrdnutie (a stratu pružnosti) stredných alebo veľkých tepien (z gréckeho Arterio, čo znamená tepna, a sclerosis, čo znamená stvrdnutie), arterioloskleróza je akékoľvek stvrdnutie (a strata pružnosti) arteriol (malých tepien), ateroskleróza je stvrdnutie tepny konkrétne v dôsledku ateromatózneho plaku. Preto je ateroskleróza formou arteriosklerózy.

Ateroskleróza spôsobuje dva hlavné problémy. Po prvé, ateromatózne pláty, hoci sa dlho kompenzujú zväčšením tepny, pozri IMT, nakoniec vedú k prasknutiu plátu a stenóze (zúženiu) tepny, a teda k nedostatočnému zásobovaniu orgánu, ktorý vyživuje, krvou. Ak je kompenzačný proces rozširovania tepny nadmerný, vzniká čistá aneuryzma.

Tieto komplikácie sú chronické, pomaly postupujúce a kumulatívne. Najčastejšie mäkký plak náhle praskne (pozri zraniteľný plak), čo spôsobí vznik trombu, ktorý rýchlo spomalí alebo zastaví prietok krvi, teda do 5 minút, čo vedie k odumretiu tkanív vyživovaných tepnou. Táto katastrofická udalosť sa nazýva infarkt. Jeden z najčastejšie rozpoznávaných scenárov sa nazýva koronárna trombóza koronárnej tepny, ktorá spôsobuje infarkt myokardu (srdcový infarkt). Ďalším častým scenárom pri veľmi pokročilom ochorení je klaudikacia z nedostatočného prekrvenia nôh, zvyčajne v dôsledku kombinácie stenózy aj aneuryzmatických segmentov zúžených zrazeninami. Keďže ateroskleróza je celotelový proces, podobné príhody sa vyskytujú aj v tepnách vedúcich do mozgu, čriev, obličiek, nôh atď.

Ateroskleróza sa zvyčajne začína v ranom dospievaní a zvyčajne sa vyskytuje vo väčšine veľkých tepien, ale počas života je asymptomatická a nezistí sa väčšinou diagnostických metód. Pri pitve zdravých mladých mužov, ktorí zomreli počas vojny v Kórei a vo Vietname, sa zistili známky tohto ochorenia. [1] [2] Najčastejšie sa stáva vážne symptomatickou, keď zasahuje do koronárneho obehu zásobujúceho srdce alebo mozgového obehu zásobujúceho mozog, a považuje sa za najdôležitejšiu základnú príčinu mozgových príhod, infarktov, rôznych srdcových ochorení vrátane kongestívneho zlyhania srdca a väčšiny kardiovaskulárnych ochorení vo všeobecnosti. Ateróm v tepnách ruky alebo častejšie nohy, ktorý spôsobuje zníženie prietoku krvi, sa nazýva periférna artériová okluzívna choroba (PAOD).

Podľa údajov zo Spojených štátov amerických za rok 2004 je prvým príznakom aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia približne u 65 % mužov a 47 % žien srdcový infarkt alebo náhla srdcová smrť (smrť do jednej hodiny od objavenia sa príznaku).

Väčšina udalostí narúšajúcich prietok tepnou sa vyskytuje v miestach s menej ako 50 % zúžením lúmenu (priemerná stenóza je ~ 20 %. [Čitateľ by sa mohol zamyslieť nad tým, že uvedená ilustrácia, podobne ako väčšina ilustrácií artériových ochorení, príliš zdôrazňuje zúženie lúmenu na rozdiel od kompenzačného zväčšenia vonkajšieho priemeru (aspoň v rámci menších tepien, napr. srdcových tepien), ktoré je typické pre proces aterosklerózy pri jej postupe, pozri Glagov[3] a štúdiu ASTEROID,[4] fotografie IVUS na strane 8, ako príklady pre presnejšie pochopenie. Relatívna geometrická chyba v rámci ilustrácie je spoločná pre mnohé staršie ilustrácie, chyba, ktorá sa v poslednom desaťročí pomaly viac uznáva].

Záťažové vyšetrenie srdca, ktoré je tradične najčastejšie vykonávanou neinvazívnou vyšetrovacou metódou na zistenie obmedzenia prietoku krvi, vo všeobecnosti zisťuje len zúženie lúmenu o ~ 75 % alebo viac, hoci niektorí lekári tvrdia, že nukleárne záťažové metódy dokážu zistiť len 50 %.

Aterogenéza je proces vývoja ateromatóznych plátov. Je charakterizovaný prestavbou tepien zahŕňajúcou súčasné hromadenie tukových látok nazývaných plaky. Jedna z najnovších teórií predpokladá, že z neznámych príčin začnú leukocyty, ako sú monocyty alebo bazofily, napádať endotel lúmenu tepny v srdcovom svale. Následný zápal vedie k tvorbe ateromatóznych plakov v arteriálnej tunike intima, oblasti cievnej steny nachádzajúcej sa medzi endotelom a tunikou media a tunikou adventitia. Väčšinu týchto lézií tvorí nadbytok tuku, kolagénu a elastínu. Spočiatku, ako plaky rastú, dochádza len k zhrubnutiu steny bez akéhokoľvek zúženia, stenózy otvoru tepny, nazývaného lúmen; stenóza je neskorá udalosť, ktorá nemusí nikdy nastať a často je výsledkom opakovaného prasknutia plaku a hojivých reakcií, nielen samotného procesu aterosklerózy.

Prvým krokom aterogenézy je vznik tukových pruhov, čo sú malé subendotelové ložiská oxidovaného cholesterolu a makrofágov pochádzajúcich z monocytov. Presná príčina tohto procesu nie je známa a tukové pruhy sa môžu objavovať a miznúť.

LDL v krvnej plazme predstavuje riziko kardiovaskulárnych ochorení, keď preniká do endotelu a oxiduje sa. Oxidáciu LDL reguluje zložitý súbor biochemických reakcií, ktoré sú stimulované najmä prítomnosťou voľných radikálov v endoteli alebo výstelke ciev.

Vnútrobunkové mikrokalcifikáty sa tvoria v bunkách hladkého svalstva ciev v okolitej svalovej vrstve, konkrétne v svalových bunkách priľahlých k aterómom. Časom, ako bunky odumierajú, to vedie k extracelulárnym vápenatým depozitom medzi svalovou stenou a vonkajšou časťou ateromatóznych plakov.

Cholesterol sa do cievnej steny dostáva prostredníctvom častíc lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) obsahujúcich cholesterol. Na prilákanie a stimuláciu makrofágov sa musí cholesterol uvoľniť z častíc LDL a oxidovať, čo je kľúčový krok v prebiehajúcom zápalovom procese. Tento proces sa zhoršuje, ak je nedostatok lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), lipoproteínových častíc, ktoré odstraňujú cholesterol z tkanív a prenášajú ho späť do pečene.

Penové bunky a krvné doštičky podporujú migráciu a proliferáciu hladkých svalových buniek, ktoré následne pohltia lipidy, nahradia ich kolagénom a samy sa premenia na penové bunky. Medzi tukovými usadeninami a výstelkou tepny (intima) sa za normálnych okolností vytvorí ochranná vláknitá čiapočka.

Tieto uzavreté tukové usadeniny (teraz nazývané aterómy) produkujú enzýmy, ktoré časom spôsobujú zväčšovanie tepny. Pokiaľ sa tepna zväčšuje dostatočne na to, aby kompenzovala dodatočnú hrúbku aterómu, nedochádza k zúženiu, stenóze, otvoru, lúmenu. Tepna sa rozšíri s vajcovitým prierezom, stále s kruhovým otvorom. Ak je rozšírenie väčšie ako hrúbka aterómu, vzniká aneuryzma[3].

Závažná ateroskleróza aorty. Vzorka z pitvy.

Hoci sa artérie zvyčajne neskúmajú mikroskopicky, možno rozlíšiť dva typy plakov [1]:

Svalová časť steny tepny vytvára malé aneuryzmy, ktoré sú dostatočne veľké na to, aby udržali prítomný ateróm. Svalnatá časť stien tepien zvyčajne zostáva pevná aj po tom, čo sa remodeluje, aby kompenzovala ateromatózne pláty.

Aterómy v cievnej stene sú však mäkké a krehké, málo pružné. Tepny sa neustále rozširujú a sťahujú s každým úderom srdca, t. j. pulzom. Okrem toho kalcifikačné usadeniny medzi vonkajšou časťou aterómu a svalovou stenou, ako postupujú, vedú k strate elasticity a stuhnutiu tepny ako celku.

Kalcifikačné usadeniny sú po ich dostatočnom pokročení čiastočne viditeľné na počítačovej tomografii koronárnych artérií alebo na tomografii elektrónovým lúčom (EBT) ako prstence so zvýšenou rádiografickou hustotou, ktoré vytvárajú haló okolo vonkajších okrajov ateromatóznych plakov v stene artérie. Na CT sa za rádiografickú hustotu, ktorá zvyčajne predstavuje jasnú kalcifikáciu tkaniva v tepnách, považuje > 130 jednotiek Hounsfieldovej stupnice (niektorí tvrdia, že 90 jednotiek). Tieto usadeniny svedčia o jednoznačnom dôkaze ochorenia, relatívne pokročilého, aj keď lúmen tepny je často ešte normálny podľa angiografického alebo intravaskulárneho ultrazvuku.

Hoci proces ochorenia má tendenciu pomaly postupovať celé desaťročia, zvyčajne zostáva asymptomatický, kým ateróm nezakryje krvný obeh v tepne. K tomu zvyčajne dochádza prasknutím aterómu, zrazeninou a fibróznou organizáciou zrazeniny v lúmene, ktorá prekryje prasklinu, ale zároveň vytvorí stenózu, alebo v priebehu času a po opakovaných prasknutiach, čo vedie k pretrvávajúcej, zvyčajne lokalizovanej stenóze. Stenózy môžu byť pomaly postupujúce, zatiaľ čo ruptúra plaku je náhla udalosť, ktorá sa vyskytuje najmä v aterómoch s tenšími/slabšími fibróznymi čiapočkami, ktoré sa stali „nestabilnými“.

Opakované ruptúry plaku, ktoré neviedli k úplnému uzáveru lúmenu, v kombinácii s náplasťou trombu nad ruptúrou a hojivou reakciou na stabilizáciu trombu, sú procesom, ktorý časom vytvára väčšinu stenóz. Stenotické oblasti majú tendenciu stať sa stabilnejšími napriek zvýšeným prietokovým rýchlostiam v týchto zúženiach. Väčšina veľkých udalostí, ktoré zastavujú prietok krvi, sa vyskytuje pri veľkých plakoch, ktoré pred svojím prasknutím vytvárali len veľmi malé, ak vôbec nejaké stenózy.

Z klinických štúdií vyplýva, že 20 % je priemerná stenóza pri plakoch, ktoré následne prasknú s následným úplným uzavretím tepny. Väčšina závažných klinických príhod sa nevyskytuje pri plakoch, ktoré vytvárajú stenózy vysokého stupňa. Z klinických štúdií vyplýva, že len 14 % srdcových príhod vzniká v dôsledku uzáveru tepny pri plakoch, ktoré vytvárajú 75 % alebo väčšiu stenózu pred uzavretím cievy.

Ak vláknitá čiapočka oddeľujúca mäkký ateróm od krvného riečiska v tepne praskne, fragmenty tkaniva sa odhalia a uvoľnia a krv sa dostane do aterómu v stene a niekedy vedie k náhlemu zväčšeniu veľkosti aterómu. Fragmenty tkaniva veľmi podporujú zrážanie krvi, obsahujú kolagén a tkanivový faktor; aktivujú krvné doštičky a aktivujú systém zrážania krvi. Výsledkom je vytvorenie trombu (krvnej zrazeniny) nad aterómom, ktorý akútne bráni prietoku krvi. Pri zablokovaní prietoku krvi sú tkanivá v dolnej časti tela vystavené nedostatku kyslíka a živín. Ak ide o myokard (srdcový sval), vzniká angína pectoris (bolesť na hrudníku) alebo infarkt myokardu (srdcový záchvat).

Diagnostika ochorenia súvisiaceho s plakom

Mikrofotografia arteriálnej steny s kalcifikovaným (fialová farba) aterosklerotickým plátom (farbenie hematoxilínom a eozínom)

Oblasti závažného zúženia, stenózy, zistiteľné angiografiou a v menšej miere „záťažovým testom“, sú už dlho stredobodom pozornosti diagnostických techník kardiovaskulárnych ochorení u ľudí vo všeobecnosti. Tieto metódy sa však zameriavajú len na zisťovanie závažných zúžení, nie na základné ochorenie aterosklerózy. Ako ukázali klinické štúdie na ľuďoch, väčšina závažných príhod sa vyskytuje v miestach so silným plakom, avšak pred náhlym výskytom vyčerpávajúcich príhod je prítomné len malé alebo žiadne zúženie lúmenu. Prasknutie plaku môže viesť k uzáveru lúmenu tepny v priebehu niekoľkých sekúnd až minút a k možnému trvalému oslabeniu a niekedy aj k náhlej smrti.

Kardiológovia zvyknú považovať za charakteristický znak klinicky významného ochorenia viac ako 75 %-nú stenózu lúmenu, pretože len pri takomto stupni zúženia väčších srdcových tepien sa zvyčajne objavujú opakujúce sa epizódy angíny pectoris a abnormality zistiteľné záťažovými testami.
Klinické štúdie však ukázali, že len približne 14 % klinicky závažných príhod sa vyskytuje v miestach s takouto alebo väčšou závažnosťou zúženia.
Väčšina príhod vzniká v dôsledku prasknutia aterómového plátu v miestach bez zúženia dostatočného na vznik angíny pectoris alebo abnormalít pri záťažovom teste.
Preto sa od neskorších 90. rokov 20. storočia venuje väčšia pozornosť „zraniteľnému plaku“[5].

Hoci môže byť postihnutá ktorákoľvek tepna v tele, zvyčajne sa rozpozná len závažné zúženie alebo obštrukcia niektorých tepien, ktoré zásobujú kriticky dôležité orgány. Obštrukcia tepien zásobujúcich srdcový sval má za následok srdcový infarkt. Obštrukcia tepien zásobujúcich mozog má za následok mozgovú príhodu. Tieto príhody menia život a často vedú k nezvratnej strate funkcie, pretože stratené bunky srdcového svalu a mozgu nedorastajú vo významnej miere, zvyčajne menej ako 2 %.

V posledných niekoľkých desaťročiach sa čoraz viac rozvíjajú iné metódy ako angiografia a záťažové testy, ktoré umožňujú lepšie odhaliť aterosklerotické ochorenie skôr, ako sa stane symptomatickým. Zahŕňali a) metódy anatomickej detekcie a b) metódy fyziologického merania.

Príklady anatomických metód zahŕňajú: (2) meranie IMT (hrúbky intimálneho média) krčnej tepny ultrazvukom a (3) IVUS.

Príklady fyziologických metód zahŕňajú: (1) analýza podtried lipoproteínov, (2) HbA1c, (3) hs-CRP a (4) homocysteín.

Príklad metabolického syndrómu kombinuje anatomické (obvod brucha) aj fyziologické (krvný tlak, zvýšená hladina glukózy v krvi) metódy.

Fyziologické faktory, ktoré zvyšujú riziko

Vzťah medzi tukmi v strave a aterosklerózou je spornou otázkou.
USDA vo svojej potravinovej pyramíde propaguje nízkotučnú stravu, pričom vychádza najmä z názoru, že tuk v strave je aterogénny.
Podobné odporúčania vydávajú aj American Heart Association, American Diabetes Association a National Cholesterol Education Program.
Naproti tomu profesor Walter Willett (Harvard School of Public Health, vedúci druhej štúdie Nurses‘ Health Study) odporúča oveľa vyššie množstvo najmä mononenasýtených a polynenasýtených tukov. [8]
Gary Taubes v časopise Science podrobne opísal, že v odporúčaniach vládnych orgánov zohrávajú úlohu politické úvahy [9].
Tieto rozdielne názory však dosahujú konsenzus proti konzumácii transmastných kyselín.

Úloha oxidovaných tukov v potrave / peroxidácie lipidov (žlté tuky) u ľudí nie je jasná.
U laboratórnych zvierat kŕmených žltými tukmi sa vyvíja ateroskleróza. U potkanov kŕmených olejmi obsahujúcimi DHA došlo k výraznému narušeniu ich antioxidačného systému, ako aj k nahromadeniu značného množstva peroxidu v krvi, pečeni a obličkách.“[10] V inej štúdii sa zistilo, že u králikov kŕmených aterogénnou stravou obsahujúcou rôzne oleje došlo k najväčšej oxidačnej náchylnosti LDL prostredníctvom polynenasýtených olejov.“[11] V štúdii zahŕňajúcej králiky kŕmené zahriatym sójovým olejom sa „histologicky a klinicky preukázala hrubo indukovaná ateroskleróza a výrazné poškodenie pečene“[12].

Žlté tuky a oleje majú veľmi zlú chuť aj v malom množstve, preto sa ich ľudia vyhýbajú konzumácii.[13]
Je veľmi ťažké zmerať alebo odhadnúť skutočnú spotrebu týchto látok ľuďmi.[14] Okrem toho je väčšina olejov spotrebovaných v Spojených štátoch rafinovaná, bielená, dezodorizovaná a odtučňovaná výrobcami. Výsledné oleje sú bezfarebné, bez zápachu, bez chuti a majú dlhšiu trvanlivosť ako ich nerafinované náprotivky.[15] Toto rozsiahle spracovanie slúži na to, že peroxidované, žltkavé oleje sú oveľa ťažšie odhaliteľné rôznymi ľudskými zmyslami ako nespracované alternatívy.

Nerovnováha lipoproteínov, horná norma a najmä zvýšená hladina cukru v krvi, t. j. cukrovka, vysoký krvný tlak, homocysteín, prestať fajčiť, užívať antikoagulanciá (lieky proti zrážaniu krvi), ktoré sú zamerané na faktory zrážania krvi, užívať omega-3 oleje z tučných rýb alebo rastlinné oleje, ako je ľanový alebo repkový olej, cvičiť a schudnúť, to sú obvyklé liečebné postupy, ktoré sa v klinických štúdiách ukázali ako užitočné. Cieľová hladina cholesterolu v sére je v ideálnom prípade rovná alebo nižšia ako 4 mmol/l (160 mg/dl) a triglyceridov rovná alebo nižšia ako 2 mmol/l (180 mg/dl).

Pribúdajú dôkazy o tom, že ľudia s diabetom, napriek tomu, že nemajú klinicky zistiteľné aterosklerotické ochorenie, majú časom závažnejšie oslabenie v dôsledku aterosklerotických príhod ako dokonca nediabetici, ktorí už aterosklerotickými príhodami trpeli. Diabetes bol teda povýšený na ekvivalent pokročilého aterosklerotického ochorenia.

Ak ateroskleróza vedie k príznakom, niektoré príznaky, ako je angína pektoris, sa dajú liečiť. Nefarmaceutické prostriedky sú zvyčajne prvou metódou liečby, ako napríklad prestať fajčiť a pravidelne cvičiť. Ak tieto metódy nezaberajú, ďalším krokom v liečbe kardiovaskulárnych ochorení sú zvyčajne lieky, ktoré sa so zlepšeniami čoraz viac stávajú dlhodobo najúčinnejšou metódou. Lieky sú však kritizované pre ich nákladnosť, patentovanú kontrolu a občasné nežiaduce účinky.

Vo všeobecnosti je najpopulárnejšia skupina liekov označovaná ako statíny, ktoré sa vo veľkom predpisujú na liečbu aterosklerózy. Majú relatívne málo krátkodobých alebo dlhodobých nežiaducich vedľajších účinkov a viaceré porovnávacie štúdie liečby/placeba pomerne konzistentne preukázali silný účinok na zníženie „príhod“ aterosklerotického ochorenia a vo všeobecnosti ~ 25 % porovnávacie zníženie úmrtnosti v klinických štúdiách, hoci dizajn jednej štúdie, ALLHAT [16], bol menej priaznivý.

Najnovší statín, rosuvastatín, ako prvý preukázal regresiu aterosklerotického plátu v koronárnych tepnách pomocou IVUS (intravaskulárne ultrazvukové hodnotenie),[4] Štúdia bola nastavená tak, aby preukázala účinok predovšetkým na objem aterosklerózy v časovom horizonte 2 rokov u ľudí s aktívnym/symptomatickým ochorením (výrazne sa znížila aj frekvencia angíny pectoris), ale nie na celkové klinické výsledky, čo si podľa očakávaní vyžadovalo dlhšie skúšobné obdobie; tieto dlhšie štúdie stále prebiehajú.

Avšak u väčšiny ľudí si zmena fyziologického správania z bežného vysokého rizika na výrazne znížené riziko vyžaduje kombináciu viacerých zlúčenín, ktoré sa užívajú denne a neobmedzene. Uskutočnilo sa a stále sa uskutočňuje čoraz viac štúdií liečby ľudí, ktoré dokazujú zlepšenie výsledkov u tých ľudí, ktorí používajú komplexnejšie a účinnejšie liečebné režimy, ktoré menia fyziologické vzorce správania tak, aby sa viac podobali tým, ktoré ľudia vykazujú v detstve v čase pred tým, ako sa začnú tvoriť tukové pruhy.

Ukázalo sa, že statíny a niektoré ďalšie lieky majú antioxidačné účinky, čo je možno základom ich terapeutického úspechu pri znižovaní počtu srdcových príhod.

Úspech statínových liekov v klinických štúdiách sa zakladá na určitom znížení miery úmrtnosti, avšak vzhľadom na dizajn štúdií zameraný na mužov a stredný vek sú údaje o ženách a osobách starších ako 70 rokov zatiaľ menej jednoznačné. Napríklad v 4S, prvej veľkej placebom kontrolovanej, randomizovanej klinickej štúdii statínu u ľudí s pokročilým ochorením, ktorí už prekonali infarkt, bolo celkové zníženie úmrtnosti u osôb užívajúcich statín oproti placebu 30 %. V podskupine ľudí v štúdii, ktorí mali diabetes mellitus, bolo zníženie úmrtnosti medzi statínom a placebom 54 %. 4S bola 5,4-ročná štúdia, ktorá sa začala v roku 1989 a po jej ukončení bola publikovaná v roku 1995. Na konci štúdie bolo o 3 mŕtve ženy viac na statíne ako v skupine na placebovom lieku, či už náhodou alebo v nejakom vzťahu k statínu, zostáva nejasné. Štúdia ASTEROID ako prvá preukázala skutočnú regresiu objemu ochorenia[4] (pozri stranu 8 článku, kde sú uvedené prierezové plochy celkovej steny srdcových tepien na začiatku a po 2 rokoch liečby rosuvastatínom 40 mg/deň); jej dizajn však nebol schopný „dokázať“ otázku zníženia úmrtnosti, keďže nezahŕňala placebovú skupinu, osoby, ktorým bola v rámci štúdie ponúknutá liečba, mali pokročilé ochorenie a presadzovanie porovnávacej placebovej vetvy bolo vyhodnotené ako neetické.

Primárna a sekundárna prevencia – štúdie

Kombinácie statínov, niacínu, doplnkov inhibujúcich absorpciu cholesterolu v čreve (ezetimib a iné) a v oveľa menšej miere fibrátov boli najúspešnejšie pri zmene bežných, ale suboptimálnych lipoproteínových vzorcov a skupinových výsledkov.
V mnohých sekundárnych preventívnych a niekoľkých primárnych preventívnych štúdiách niekoľko tried látok meniacich expresiu lipoproteínov (menej správne nazývaných „znižujúcich cholesterol“) dôsledne znížilo nielen mieru srdcového infarktu, mozgovej príhody a hospitalizácie, ale aj úmrtnosť zo všetkých príčin.
Prvou z veľkých porovnávacích štúdií sekundárnej prevencie liečby statínom/placebom bola Škandinávska štúdia prežitia so simvastatínom (4S) [17].
s viac ako 15 ďalšími, ktoré sa rozšírili prostredníctvom novšej štúdie ASTEROID [18].
uverejnenej v roku 2006.
Prvou porovnávacou liečebnou štúdiou primárnej prevencie bola AFCAPS/TexCAPS [19].
s viacerými neskoršími porovnávacími štúdiami liečby statínom/placebom
vrátane EXCEL [20],
ASCOT [21].
a SPARCL [22].
[23]
Hoci všetky statínové štúdie boli jednoznačne priaznivé pre zlepšenie výsledkov u ľudí, iba ASTEROID preukázal dôkaz aterosklerotickej regresie (mierny). V prípade štúdií na ľuďoch aj na zvieratách sa vo všetkých, v ktorých sa preukázala regresia ochorenia, použili agresívnejšie stratégie liečby kombinovanými látkami, takmer vždy vrátane niacínu [6].

Strava a výživové doplnky

Vitamín B3, alias niacín, vo farmakologických dávkach (zvyčajne 1 000 až 3 000 mg/deň), predávaný v mnohých voľnopredajných prípravkoch a prípravkoch na lekársky predpis, má tendenciu zlepšovať (a) hladinu, veľkosť a funkciu HDL, (b) posúvať distribúciu častíc LDL na väčšiu veľkosť častíc a (c) znižovať lipoproteín (a), genetický variant LDL podporujúci aterosklerózu. Okrem toho individuálne reakcie na denné užívanie niacínu, hoci sú väčšinou zjavné po mesiaci pri účinných dávkach, majú tendenciu sa časom ďalej pomaly zlepšovať. (Je však potrebné starostlivé pochopenie pacienta, ako to dosiahnuť bez nepríjemných symptómov, hoci sa to často nedosahuje). Výskumné práce na zvyšovaní koncentrácie a funkcie HDL častíc, nad rámec bežného účinku/odozvy niacínu, ešte dôležitejšie, pomaly napredujú.

Zmeny v stravovaní na dosiahnutie prospechu boli kontroverznejšie, vo všeobecnosti oveľa menej účinné a menej úspešne dodržiavané. Jedným z hlavných dôvodov je, že väčšina cholesterolu, zvyčajne 80 – 90 %, sa v tele vytvára a kontroluje vnútornou produkciou všetkých buniek v tele (platí pre všetky živočíchy), pričom o niečo vyššiu relatívnu produkciu majú bunky pečene/pečene. (Štruktúra buniek sa opiera o tukové membrány, ktoré oddeľujú a organizujú vnútrobunkovú vodu, bielkoviny a nukleové kyseliny, a cholesterol je jednou zo zložiek membrán všetkých živočíšnych buniek.)

Aj keď sa absolútne množstvá produkcie líšia v závislosti od jednotlivca, skupinové priemery celkového obsahu cholesterolu v ľudskom tele v rámci populácie USA sa bežne pohybujú okolo ~ 35 000 mg (za predpokladu štíhlej postavy; líši sa v závislosti od telesnej hmotnosti a postavy) a ~ 1 000 mg/deň prebiehajúcej produkcie. Príjem potravy zohráva menšiu úlohu, 200 – 300 mg/deň sú bežné hodnoty; u čistých vegetariánov je to v podstate 0 mg/deň, ale to zvyčajne situáciu veľmi nemení, pretože vnútorná produkcia sa zvyšuje a do značnej miery kompenzuje znížený príjem. Pre mnohých, najmä pre tých, ktorí majú vyššiu ako optimálnu telesnú hmotnosť a zvýšenú hladinu glukózy, je často účinnejšie zníženie príjmu sacharidov (najmä jednoduchých foriem), nie tukov alebo cholesterolu, na zlepšenie štruktúry prejavu lipoproteínov, hmotnosti a hodnôt glukózy v krvi. Z tohto dôvodu lekárske autority oveľa menej často propagujú koncepciu nízkeho obsahu tukov v strave, ako to bolo bežné približne pred rokom 2005. Pribúdajú však dôkazy o tom, že spracované, najmä priemyselne neenzymatickou hydrogenáciou vyrobené trans-tuky, na rozdiel od prirodzených cis-konformných tukov, ktoré primárne produkujú živé bunky, predstavujú významné zdravotné riziko.

Doplnky stravy s omega-3 olejmi, najmä zo svaloviny niektorých druhov hlbokomorských rýb, majú tiež klinické dôkazy o významných ochranných účinkoch, ktoré potvrdilo 6 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií na ľuďoch.

Existuje tiež množstvo dôkazov, aj keď menej presvedčivých, že hladiny homocysteínu a kyseliny močovej aj v normálnom rozmedzí podporujú aterosklerózu a že ich zníženie je do určitej miery užitočné.

Viaceré porovnávacie klinické skúšky liečby na ľuďoch s cieľom zlepšiť antioxidačnú ochranu vysokými dávkami vitamínu E a/alebo C nepriniesli žiadne jasné pozitívne trendy v dvojito zaslepených klinických skúškach na ľuďoch. V skutočnosti pri dávkach nad 400 IU/deň pri suplementácii vitamínu E korelovali s horšími výsledkami [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Medzi ďalšie fyzikálne liečebné postupy, ktoré pomáhajú v krátkodobom horizonte, patria minimálne invazívne angioplastické zákroky na fyzické rozšírenie zúžených tepien a veľké invazívne chirurgické zákroky, ako je napríklad bypass, na vytvorenie dodatočných spojení na zásobovanie krvou, ktoré obchádzajú vážnejšie zúžené oblasti.

Pacienti s rizikom ochorení súvisiacich s aterosklerózou sú čoraz častejšie liečení preventívne nízkymi dávkami aspirínu a statínom. Vysoký výskyt kardiovaskulárnych ochorení viedol Walda a Lawa [24] k návrhu Polypill, tabletky, ktorá sa podáva raz denne a obsahuje tieto dva typy liekov navyše k inhibítoru ACE, diuretiku, betablokátoru a kyseline listovej. Tvrdia, že vysoká absorpcia takejto Polypill všeobecnou populáciou by znížila kardiovaskulárnu úmrtnosť o 80 %. Je však potrebné zdôrazniť, že ide o čisto teoretické tvrdenie, keďže Polypill nebol nikdy testovaný v klinickej štúdii.

Lekárska liečba sa často zameriava prevažne na príznaky. Klinické štúdie však časom ukázali, že liečba, ktorá sa zameriava na zníženie základných procesov aterosklerózy, a nie len na liečbu príznakov vyplývajúcich z aterosklerózy, je účinnejšia.

Kľúčom k účinnejším prístupom bolo lepšie pochopenie rozšírenej a zákernej povahy ochorenia a kombinácia viacerých rôznych liečebných stratégií, nie spoliehanie sa len na jeden alebo niekoľko prístupov. Okrem toho v prípade tých prístupov, ako je napríklad správanie pri transporte lipoproteínov, ktoré priniesli najväčší úspech, sa prijatím agresívnejších kombinovaných liečebných stratégií vo všeobecnosti dosiahli lepšie výsledky, a to pred tým, ako sa u ľudí prejavili symptómy, a najmä potom, ako sa prejavili. Liečba asymptomatických ľudí však zostáva v lekárskej komunite kontroverzná.

Úlohu HDL na aterosklerózu naznačuje zriedkavý ľudský genetický variant Apo-A1 Milano tohto HDL proteínu. Malá krátkodobá štúdia s použitím bakteriálne syntetizovaného ľudského Apo-A1 Milano HDL u ľudí s nestabilnou angínou pectoris priniesla pomerne dramatické zníženie objemu meraného koronárneho plaku len za 6 týždňov v porovnaní s obvyklým nárastom objemu plaku u ľudí randomizovaných na placebo. Táto štúdia bola uverejnená v časopise JAMA začiatkom roka 2006. Prebiehajúce práce, ktoré sa začali v 90. rokoch, môžu viesť ku klinickým skúškam na ľuďoch – pravdepodobne okolo roku 2008. V nich sa môže použiť priamo syntetizovaný Apo-A1 Milano HDL. Alebo sa môžu použiť metódy prenosu génov na prenos schopnosti syntetizovať Apo-A1 Milano HDLipoproteín.

Vyvíjajú a skúmajú sa metódy na zvýšenie koncentrácie lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), ktoré v niektorých štúdiách na zvieratách do značnej miery zvracajú a odstraňujú aterómy.

Niacín má účinky na zvyšovanie HDL (o 10 – 30 %) a preukázal prínos v klinických štúdiách v rámci projektu Coronary Drug Project a bežne sa používa v kombinácii s inými lipoproteínovými látkami na zlepšenie účinnosti zmeny lipoproteínov k lepšiemu. Väčšina jedincov má však nepríjemné príznaky s krátkodobými reakciami na sčervenanie, najmä na začiatku, a preto je pre úspech zvyčajne rozhodujúca spolupráca s lekárom, ktorý má úspešné skúsenosti so zavádzaním niacínu, starostlivý výber značky, stratégie dávkovania atď.

Zvyšovanie HDL akýmkoľvek spôsobom však nie je nevyhnutné. Napríklad liek torcetrapib je v súčasnosti najúčinnejším známym prostriedkom na zvýšenie HDL (až o 60 %). V klinických štúdiách však zvýšil aj úmrtnosť o 60 %. Všetky štúdie týkajúce sa tohto lieku boli v decembri 2006 zastavené [25].

Štúdia ERASE je novšia štúdia posilňovača HDL, ktorá sa ukázala ako sľubná [26].

V štúdii ASTEROID sa použila vysoká dávka rosuvastatínu – statínu, ktorý má zvyčajne najsilnejší vzťah medzi dávkou a odpoveďou (pre LDL lipoproteíny aj HDL lipoproteíny).
Zistilo sa zníženie objemu plaku (intima + média)[4].
V súčasnosti prebieha niekoľko ďalších štúdií liečby rosuvastatínom/placebo na hodnotenie iných klinických výsledkov.

Činnosť makrofágov podporuje progresiu aterosklerotického plaku.
Imunomodulácia aterosklerózy je označenie pre techniky, ktoré modulujú funkciu imunitného systému s cieľom potlačiť toto pôsobenie makrofágov[27].
Imunomodulácia sa so značným úspechom vykonáva na myšiach aj králikoch približne od roku 2002.
V súčasnosti sa plánujú pokusy na ľuďoch, ktoré by sa mali uskutočniť približne v roku 2008.

Výskum genetických expresií a kontrolných mechanizmov pokračuje. Témy zahŕňajú

Niektoré kontroverzné výskumy naznačujú súvislosť medzi aterosklerózou a prítomnosťou niekoľkých rôznych nanobaktérií v tepnách, napr. Chlamydophila pneumoniae, hoci pokusy so súčasnou antibiotickou liečbou, o ktorej je známe, že je zvyčajne účinná pri potláčaní rastu alebo ničení týchto baktérií, neboli úspešné pri zlepšovaní výsledkov [28].

Vyššie uvedené imunomodulačné prístupy, pretože sa zaoberajú vrodenými reakciami hostiteľa na podporu aterosklerózy, majú oveľa väčšie vyhliadky na úspech.