Kategórie
Psychologický slovník

Vírusové ochorenie Epstein Barr

Vírus Epsteina-Barrovej (EBV), nazývaný aj ľudský herpesvírus 4 (HHV-4), je vírus z čeľade herpes vírusov (kam patrí aj vírus Herpes simplex) a je jedným z najčastejších vírusov u ľudí. Väčšina ľudí sa nakazí EBV, ktorý je často bezpríznakový, ale bežne spôsobuje infekčnú mononukleózu (známu aj ako žľazová horúčka).

Vírus Epsteina-Barrovej sa vyskytuje na celom svete a väčšina ľudí sa ním niekedy počas života nakazí. V Spojených štátoch bolo infikovaných až 95 % dospelých vo veku 35 až 40 rokov. Dojčatá sa stávajú náchylnými na EBV hneď, ako zmizne ochrana protilátok matky (prítomná pri narodení). Mnohé deti sa nakazia EBV a tieto infekcie zvyčajne nespôsobujú žiadne príznaky alebo sú nerozoznateľné od iných miernych, krátkych ochorení v detstve. V Spojených štátoch a v iných rozvinutých krajinách sa mnoho osôb v detskom veku neinfikuje vírusom EBV. Ak sa infekcia EBV vyskytne v období dospievania alebo mladej dospelosti, spôsobuje infekčnú mononukleózu v 35 % až 50 % prípadov.

Vírus Epsteina-Barrovej a jeho sesterský vírus KSHV možno v laboratóriu udržiavať a manipulovať s nimi v nepretržitej latencii. Hoci sa predpokladá, že mnohé vírusy majú túto vlastnosť počas infekcie svojho prirodzeného hostiteľa, nemajú ľahko ovládateľný systém na štúdium tejto časti životného cyklu vírusu. Ďalej Walter Henle a Gertrude Henleová spolu s Haraldom zur Hausenom, ktorý neskôr objavil papilomavírusy spôsobujúce rakovinu krčka maternice, zistili, že EBV môže po infekcii priamo imortalizovať B-bunky, čím napodobňuje niektoré formy neoplázie súvisiacej s EBV.

Po infikovaní B-lymfocytu sa lineárny genóm vírusu cirkuluje a vírus následne pretrváva v bunke ako epizóm.

Vírus môže vykonávať mnoho rôznych programov génovej expresie, ktoré možno všeobecne rozdeliť na lytický cyklus alebo latentný cyklus.

Výsledkom lytického cyklu alebo produktívnej infekcie je postupná expresia viacerých vírusových proteínov s konečným cieľom vytvoriť infekčné virióny. Formálne táto fáza infekcie nevedie nevyhnutne k lýze hostiteľskej bunky, pretože virióny EBV sa vytvárajú pučaním z infikovanej bunky.

Programy latentného cyklu (lyzogénne) sú tie, ktoré nevedú k produkcii viriónov. Počas infekcie latentného cyklu sa produkuje veľmi obmedzený, odlišný súbor vírusových proteínov. Patria medzi ne jadrový antigén Epsteina-Barrovej (EBNA)-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, vedúci proteín EBNA (EBNA-LP) a latentné membránové proteíny (LMP)-1, LMP-2A a LMP-2B a kódované RNA Epsteina-Barrovej (EBER). Okrem toho EBV kóduje najmenej dvadsať mikroRNA, ktoré sú exprimované v latentne infikovaných bunkách.

Na základe štúdií expresie génov EBV v kultivovaných bunkových líniách Burkittovho lymfómu existujú najmenej tri programy:

Predpokladá sa tiež, že existuje program, v ktorom je vypnutá expresia všetkých vírusových proteínov.

Keď EBV infikuje B-lymfocyty in vitro, nakoniec vzniknú lymfoblastoidné bunkové línie, ktoré sú schopné neobmedzeného rastu. Rastová transformácia týchto bunkových línií je dôsledkom expresie vírusových proteínov.

EBNA-2, EBNA-3C a LMP-1 sú pre transformáciu nevyhnutné, zatiaľ čo EBNA-LP a EBER nie. Proteín EBNA-1 je nevyhnutný na udržiavanie genómu vírusu.

Predpokladá sa, že po prirodzenej infekcii EBV vírus spustí niektoré alebo všetky svoje repertoárové programy génovej expresie, aby vytvoril trvalú infekciu. Vzhľadom na počiatočnú absenciu hostiteľskej imunity produkuje lytický cyklus veľké množstvá vírusu na infikovanie ďalších (pravdepodobne) B-lymfocytov v rámci hostiteľa.

Latentné programy preprogramujú a zvrátia infikované B-lymfocyty, aby sa rozmnožili a priviedli infikované bunky na miesta, na ktorých vírus pravdepodobne pretrváva. Nakoniec, keď sa vyvinie imunita hostiteľa, vírus pretrváva vypnutím väčšiny (alebo možno všetkých) svojich génov a len občas sa reaktivuje, aby produkoval čerstvé virióny. Nakoniec sa dosiahne rovnováha medzi príležitostnou reaktiváciou vírusu a imunitným dohľadom hostiteľa, ktorý odstraňuje bunky aktivujúce expresiu vírusových génov.

Miestom perzistencie EBV môže byť kostná dreň. U pacientov s EBV-pozitívnym vírusom, ktorým bola vlastná kostná dreň nahradená kostnou dreňou od EBV-negatívneho darcu, sa po transplantácii zistí, že sú EBV-negatívni.

Všetky jadrové proteíny EBV sa vytvárajú alternatívnym zostrihom transkriptu, ktorý sa začína buď na promótoroch Cp alebo Wp na ľavom konci genómu (v konvenčnej nomenklatúre). Gény sú v rámci genómu zoradené EBNA-LP/EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1.

Iniciačný kodón kódujúcej oblasti EBNA-LP je vytvorený alternatívnym zostrihom transkriptu jadrového proteínu. Pri absencii tohto iniciačného kodónu sa bude exprimovať EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1 v závislosti od toho, ktorý z týchto génov je alternatívne zostrihaný do transkriptu.

Proteín EBNA-1 sa viaže na replikačný pôvod (oriP) vo vírusovom genóme a sprostredkúva replikáciu a rozdelenie epizómu počas delenia hostiteľskej bunky. Je to jediný vírusový proteín exprimovaný počas latencie skupiny I. EBNA-1 má glycín-alanínové opakovanie, ktoré narúša spracovanie antigénu a prezentáciu antigénu obmedzenú na MHC triedy I, čím inhibuje cytotoxickú odpoveď T-buniek obmedzenú na CD8 proti bunkám infikovaným vírusom.

EBNA-1 bol pôvodne identifikovaný ako cieľový antigén sér pacientov s reumatoidnou artritídou (rheumatoid arthritis-associated nuclear antigen; RANA).

EBNA-2 je hlavným vírusovým transaktivátorom, ktorý prepína transkripciu z promótorov Wp, ktoré sa používali na začiatku po infekcii, na promótor Cp. Spolu s EBNA-3C aktivuje aj promótor LMP-1. Je známe, že viaže hostiteľský proteín RBP-Jκ, ktorý je kľúčovým hráčom v dráhe Notch. EBNA-2 je nevyhnutná pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV.

Tieto gény tiež viažu hostiteľský proteín RBP-Jκ.

EBNA-3C môže verbovať ubikvitín-ligázu a ukázalo sa, že sa zameriava na regulátory bunkového cyklu, ako je pRb

LMP-1 je šesťrozmerný transmembránový proteín, ktorý je tiež nevyhnutný pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV. LMP-1 sprostredkúva signalizáciu prostredníctvom dráhy tumor nekrotizujúceho faktora alfa/CD40.

LMP-2A/LMP-2B sú transmembránové proteíny, ktoré pôsobia na blokovanie signalizácie tyrozínkináz. predpokladá sa, že pôsobia na inhibíciu aktivácie vírusového lytického cyklu. Nie je známe, či je LMP-2B potrebný na rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV, zatiaľ čo rôzne skupiny uvádzajú, že LMP-2A alternatívne je alebo nie je potrebný na transformáciu.

EBER-1/EBER-2 sú malé jadrové RNA s neznámou úlohou. Nie sú potrebné pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV.

MikroRNA EBV sú kódované dvoma transkriptmi, jedným v géne BART a druhým v blízkosti klastra BHRF1. Tri miRNA BHRF1 sa exprimujú počas latencie typu III, zatiaľ čo veľký klaster miRNA BART (až 20 miRNA) sa exprimuje počas latencie typu II. Funkcie týchto miRNA nie sú v súčasnosti známe.

Povrchový glykoproteín H (gH) vírusu Epsteina-Barrovej je nevyhnutný na prenikanie do B-buniek, ale zohráva úlohu aj pri prichytávaní vírusu na epitelové bunky.

V laboratórnych štúdiách a štúdiách na zvieratách v roku 2000 sa ukázalo, že antagonizmus inhibície rastu sprostredkovanej RA aj podpora proliferácie LCL sa účinne zvrátili antagonistom glukokortikoidného receptora (GR) RU486.

Epstein-Barrovej choroba môže spôsobiť infekčnú mononukleózu, známu aj ako „žľazová horúčka“, „Mono“ a „Pfeifferova choroba“. Infekčná mononukleóza vzniká, keď je človek prvýkrát vystavený vírusu počas dospievania alebo po ňom. Hoci sa kedysi považovala za „chorobu bozkávania“, nedávny výskum ukázal, že k prenosu mononukleózy nedochádza len výmenou slín, ale aj kontaktom s vírusom prenášaným vzduchom [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] Vyskytuje sa prevažne v rozvojovom svete a väčšina detí v rozvojovom svete sa nakazí už vo veku približne 18 mesiacov. Testy na protilátky proti EBV sú takmer všade pozitívne. V Spojených štátoch bola infikovaná približne polovica päťročných detí a až 95 % dospelých vo veku 35 až 40 rokov.

Malignity súvisiace s EBV

Najsilnejšie dôkazy o prepojení EBV a vzniku rakoviny sa nachádzajú pri Burkittovom lymfóme a karcinóme nosohltanu. Okrem toho sa predpokladá, že je spúšťačom podskupiny pacientov s chronickým únavovým syndrómom, ako aj sklerózy multiplex a iných autoimunitných ochorení.

Burkittov lymfóm je typ Non-Hodgkinovho lymfómu, ktorý sa najčastejšie vyskytuje v rovníkovej Afrike a vyskytuje sa súčasne s maláriou. Infekcia maláriou spôsobuje znížený imunitný dohľad nad B bunkami imortalizovanými EBV, čo vedie k nadmernému počtu B buniek a zvýšenej pravdepodobnosti nekontrolovanej mutácie. Opakované mutácie môžu viesť k strate kontroly bunkového cyklu a spôsobiť nadmernú proliferáciu pozorovanú ako Burkittov lymfóm. Burkittov lymfóm bežne postihuje čeľustné kosti a vytvára obrovskú nádorovú masu. Rýchlo reaguje na liečbu chemoterapiou, konkrétne cyklofosfamidom, ale recidíva je častá.

Iné B-bunkové lymfómy vznikajú u pacientov so zníženou imunitou, ako sú pacienti s AIDS alebo pacienti po transplantácii orgánov so súvisiacou imunosupresiou (posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLPD)). U pacientov s malígnym ochorením sa s vírusom spájajú aj nádory hladkého svalstva.

Karcinóm nosohltanu je rakovina horných dýchacích ciest, najčastejšie nosohltanu, ktorá súvisí s vírusom EBV. Vyskytuje sa prevažne v južnej Číne a Afrike, a to v dôsledku genetických faktorov aj faktorov životného prostredia. Je oveľa častejší u ľudí čínskeho pôvodu (genetický pôvod), ale súvisí aj s čínskou stravou, ktorá obsahuje veľké množstvo údených rýb, ktoré obsahujú nitrozamíny, známe karcinogény (environmentálny pôvod).

Príznaky infekčnej mononukleózy sú horúčka, bolesť hrdla a opuch lymfatických žliaz. Niekedy sa môže objaviť opuch sleziny alebo postihnutie pečene. Problémy so srdcom alebo postihnutie centrálneho nervového systému sa vyskytujú len zriedkavo a infekčná mononukleóza takmer nikdy nie je smrteľná. Nie sú známe žiadne súvislosti medzi aktívnou infekciou EBV a problémami počas tehotenstva, ako sú potraty alebo vrodené chyby. Hoci príznaky infekčnej mononukleózy zvyčajne ustúpia do 1 alebo 2 mesiacov, EBV zostáva spiaci alebo latentný v niekoľkých bunkách v hrdle a krvi po zvyšok života človeka. Pravidelne sa môže vírus reaktivovať a bežne sa nachádza v slinách infikovaných osôb. Reaktivovaný a postlatentný vírus môže u (aj séropozitívnych) tehotných žien prejsť cez placentárnu bariéru prostredníctvom makrofágov, a preto môže infikovať plod. Môže dôjsť aj k opätovnej infekcii predchádzajúcich séropozitívnych osôb. Naproti tomu reaktivácia u dospelých sa zvyčajne vyskytuje bez príznakov ochorenia.

EBV tiež vytvára celoživotnú spiacu infekciu v niektorých bunkách imunitného systému tela. Neskorým javom u veľmi malého počtu nositeľov tohto vírusu je vznik Burkittovho lymfómu a karcinómu nosohltanu, dvoch zriedkavých druhov rakoviny. Zdá sa, že EBV zohráva pri týchto malignitách dôležitú úlohu, ale pravdepodobne nie je jedinou príčinou ochorenia.

Väčšina osôb vystavených kontaktu s osobami s infekčnou mononukleózou bola predtým infikovaná EBV a nie je ohrozená infekčnou mononukleózou. Okrem toho si prenos EBV vyžaduje intímny kontakt so slinami (nachádzajúcimi sa v ústach) infikovanej osoby. K prenosu tohto vírusu vzduchom alebo krvou zvyčajne nedochádza. Inkubačná doba alebo čas od nákazy po objavenie sa príznakov sa pohybuje od 4 do 6 týždňov. Osoby s infekčnou mononukleózou môžu šíriť infekciu na iné osoby po dobu niekoľkých týždňov. Neodporúčajú sa však žiadne osobitné preventívne opatrenia ani izolačné postupy, pretože vírus sa často nachádza aj v slinách zdravých ľudí. Mnohí zdraví ľudia môžu v skutočnosti nosiť a šíriť vírus s prestávkami po celý život. Títo ľudia sú zvyčajne primárnym rezervoárom pre prenos vírusu z človeka na človeka. Z tohto dôvodu je takmer nemožné zabrániť prenosu vírusu.

Klinická diagnóza infekčnej mononukleózy sa stanovuje na základe príznakov horúčky, bolesti hrdla, opuchu lymfatických žliaz a veku pacienta. Na potvrdenie sú zvyčajne potrebné laboratórne testy. Sérologické výsledky u osôb s infekčnou mononukleózou zahŕňajú zvýšený počet bielych krviniek, zvýšené percento určitých atypických bielych krviniek a pozitívnu reakciu na „mono spot“ test.

Na infekčnú mononukleózu neexistuje žiadna špecifická liečba okrem liečby príznakov. Nie sú k dispozícii žiadne antivirotiká ani vakcíny. Niektorí lekári predpisujú 5-dňovú liečbu steroidmi na kontrolu opuchu hrdla a mandlí. Uvádza sa tiež, že používanie steroidov znižuje celkovú dĺžku a závažnosť ochorenia, ale tieto správy neboli publikované.

Je dôležité poznamenať, že príznaky infekčnej mononukleózy spôsobenej infekciou EBV zriedkavo trvajú dlhšie ako 4 mesiace. Ak takéto ochorenie trvá dlhšie ako 6 mesiacov, často sa nazýva chronická infekcia EBV. U týchto pacientov sa však zriedkavo nájdu platné laboratórne dôkazy o pretrvávajúcej aktívnej infekcii EBV. Ochorenie by sa malo ďalej vyšetriť, aby sa určilo, či spĺňa kritériá chronického únavového syndrómu alebo CFS. Tento proces zahŕňa vylúčenie iných príčin chronického ochorenia alebo únavy.

Koncom 80. a začiatkom 90. rokov 20. storočia sa EBV stal preferovaným vysvetlením chronického únavového syndrómu [Ako odkazovať a prepojiť na zhrnutie alebo text] Bolo zistené, že ľudia s chronickým vyčerpaním majú EBV, hoci sa tiež zistilo, že EBV je prítomný takmer u každého. V štvorročnej štúdii Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb sa zistilo, že vírus nedodržiava Kochove postuláty, a preto neexistuje jednoznačná súvislosť medzi CFS a EBV, ale vedci ju stále skúmajú.

EBV je pomenovaný podľa Michaela Epsteina a Yvonne Barrovej, ktorí spolu s Bertom Achongom objavili vírus v roku 1964 v bunkách kultivovaných zo vzoriek nádorov, ktoré im z nemocnice Mulago v Kampale v Ugande poslal Denis Burkitt. Burkitt a Epstein sa stretli tri roky predtým v Londýne počas Burkittovho vystúpenia o jeho zisteniach týkajúcich sa rakoviny u detí v tropickej Afrike. Burkitt v tejto prednáške vyslovil predpoklad, že v prípade tzv. afrického lymfómu môže ísť o infekčnú zložku. Po prezentácii sa obaja muži stretli a Burkitt súhlasil, že Epsteinovi pošle zmrazené vzorky na analýzu.

Kategórie
Psychologický slovník

Sodíkový kanál

Sodíkové kanály sú integrálne membránové proteíny, ktoré tvoria iónové kanály a vedú sodíkové ióny (Na+) cez plazmatickú membránu bunky. Môžu sa klasifikovať podľa spúšťacieho mechanizmu, ktorý otvorí kanál pre tieto ióny, t. j. buď zmena napätia (napäťovo riadené sodíkové kanály), alebo väzba látky (ligandu) na kanál (ligandovo riadené sodíkové kanály).

V excitabilných bunkách, ako sú neuróny a myocyty, sú sodíkové kanály zodpovedné za vzostupnú fázu akčných potenciálov.

Schéma α-podjednotky sodíkového kanála citlivého na napätie. G – glykozylácia, P – fosforylácia, S – iónová selektivita, I – inaktivácia, kladné (+) náboje v S4 sú dôležité pre transmembránový napäťový senzor.

Sodíkové kanály možno často izolovať z buniek ako komplex dvoch typov proteínových podjednotiek, α a β. Podjednotka α tvorí jadro kanála. Ak je v bunke exprimovaná proteínová podjednotka α, je schopná vytvárať kanály, ktoré vedú Na+ napäťovo riadeným spôsobom, aj keď podjednotky β nie sú exprimované. Keď sa β podjednotky spoja s α podjednotkami, výsledný komplex môže vykazovať zmenenú závislosť od napätia a bunkovú lokalizáciu.

Podjednotka α má štyri opakujúce sa domény, označené I až IV, z ktorých každá obsahuje šesť membránových oblastí, označených S1 až S6. Vysoko konzervovaná oblasť S4 funguje ako napäťový senzor kanála. Napäťová citlivosť tohto kanála je spôsobená pozitívnymi aminokyselinami nachádzajúcimi sa na každej tretej pozícii. Pri stimulácii zmenou transmembránového napätia sa táto oblasť posunie smerom k extracelulárnej strane bunkovej membrány, čím sa kanál stane priepustným pre ióny. Ióny sú vedené cez pór, ktorý možno rozdeliť na dve oblasti. Vonkajšiu (t. j. extracelulárnejšiu) časť póru tvoria „P-smyčky“ (oblasť medzi S5 a S6) štyroch domén. Táto oblasť je najužšou časťou póru a je zodpovedná za jeho iónovú selektivitu. Vnútorná časť (t. j. viac cytoplazmatická) póru je tvorená kombinovanými oblasťami S5 a S6 štyroch domén. Pre funkciu kanála je dôležitá aj oblasť spájajúca domény III a IV. Táto oblasť po dlhšej aktivácii zapcháva kanál, čím ho inaktivuje.

Časové správanie sodíkových kanálov možno opísať pomocou markovovskej schémy alebo formalizmu Hodgkinovho-Huxleyho typu. V prvej schéme každý kanál zaujíma samostatný stav s diferenciálnymi rovnicami opisujúcimi prechody medzi stavmi; v druhej schéme sa s kanálmi zaobchádza ako s populáciou, ktorá je ovplyvňovaná tromi nezávislými gatingovými premennými. Každá z týchto premenných môže nadobudnúť hodnotu medzi 1 (úplne priepustné pre ióny) a 0 (úplne nepriepustné), pričom súčin týchto premenných dáva percento vodivých kanálov.

Nepriepustnosť pre iné ióny

Póry sodíkových kanálov obsahujú selektívny filter zo záporne nabitých zvyškov aminokyselín, ktoré priťahujú kladné ióny Na+ a zadržiavajú záporne nabité ióny, ako sú chloridy. Katióny prúdia do zúženejšej časti póru so šírkou 0,3 × 0,5 nm, ktorá je dostatočne veľká na to, aby cez ňu prešiel jeden ión Na+ s pridruženou molekulou vody. Väčší ión K+ sa do tejto oblasti nezmestí. Rôzne veľké ióny tiež nemôžu tak dobre interagovať so záporne nabitými zvyškami kyseliny glutámovej, ktoré lemujú pór.

Napäťovo riadené sodíkové kanály sa zvyčajne skladajú z alfa podjednotky, ktorá tvorí pór pre vedenie iónov, a z jednej až dvoch beta podjednotiek, ktoré majú niekoľko funkcií vrátane modulácie prepínania kanálov. Na vytvorenie funkčného kanála stačí expresia samotnej alfa podjednotky.

Obrázok 1. Pravdepodobný evolučný vzťah deviatich známych ľudských sodíkových kanálov.

Rodina sodíkových kanálov má deväť známych členov s aminokyselinovou identitou > 50 % v transmembránovej a extracelulárnej oblasti. V súčasnosti sa používa štandardizovaná nomenklatúra pre sodíkové kanály, ktorú udržiava IUPHAR.

Proteíny týchto kanálov sa nazývajú Nav1.1 až Nav1.9. Názvy génov sa označujú ako SCN1A až SCN11A (gén SCN6/7A je súčasťou podrodiny Nax a jeho funkcia je neistá). Pravdepodobný evolučný vzťah medzi týmito kanálmi na základe podobnosti ich aminokyselinových sekvencií je znázornený na obrázku 1. Jednotlivé sodíkové kanály sa odlišujú nielen rozdielmi vo svojej sekvencii, ale aj svojou kinetikou a expresnými profilmi. Niektoré z týchto údajov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.

Podjednotky beta sodíkového kanála okrem regulácie gatingu kanála modulujú aj expresiu kanála a vytvárajú väzby na intracelulárny cytoskelet a extracelulárnu matrix.

Ligandom riadené sodíkové kanály sa aktivujú naviazaním ligandu namiesto zmeny membránového potenciálu.

Nachádzajú sa napr. v nervovosvalovom spojení ako nikotínové receptory, kde sú ligandmi molekuly acetylcholínu.

Napäťovo riadené sodíkové kanály zohrávajú dôležitú úlohu v akčných potenciáloch. Ak sa pri zmene membránového potenciálu bunky otvorí dostatočné množstvo kanálov, do bunky sa po ich elektrochemickom gradiente presunie malé, ale významné množstvo iónov Na+, čo ďalej depolarizuje bunku. Čím viac Na+ kanálov je teda lokalizovaných v oblasti membrány bunky, tým rýchlejšie sa bude akčný potenciál šíriť a tým viac bude táto oblasť bunky excitovaná. Toto je príklad pozitívnej spätnej väzby. Schopnosť týchto kanálov nadobudnúť uzavretý neaktivovaný stav spôsobuje refraktérnu periódu a je rozhodujúca pre šírenie akčných potenciálov po axóne.

Na+ kanály sa otvárajú a zatvárajú rýchlejšie ako K+ kanály, čo spôsobuje prílev kladného náboja (Na+) na začiatku akčného potenciálu a odtok (K+) na jeho konci.

Na druhej strane, ligandom riadené sodíkové kanály vytvárajú zmenu membránového potenciálu v prvom rade ako odpoveď na väzbu ligandu.

Nasledujúce prirodzene produkované látky blokujú sodíkové kanály tým, že sa viažu na extracelulárny pór kanála a uzatvárajú ho:

Lieky, ktoré blokujú sodíkové kanály blokovaním z vnútrobunkovej strany kanála:

Nasledujúce prirodzene produkované látky trvalo aktivujú (otvárajú) sodíkové kanály:

Nasledujúce toxíny modifikujú hradlovanie sodíkových kanálov:

Kategórie
Psychologický slovník

Reumatoidná artritída

Reumatoidná artritída (RA) je chronické systémové autoimunitné ochorenie, ktoré najčastejšie spôsobuje zápal a poškodenie tkaniva kĺbov (artritída) a šľachových puzdier spolu s anémiou. Môže tiež spôsobiť difúzny zápal v pľúcach, osrdcovníku, pohrudnici a sklére oka a tiež uzlovité lézie, najčastejšie v podkožnom tkanive pod kožou. Môže ísť o invalidizujúce a bolestivé ochorenie, ktoré môže viesť k výraznej strate funkčnosti a pohyblivosti. Diagnostikuje sa najmä na základe príznakov a znakov, ale aj pomocou krvných testov (najmä testu nazývaného reumatoidný faktor) a röntgenových snímok. Diagnostiku a dlhodobú liečbu zvyčajne vykonáva reumatológ, odborník na ochorenia kĺbov a spojivových tkanív.

K dispozícii sú rôzne procedúry. Nefarmakologická liečba zahŕňa fyzikálnu terapiu a ergoterapiu. Na potlačenie príznakov sa používajú analgetiká (lieky proti bolesti) a protizápalové lieky, ako aj steroidy, zatiaľ čo na potlačenie alebo zastavenie základného imunitného procesu a zabránenie dlhodobému poškodeniu sú často potrebné chorobu modifikujúce antireumatické lieky (DMARD). V poslednom čase rozšírila možnosti liečby novšia skupina biologických liekov.

Názov vychádza z termínu „reumatická horúčka“, ochorenia, ktoré zahŕňa bolesť kĺbov, a je odvodený od gréckeho slova rheumatos („tečúci“). Prípona -oid („pripomínajúci“) dáva preklad ako zápal kĺbov, ktorý sa podobá reumatickej horúčke. Prvý uznaný opis reumatoidnej artritídy urobil v roku 1800 doktor Augustin Jacob Landré-Beauvais (1772 – 1840) z Paríža.

Aj keď reumatoidná artritída postihuje predovšetkým kĺby, je známe, že sa vyskytujú aj problémy s inými telesnými orgánmi. Extraartikulárne („mimo kĺbov“) prejavy okrem anémie (ktorá je veľmi častá) sú klinicky zjavné približne u 15 – 25 % jedincov s reumatoidnou artritídou. Môže byť ťažké určiť, či sú prejavy ochorenia spôsobené priamo samotným reumatoidným procesom alebo vedľajšími účinkami liekov, ktoré sa bežne používajú na liečbu – napríklad fibróza pľúc po metotrexáte alebo osteoporóza po kortikosteroidoch.

Reumatoidná artritída je spôsobená synovitídou, čo je zápal synoviálnej membrány, ktorá vystiela kĺby a šľachové puzdrá. Kĺby sú opuchnuté, citlivé a teplé a stuhnutosť bráni ich používaniu. Časom RA takmer vždy postihuje viacero kĺbov (ide o polyartritídu). Najčastejšie sú postihnuté malé kĺby rúk, nôh a krčnej chrbtice, ale môžu byť postihnuté aj väčšie kĺby, ako napríklad rameno a koleno, pričom sa to u každého jednotlivca líši. Synovitída môže viesť k zviazaniu tkaniva so stratou pohybu a erózii povrchu kĺbu, čo spôsobuje deformitu a stratu funkcie.

Zápal v kĺboch sa prejavuje ako mäkký, „cestovitý“ opuch, ktorý spôsobuje bolesť a citlivosť na pohmat a pohyb, pocit lokálneho tepla a obmedzený pohyb. Zvýšená stuhnutosť po prebudení je často výrazným znakom a môže trvať viac ako hodinu. Tieto príznaky pomáhajú odlíšiť reumatoidnú artritídu od nezápalových problémov kĺbov, ktoré sa často označujú ako osteoartritída alebo „opotrebovaná“ artritída. Pri RA sú kĺby často postihnuté pomerne symetricky, hoci to nie je špecifické a počiatočný prejav môže byť asymetrický.

S postupujúcou patológiou vedie zápalová aktivita k zväzovaniu šliach, erózii a deštrukcii povrchu kĺbu, čo zhoršuje rozsah pohybu a vedie k deformite. Prsty môžu trpieť takmer akoukoľvek deformitou v závislosti od toho, ktoré kĺby sú najviac postihnuté. Študenti medicíny sa učia názvy špecifických deformít, ako je ulnárna deviácia, boutonniere deformita, deformita labutieho krku a „Z-palec“, ale tie nemajú väčší význam pre diagnózu alebo postihnutie ako iné varianty.

Reumatoidný uzol, ktorý je často podkožný, je najcharakteristickejším znakom reumatoidnej artritídy. Počiatočný patologický proces pri tvorbe uzlíkov nie je známy, ale môže byť v podstate rovnaký ako pri synovitíde, pretože v oboch prípadoch sa vyskytujú podobné štrukturálne znaky. Uzlík má centrálnu oblasť fibrinoidnej nekrózy, ktorá môže byť prasknutá a ktorá zodpovedá nekrotickému materiálu bohatému na fibrín, ktorý sa nachádza v postihnutom synoviálnom priestore a jeho okolí. Okolo nekrózy je vrstva palisád makrofágov a fibroblastov, ktorá zodpovedá intimálnej vrstve v synovii, a manžeta spojivového tkaniva obsahujúca zhluky lymfocytov a plazmatických buniek, ktorá zodpovedá subintimálnej zóne pri synovitíde. Typický reumatoidný uzol môže mať priemer niekoľko milimetrov až niekoľko centimetrov a zvyčajne sa nachádza nad kostnými výbežkami, ako je napríklad olekranón, kalkaneálna tuberozita, metakarpofalangeálne kĺby alebo iné oblasti, ktoré sú opakovane mechanicky namáhané. Uzly sú spojené s pozitívnym titrom RF (reumatoidného faktora) a ťažkou erozívnou artritídou. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť vo vnútorných orgánoch.

Pri reumatoidnej artritíde sa vyskytuje niekoľko foriem vaskulitídy. Benígna forma sa vyskytuje ako mikroinfarkty okolo nechtových záhybov. K závažnejším formám patrí livedo reticularis, čo je sieť (retikulum) erytematózneho až purpurového sfarbenia kože v dôsledku prítomnosti obliterujúcej kožnej kapilaropatie.

Fibróza pľúc je uznávanou reakciou na reumatoidné ochorenie. Je tiež zriedkavým, ale dobre známym dôsledkom liečby (napríklad metotrexátom a leflunomidom). Caplanov syndróm opisuje pľúcne uzlíky u jedincov s reumatoidnou artritídou a dodatočnou expozíciou uhoľnému prachu. S reumatoidnou artritídou sa spájajú aj pleurálne výpotky.

Renálna amyloidóza môže vzniknúť ako dôsledok chronického zápalu. Reumatoidná artritída môže ovplyvniť glomerulus obličky priamo prostredníctvom vaskulopatie alebo mezangiálneho infiltrátu, ale je to menej zdokumentované. Liečba penicilamínom a soľami zlata sú uznávanými príčinami membranóznej nefropatie.

U ľudí s polyartritídou sa zvyčajne vykonáva röntgenové vyšetrenie rúk a nôh. Pri reumatoidnej artritíde sa na nich v počiatočných štádiách ochorenia nemusia prejaviť žiadne zmeny, ale v pokročilejších prípadoch sa prejavujú erózie a resorpcia kostí. Röntgenové snímky iných kĺbov sa môžu vykonať, ak sa v týchto kĺboch objavia príznaky bolesti alebo opuchu [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Pri klinickom podozrení na RA sú potrebné imunologické štúdie, napríklad testovanie na prítomnosť reumatoidného faktora (RF, špecifická protilátka). Negatívny RF nevylučuje RA; artritída sa skôr nazýva séronegatívna. To je prípad približne 15 % pacientov. Počas prvého roka ochorenia je pravdepodobnejšie, že reumatoidný faktor bude negatívny, pričom u niektorých jedincov sa časom zmení na séropozitívny. RF sa vyskytuje aj pri iných ochoreniach, napríklad pri Sjögrenovom syndróme, a približne u 10 % zdravej populácie, preto test nie je veľmi špecifický.

Vzhľadom na túto nízku špecifickosť bol vyvinutý nový sérologický test, ktorý testuje prítomnosť tzv. anticitrulinovaných proteínových protilátok (ACPA). Podobne ako RF je tento test pozitívny len v časti (67 %) všetkých prípadov RA, ale zriedkavo je pozitívny, ak RA nie je prítomná, čo mu dáva špecifickosť približne 95 %. Podobne ako v prípade RF existujú dôkazy o tom, že ACPA sú prítomné v mnohých prípadoch ešte pred nástupom klinického ochorenia. [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] V súčasnosti je najbežnejším testom na ACPA test anti-CCP (cyklický citrulinovaný peptid).

Tiež, niekoľko ďalších krvných testov sa zvyčajne vykonáva, aby sa na iné príčiny artritídy, ako je lupus erythematosus. V tejto fáze sa vykonáva sedimentácia erytrocytov (ESR), C-reaktívny proteín, kompletný krvný obraz, funkcia obličiek, pečeňové enzýmy a ďalšie imunologické testy (napr. antinukleárne protilátky/ANA). Zvýšená hladina feritínu môže odhaliť hemochromatózu, ktorá napodobňuje RA, alebo môže byť príznakom Stillovej choroby, séronegatívneho, zvyčajne juvenilného variantu reumatoidnej choroby.

American College of Rheumatology definovala (1987) nasledujúce kritériá klasifikácie reumatoidnej artritídy:

Na klasifikáciu ako RA musia byť splnené aspoň štyri kritériá. Tieto kritériá nie sú určené na diagnostiku pre bežnú klinickú starostlivosť; boli určené predovšetkým na kategorizáciu vo výskume. Napríklad: jedným z kritérií je prítomnosť kostnej erózie na röntgenovom snímku. Prevencia kostnej erózie je jedným z hlavných cieľov liečby, pretože je vo všeobecnosti nezvratná. Čakanie, kým sa splnia všetky kritériá ACR pre reumatoidnú artritídu, môže niekedy viesť k horšiemu výsledku. Väčšina chorých a reumatológov by sa zhodla na tom, že by bolo lepšie liečiť ochorenie čo najskôr a zabrániť vzniku kostnej erózie, aj keď to znamená liečiť ľudí, ktorí nespĺňajú kritériá ACR. Kritériá ACR sú však veľmi užitočné na kategorizáciu zistenej reumatoidnej artritídy, napríklad na epidemiologické účely [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Viaceré iné ochorenia môžu pripomínať RA a zvyčajne je potrebné ich od nej v čase stanovenia diagnózy odlíšiť:

Zriedkavejšie príčiny, ktoré sa zvyčajne správajú inak, ale môžu spôsobiť bolesti kĺbov:

Abnormality kĺbov pri reumatoidnej artritíde

Reumatoidná artritída je forma autoimunity, ktorej príčiny sú stále neúplne známe. Ide o systémové (celotelové) ochorenie postihujúce najmä synoviálne tkanivá.

Kľúčové dôkazy týkajúce sa patogenézy sú:

1. Genetická súvislosť s HLA-DR4 a príbuznými alotypmi MHC II. triedy a s T-bunkami asociovaným proteínom PTPN22.

2. Súvislosť s fajčením cigariet, ktorá sa zdá byť príčinná.

3. Dramatická odpoveď v mnohých prípadoch na blokádu cytokínu TNF (alfa).

4. Podobná dramatická odpoveď v mnohých prípadoch na depléciu B lymfocytov, ale žiadna porovnateľná odpoveď na depléciu T lymfocytov.

5. Viac-menej náhodný vzorec toho, či a kedy sú predisponovaní jedinci postihnutí.

6. Prítomnosť autoprotilátok proti IgGFc, známych ako reumatoidné faktory (RF), a protilátok proti citrulinovaným peptidom (ACPA).

Tieto údaje naznačujú, že ochorenie zahŕňa abnormálnu interakciu B buniek a T buniek, pričom prezentácia antigénov B bunkami T bunkám prostredníctvom HLA-DR vyvoláva pomoc T buniek a následnú produkciu RF a ACPA. Zápal je potom vyvolaný buď produktmi B buniek alebo T buniek, ktoré stimulujú uvoľňovanie TNF a iných cytokínov. Tento proces môže byť uľahčený vplyvom fajčenia na citrulinizáciu, ale stochastická (náhodná) epidemiológia naznačuje, že rýchlostne limitujúcim krokom v genéze ochorenia u predisponovaných jedincov môže byť vlastný stochastický proces v rámci imunitnej odpovede, ako je rekombinácia a mutácia génov imunoglobulínov alebo receptorov T buniek. (Všeobecné mechanizmy sú uvedené v položke autoimunita.)

Ak je uvoľňovanie TNF stimulované produktmi B buniek vo forme RF alebo ACPA – obsahujúcich imunitné komplexy, prostredníctvom aktivácie imunoglobulínových Fc receptorov, potom možno RA považovať za formu precitlivenosti III. typu. Ak je uvoľňovanie TNF stimulované produktmi T-buniek, ako je interleukín-17, možno to považovať za bližšie k hypersenzitivite IV. typu, hoci táto terminológia môže byť už trochu zastaraná a neužitočná. Diskusia o relatívnej úlohe imunitných komplexov a produktov T-buniek v zápale pri RA trvá už 30 rokov. Je len málo pochybností o tom, že B aj T bunky sú pre ochorenie nevyhnutné. Existujú však dobré dôkazy o tom, že v mieste zápalu nie je potrebná ani jedna z týchto buniek. To svedčí skôr v prospech imunitných komplexov (na báze protilátok syntetizovaných inde) ako iniciátorov, aj keď nie jediných pôvodcov zápalu. Okrem toho práca Thurlingsa a ďalších v skupine Paula-Petra Taku a tiež v skupine Arthura Kavanagha naznačuje, že ak sú nejaké imunitné bunky lokálne dôležité, sú to plazmatické bunky, ktoré pochádzajú z B-buniek a vo veľkom produkujú protilátky vybrané v štádiu B-buniek.

Hoci sa zdá, že TNF je dominantný, na zápale pri RA sa pravdepodobne podieľajú aj iné cytokíny (chemické mediátory). Blokáda TNF neprospieva všetkým pacientom ani všetkým tkanivám (ochorenie pľúc a uzlín sa môže zhoršiť). Blokáda IL-1, IL-15 a IL-6 má tiež priaznivé účinky a dôležitý môže byť aj IL-17. Konštitučné príznaky, ako je horúčka, malátnosť, strata chuti do jedla a úbytok hmotnosti, sú tiež spôsobené cytokínmi uvoľňovanými do krvného obehu.

Tak ako pri väčšine autoimunitných ochorení je dôležité rozlišovať medzi príčinou (príčinami), ktoré spúšťajú proces, a príčinami, ktoré môžu umožniť jeho pretrvávanie a postup.

Už dlho sa predpokladá, že určité infekcie môžu byť spúšťačom tohto ochorenia. Teória „zámeny identity“ predpokladá, že infekcia vyvolá imunitnú reakciu a zanechá po sebe protilátky, ktoré by mali byť špecifické pre daný organizmus. Protilátky však nie sú dostatočne špecifické a spustia imunitný útok proti časti hostiteľa. Pretože normálna molekula hostiteľa „vyzerá“ ako molekula na útočnom organizme, ktorá spustila počiatočnú imunitnú reakciu – tento jav sa nazýva molekulárna mimikry. Medzi infekčné organizmy podozrivé zo spúšťania reumatoidnej artritídy patria mykoplazmy, Erysipelothrix, parvovírus B19 a rubeola, ale tieto súvislosti neboli nikdy potvrdené v epidemiologických štúdiách. Presvedčivé dôkazy neboli predložené ani v prípade iných typov spúšťačov, ako sú potravinové alergie.

Neexistujú tiež jasné dôkazy o tom, že by spúšťačom ochorenia mohli byť fyzické a emocionálne vplyvy, stres a nesprávna strava. Mnohé negatívne nálezy naznačujú, že buď sa spúšťač mení, alebo že by v skutočnosti mohlo ísť o náhodnú udalosť, ktorá je vlastná imunitnej reakcii, ako to navrhol Edwards a kol .

Epidemiologické štúdie potvrdili potenciálnu súvislosť medzi RA a dvoma herpetickými vírusmi: Epstein-Barrovej (EBV) a ľudským herpesvírusom 6 (HHV-6). U jedincov s RA je pravdepodobnejšie, že sa u nich prejaví abnormálna imunitná odpoveď na vírus Epsteina-Barrovej. Alela HLA-DRB1*0404 sa spája s nízkou frekvenciou T-buniek špecifických pre glykoproteín 110 EBV a predurčuje človeka na vznik RA.

Faktory, ktoré umožňujú, aby sa abnormálna imunitná reakcia po jej spustení stala trvalou a chronickou, sú čoraz jasnejšie pochopené. Genetické spojenie s HLA-DR4, ako aj novoobjavené spojenia s génom PTPN22 a s ďalšími dvoma génmi , poukazujú na zmenené prahové hodnoty v regulácii adaptívnej imunitnej odpovede. Z nedávnych štúdií tiež vyplynulo, že tieto genetické faktory môžu interagovať s najjasnejšie definovaným environmentálnym rizikovým faktorom reumatoidnej artritídy, a to fajčením cigariet Zdá sa, že aj iné environmentálne faktory modulujú riziko vzniku RA a hormonálne faktory u jednotlivca môžu vysvetľovať niektoré črty ochorenia, ako je vyšší výskyt u žien, nezriedkavý nástup po pôrode a (mierna) modulácia rizika ochorenia hormonálnymi liekmi. Presne to, ako zmenené regulačné prahy umožňujú spustenie špecifickej autoimunitnej reakcie, zostáva neisté. Jednou z možností však je, že mechanizmy negatívnej spätnej väzby, ktoré za normálnych okolností udržiavajú toleranciu voči sebe samému, sú prekonané aberantnými mechanizmami pozitívnej spätnej väzby pre určité antigény, ako je IgG Fc (viazaný RF) a citrulinovaný fibrinogén (viazaný ACPA) (pozri heslo o autoimunite).

Keď sa abnormálna imunitná odpoveď vytvorí (čo môže trvať niekoľko rokov, kým sa objavia akékoľvek príznaky), plazmatické bunky odvodené od B lymfocytov produkujú vo veľkom množstve reumatoidné faktory a ACPA triedy IgG a IgM. Tieto sa neukladajú tak, ako je to pri systémovom lupuse. Zdá sa, že skôr aktivujú makrofágy prostredníctvom väzby na Fc receptor a možno aj komplement. To môže prispieť k zápalu synovie v zmysle edému, vazodilatácie a infiltrácie aktivovanými T-bunkami (hlavne CD4 v uzlovitých agregátoch a CD8 v difúznych infiltrátoch). Synoviálne makrofágy a dendritické bunky ďalej fungujú ako antigén prezentujúce bunky expresiou molekúl MHC II. triedy, čo vedie k vytvorenej lokálnej imunitnej reakcii v tkanive. Ochorenie postupuje spoločne s tvorbou granulačného tkaniva na okrajoch synoviálnej výstelky (pannus) s rozsiahlou angiogenézou a produkciou enzýmov, ktoré spôsobujú poškodenie tkaniva. Moderná farmakologická liečba RA je zameraná na tieto mediátory. Po vzniku zápalovej reakcie sa synovia zhrubne, chrupavka a pod ňou ležiaca kosť sa začnú rozpadávať a pribúdajú dôkazy o deštrukcii kĺbu.

Neexistuje žiadny známy liek na reumatoidnú artritídu, ale mnoho rôznych typov liečby môže zmierniť príznaky a/alebo upraviť proces ochorenia.

Kortizónová terapia v minulosti prinášala úľavu, ale jej dlhodobé účinky sa považovali za nežiaduce. Kortizónové injekcie však môžu byť cenným doplnkom dlhodobého liečebného plánu a používanie nízkych denných dávok kortizónu (napr. prednizón alebo prednizolón, 5 – 7,5 mg denne) môže mať tiež významný prínos, ak sa pridá k správnej špecifickej antireumatickej liečbe [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Farmakologickú liečbu RA možno rozdeliť na chorobu modifikujúce antireumatiká (DMARD), protizápalové látky a analgetiká.
Liečba zahŕňa aj odpočinok a fyzickú aktivitu.

Antireumatické lieky modifikujúce ochorenie (DMARDs)

Termín DMARD (Disease modifying anti-rheumatic drug) pôvodne znamenal liek, ktorý ovplyvňuje biologické ukazovatele, ako sú ESR a hladiny hemoglobínu a autoprotilátok, ale v súčasnosti sa zvyčajne používa na označenie lieku, ktorý znižuje mieru poškodenia kostí a chrupaviek. Zistilo sa, že DMARD vyvolávajú trvalé symptomatické remisie a odďaľujú alebo zastavujú progresiu. To je dôležité, pretože takéto poškodenie je zvyčajne nezvratné. Protizápalové lieky a analgetiká zlepšujú bolesť a stuhnutosť, ale nezabraňujú poškodeniu kĺbov ani nespomaľujú progresiu ochorenia.

Reumatológovia čoraz viac uznávajú, že k trvalému poškodeniu kĺbov dochádza už vo veľmi skorom štádiu ochorenia. V minulosti sa bežne začínalo len s protizápalovým liekom a progresia sa posudzovala klinicky a pomocou röntgenových snímok. Ak sa preukázalo, že začína dochádzať k poškodeniu kĺbov, predpísal sa silnejší DMARD. Ultrazvuk a magnetická rezonancia sú citlivejšie metódy zobrazovania kĺbov a preukázali, že k poškodeniu kĺbov dochádza oveľa skôr a u väčšieho počtu pacientov, ako sa doteraz predpokladalo. Ľudia s normálnym röntgenovým vyšetrením majú často erózie zistiteľné ultrazvukom, ktoré röntgen nemohol preukázať. Cieľom je teraz liečiť skôr, ako dôjde k poškodeniu.

Môžu existovať aj iné dôvody, prečo je skoré začatie liečby DMARDs prospešné, ako aj prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbov. Kĺby sú od najranejších štádií ochorenia infiltrované bunkami imunitného systému, ktoré si navzájom dávajú signály spôsobom, ktorý môže zahŕňať rôzne pozitívne spätné väzby (už dlho sa pozoruje, že jediná injekcia kortikosteroidu môže na dlhé obdobie prerušiť synovitídu v určitom kĺbe). Zdá sa, že čo najskoršie prerušenie tohto procesu účinným DMARD (ako je metotrexát) zlepšuje výsledky z RA na roky potom. Odloženie liečby už o niekoľko mesiacov po objavení sa príznakov môže mať z dlhodobého hľadiska za následok horšie výsledky. Existuje preto značný záujem o stanovenie najúčinnejšej terapie pri včasnej artritíde, keď sú na liečbu najcitlivejší a môžu najviac získať.

Tradičné lieky s malou molekulovou hmotnosťou

Chemicky syntetizované DMARDs:

Najdôležitejšie a najčastejšie nežiaduce udalosti sa týkajú toxicity pečene a kostnej drene (MTX, SSZ, leflunomid, azatioprín, zlúčeniny zlata, D-penicilamín), renálnej toxicity (cyklosporín A, parenterálne soli zlata, D-penicilamín), pneumonitídy (MTX), alergických kožných reakcií (zlúčeniny zlata, SSZ), autoimunity (D-penicilamín, SSZ, minocyklín) a infekcií (azatioprín, cyklosporín A). Hydroxychlorochín môže spôsobiť očnú toxicitu, hoci je to zriedkavé, a keďže hydroxychlorochín nemá vplyv na kostnú dreň alebo pečeň, často sa považuje za DMARD s najmenšou toxicitou. Nanešťastie hydroxychlorochín nie je veľmi účinný a zvyčajne nestačí na to, aby sám kontroloval príznaky.

Mnohí reumatológovia považujú metotrexát za najdôležitejší a najužitočnejší DMARD, najmä kvôli nižšej miere vysadenia z dôvodu toxicity. Napriek tomu sa metotrexát často považuje za veľmi „toxický“ liek. Táto povesť nie je úplne oprávnená a niekedy môže viesť k tomu, že ľuďom je odopretá najúčinnejšia liečba ich artritídy. Hoci metotrexát má potenciál potlačiť kostnú dreň alebo spôsobiť hepatitídu, tieto účinky sa dajú monitorovať pomocou pravidelných krvných testov a liek sa môže vysadiť v počiatočnom štádiu, ak sú testy abnormálne, skôr ako dôjde k vážnemu poškodeniu (zvyčajne sa krvné testy po vysadení lieku vrátia do normálu). V klinických štúdiách, v ktorých sa používal jeden z rôznych DMARD, ľudia, ktorým bol predpísaný metotrexát, zotrvali na lieku najdlhšie (ostatní prestali užívať liek buď pre vedľajšie účinky, alebo pre neschopnosť lieku kontrolovať artritídu). Reumatológovia často uprednostňujú metotrexát, pretože ak sám o sebe nezvláda artritídu, potom dobre funguje v kombinácii s mnohými inými liekmi, najmä s biologickými látkami. Iné DMARDs nemusia byť v kombinácii s biologickými látkami také účinné alebo bezpečné.

Protizápalové látky a analgetiká

Prístroj na filtrovanie krvi v kolóne Prosorba bol schválený FDA na liečbu RA v roku 1999 Výsledky však boli veľmi skromné [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

V minulosti sa pri liečbe RA používal aj odpočinok, ľad, kompresia a elevácia, akupunktúra, jablková diéta, muškátový oriešok, občasné ľahké cvičenie, žihľava, včelí jed, medené náramky, rebarbora, odpočinok, extrakcia zubov, pôst, med, vitamíny, inzulín, magnety a elektrokonvulzívna terapia (ECT). Väčšina z nich buď nemala žiadny účinok, alebo ich účinky boli mierne a prechodné, pričom sa nedali zovšeobecniť.

Ďalšími terapiami sú redukcia hmotnosti, ergoterapia, podiatria, fyzioterapia, kĺbové injekcie a špeciálne nástroje na zlepšenie ťažkých pohybov (napr. špeciálne otvárače plechoviek). Pravidelné cvičenie je dôležité na udržanie pohyblivosti kĺbov a posilnenie kĺbových svalov. Zvlášť vhodné je plávanie, ktoré umožňuje cvičenie s minimálnym zaťažením kĺbov. Aplikácie tepla a chladu sú spôsoby, ktoré môžu zmierniť príznaky pred a po cvičení. Bolesť kĺbov niekedy zmierňuje perorálne podávaný ibuprofén alebo iný protizápalový prostriedok. Ostatné oblasti tela, ako sú oči a sliznica srdca, sa liečia individuálne. Rybí olej môže mať protizápalové účinky.

Radónová terapia, populárna v Nemecku a východnej Európe, môže mať priaznivé dlhodobé účinky na reumatoidnú artritídu.

Prieskum v Spojenom kráľovstve v rokoch 1998 až 2002 zistil, že medzi piatimi najčastejšími dôvodmi užívania konope na lekárske účely sa uvádza artritída.

Pacienti s reumatoidnou artritídou nemajú z akupunktúry prospech. Ťažko postihnuté kĺby môžu vyžadovať operáciu, napríklad výmenu kolena.

Priebeh ochorenia sa značne líši. Niektorí ľudia majú mierne krátkodobé príznaky, ale u väčšiny ochorenie postupuje celý život. Približne 20 – 30 % pacientov má podkožné uzlíky (tzv. reumatoidné uzlíky), ktoré sú spojené so zlou prognózou.

Medzi zlé prognostické faktory patria pretrvávajúca synovitída, skoré erozívne ochorenie, mimokĺbové nálezy (vrátane podkožných reumatoidných uzlíkov), pozitívne nálezy RF v sére, pozitívne autoprotilátky anti-CCP v sére, nosičstvo alel HLA-DR4 „Shared Epitope“, rodinná anamnéza RA, zlý funkčný stav, socioekonomické faktory, zvýšená reakcia na akútnu fázu (rýchlosť sedimentácie erytrocytov [ESR], C-reaktívny proteín [CRP]) a zvýšená klinická závažnosť.

Výskyt RA sa pohybuje okolo 3 prípadov na 10 000 obyvateľov ročne. Výskyt je zriedkavý vo veku do 15 rokov a odvtedy výskyt stúpa s vekom až do veku 80 rokov. Prevalencia je 1 %, pričom ženy sú postihnuté tri až päťkrát častejšie ako muži. U fajčiarov sa vyskytuje 4-krát častejšie ako u nefajčiarov. Niektoré indiánske skupiny majú vyššiu mieru výskytu (5 – 6 %) a ľudia z karibskej oblasti majú nižšiu mieru výskytu. Miera výskytu u prvostupňových príbuzných je 2 – 3 % a genetická zhoda ochorenia u jednovaječných dvojčiat je približne 15 – 20 % [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Je silne spojená s dedičným typom hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) antigénu HLA-DR4 (konkrétne DR0401 a 0404) – preto je rodinná anamnéza dôležitým rizikovým faktorom [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Reumatoidná artritída postihuje ženy trikrát častejšie ako mužov a môže sa objaviť v akomkoľvek veku. Zdá sa, že riziko prvého výskytu ochorenia (výskyt ochorenia) je najväčšie u žien medzi 40. a 50. rokom života a u mužov o niečo neskôr. RA je chronické ochorenie, a hoci sa zriedkavo môže vyskytnúť spontánna remisia, prirodzený priebeh je takmer vždy spojený s pretrvávajúcimi príznakmi, ktorých intenzita sa mení a klesá, a s postupným zhoršovaním kĺbových štruktúr, ktoré vedie k deformáciám a invalidite.

Prvé známe stopy artritídy pochádzajú minimálne z obdobia 4500 rokov pred naším letopočtom. V texte z roku 123 n. l. sa prvýkrát opisujú príznaky veľmi podobné reumatoidnej artritíde. Bola zaznamenaná u kostrových pozostatkov pôvodných obyvateľov Ameriky nájdených v Tennessee. V Starom svete je toto ochorenie pred rokom 1600 mizivé a na základe toho sa bádatelia domnievajú, že sa rozšírilo cez Atlantik počas doby objavovania. V roku 1859 získala choroba svoj súčasný názov.

Pri skúmaní predkolumbovských kostí bola zistená anomália. Kosti z náleziska v Tennessee nevykazujú žiadne známky tuberkulózy, hoci v tom čase bola rozšírená v celej Amerike. Jim Mobley zo spoločnosti Pfizer objavil historický vzorec epidémií tuberkulózy, po ktorých o niekoľko generácií neskôr nasledoval prudký nárast počtu prípadov reumatoidnej artritídy. Mobley pripisuje prudký nárast výskytu artritídy selektívnemu tlaku spôsobenému tuberkulózou. Hyperaktívny imunitný systém chráni pred tuberkulózou za cenu zvýšeného rizika autoimunitného ochorenia.

Umenie Petra Paula Rubensa môže zobrazovať účinky reumatoidnej artritídy. Na jeho neskorších obrazoch sa podľa názoru niektorých lekárov objavujú čoraz väčšie deformácie rúk, ktoré zodpovedajú príznakom tejto choroby. Zdá sa, že reumatoidná artritída bola podľa niektorých zobrazená už na maľbách zo 16. storočia. V umeleckohistorických kruhoch sa však všeobecne uznáva, že maľovanie rúk v 16. a 17. storočí sa riadilo určitými štylizovanými konvenciami, ktoré sú najzreteľnejšie viditeľné v manieristickom hnutí. Konvenčné bolo napríklad zobrazovať zdvihnutú pravú ruku Krista v polohe, ktorá sa dnes javí ako deformovaná. Tieto konvencie sa dajú ľahko nesprávne interpretovať ako zobrazenie choroby. Sú príliš rozšírené na to, aby to bolo vierohodné.

Prvý známy opis reumatoidnej artritídy urobil v roku 1800 francúzsky lekár Dr. Augustin Jacob Landré-Beauvais (1772-1840), ktorý pôsobil v známej parížskej nemocnici Salpêtrière. Samotný názov „reumatoidná artritída“ vytvoril v roku 1859 britský reumatológ Dr. Alfred Baring Garrod.

Septická artritída – Tuberkulózna artritída – Reaktívna artritída (nepriamo)

Osteoartróza: Heberdenov uzol – Bouchardove uzly

krvácanie (Hemartróza) – bolesť (Artralgia) – osteofyt – villonodulárna synovitída (Pigmentovaná villonodulárna synovitída) – stuhnutosť kĺbov

Kategórie
Psychologický slovník

Veľký jazyk opíc

Výskum jazyka ľudoopov sa týkal učenia šimpanzov, goríl a orangutanov komunikovať s ľuďmi a medzi sebou pomocou posunkovej reči, fyzických znakov a lexigramov; pozri Yerkish. Primatológovia tvrdia, že používanie týchto nástrojov primátmi poukazuje na ich schopnosť používať „jazyk“, hoci to koliduje s niektorými definíciami tohto pojmu.

Otázky vo výskume jazyka zvierat

Výskum jazyka zvierat sa snaží nájsť odpovede na tieto otázky:

Opice, ktoré preukazujú porozumenie

Produkcia je prúd lexém so sémantickým obsahom. Jazyk je gramatika a súbor lexém. Veta (alebo výpoveď) je prúd lexém, ktorý sa riadi gramatikou, má začiatok a koniec. U neľudských zvierat bolo zaznamenané správanie, ktoré zodpovedá významom pripisovaným ľudským vetám. (To znamená, že o niektorých živočíchoch z nasledujúcich druhov možno povedať, že „rozumejú“ (prijímajú) a niektoré dokážu „aplikovať“ (produkovať) konzistentné, primerané, gramatické komunikačné prúdy). David Premack a Jacques Vauclair uvádzajú výskum jazyka týchto zvierat:

Používanie posunkovej reči primátmi

Pri výskume jazyka primátov sa používa posunková reč a počítačové klávesnice, pretože primáty nemajú hlasivky a iné ľudské rečové orgány. Primáty však majú manuálnu zručnosť potrebnú na ovládanie klávesnice.

Mnohí výskumníci jazyka zvierat prezentovali výsledky nižšie opísaných štúdií ako dôkaz jazykových schopností zvierat. Je však dôležité poznamenať, že mnohé z ich záverov boli spochybnené.

Predpokladá sa, že Kanzi, šimpanz bonobo (Pan paniscus), rozumie ľudskej reči viac ako ktorékoľvek iné neľudské zviera na svete. Kanzi sa to zrejme naučil tak, že odpočúval lekcie na klávesnici, ktoré výskumníčka Sue Savageová-Rumbaughová dávala jeho adoptívnej matke. Jedného dňa Rumbaughová použila počítač a povedala Kanzimu: „Dokážeš prinútiť psa, aby uhryzol hada?“ Kanzi odpovedal: „Áno. Predpokladá sa, že Kanzi túto vetu nikdy predtým nepočul. Pri odpovedi na otázku Kanzi hľadal medzi prítomnými predmetmi, až kým nenašiel hračku psa a hračku hada, vložil hada do psej tlamy a palcom a prstom zatvoril psiu tlamu nad hadom. Pri ďalšom testovaní, ktoré sa začalo, keď mal Kanzi 7 a pol roka, mu bolo položených viac ako 600 komplexných otázok, pričom správne odpovedal vo viac ako 74 % prípadov. Kanzi bol pozorovaný, ako verbalizuje zmysluplné podstatné meno svojej sestre.

Šimpanz Washoe bol odchytený vo voľnej prírode v roku 1966. Keď mala asi desať mesiacov, dostal ju výskumný tím manželov Beatrix T. Gardnerovej a R. Allena Gardnera. Šimpanzy sú úplne závislé do dvoch rokov a čiastočne závislé do štyroch rokov. Plný rast dospelého jedinca dosahujú medzi 12. a 16. rokom života. Gardnerovci ju teda získali vo vhodnom veku na výskum vývoja jazyka. Gardnerovci sa snažili, aby sa prostredie Washoe čo najviac podobalo tomu, aké by zažilo ľudské mláďa s hluchými rodičmi. Počas Washoeinho bdenia bol vždy prítomný výskumník alebo asistent. Každý výskumník komunikoval s Washoe pomocou amerického posunkového jazyka a minimalizoval používanie hovoreného hlasu. Výskumníci pôsobili ako priatelia a spoločníci Washoe a používali rôzne hry, aby bolo učenie čo najzaujímavejšie.
Gardnerovci používali mnoho rôznych vzdelávacích metód:

Gardnerovci dosiahli tieto výsledky:

Lingvistickí kritici vyzvali cvičiteľov zvierat, aby dokázali, že Washoe skutočne používa jazyk a nie symboly. Nulová hypotéza znela, že Gardnerovci používali podmieňovanie, aby šimpanza naučili používať útvary rúk v určitých kontextoch na dosiahnutie želaných výsledkov, a že sa nenaučil rovnaké jazykové pravidlá, aké sa vrodene učia ľudia.

V reakcii na túto výzvu sa šimpanz Nim Chimpsky naučil komunikovať pomocou posunkovej reči v rámci štúdií, ktoré viedol Herbert S. Terrace. Za 44 mesiacov sa Nim Chimpsky naučil 125 znakov. Lingvistická analýza Nimovej komunikácie však ukázala, že Nim používal znaky symbolicky a chýbala mu gramatika alebo pravidlá, aké používajú ľudia pri komunikácii prostredníctvom jazyka. To predstavuje rýchlosť učenia sa slovnej zásoby šimpanzov približne 0,1 slova za deň. Porovnajte to s priemerným vysokoškolsky vzdelaným anglicky hovoriacim človekom so slovnou zásobou viac ako 100 000 slov; ľudia sa vo veku od 2 do 22 rokov naučia približne 14 slov denne.

Sarah a ďalšie dva šimpanzy, Elizabeth a Peony, vo výskumných programoch Davida Premacka preukázali schopnosť vytvárať prúdy symbolických výberov. Výbery pochádzali zo slovníka niekoľkých desiatok plastových žetónov; každému zo šimpanzov trvalo stovky pokusov, kým spoľahlivo priradil žetón k referencii, napríklad k jablku alebo banánu. Žetóny boli vyberané tak, aby sa vzhľadovo úplne líšili od referentov. Po naučení sa týchto protokolov bola Sarah schopná priradiť ďalšie žetóny ku konzistentnému správaniu, ako je negácia, pomenovanie a ak – tak. Plastové žetóny boli umiestnené na magnetickej bridlici v obdĺžnikovom ráme v rade. Žetóny museli byť vybrané a umiestnené v konzistentnom poradí (gramatika), aby tréneri mohli šimpanzy odmeniť.

Spolu so Sárou bol vycvičený ešte jeden šimpanz, Gussie, ktorý sa však nenaučil ani jedno slovo. Ostatné šimpanzy v projektoch neboli vyškolené v používaní žetónov.

Mláďa orangutana sumatrianskeho Aazka (pomenovaného podľa Americkej asociácie chovateľov v zoo), ktoré žilo v zoologickej záhrade Roeding Park (Fresno, Kalifornia), učil Gary L. Shapiro v rokoch 1973 až 1975 „čítať a písať“ pomocou plastových detských písmen podľa tréningových techník Davida Premacka. Technika podmienenej diskriminácie sa používala tak, že orangutan nakoniec dokázal rozlišovať plastové písmená (symboly) ako reprezentácie referentov (napr. predmet, činnosti) a „čítať“ čoraz dlhšie série symbolov na získanie referenta (napr. ovocie) alebo „písať“ čoraz dlhšie série symbolov na vyžiadanie alebo opis referenta. Aj keď sa netvrdilo, že má jazykové schopnosti, Aazkove výkony preukázali dizajnové znaky jazyka, mnohé podobné tým, ktoré preukázal Premackov šimpanz, Sarah.

Lexigramy sú obrázky na plochých „klávesniciach“ usporiadané do obdĺžnikových polí.

Kritika výskumu jazyka primátov

Mnohí vedci vrátane lingvistu Noama Chomského z MIT a kognitívneho vedca Stevena Pinkera sú skeptickí voči tvrdeniam o výskume jazyka ľudoopov. Medzi dôvody skepticizmu patria rozdiely v jednoduchosti, s akou sa ľudia a opice dokážu naučiť jazyk, otázky, či existuje jasný začiatok a koniec podpísaných gest, a či opice skutočne rozumejú jazyku, alebo len robia šikovný trik za odmenu.

Hoci sa pri výcviku opíc používajú slovíčka z amerického posunkového jazyka, rodení používatelia ASL poznamenávajú, že samotná znalosť slovnej zásoby ASL sa nerovná ASL, ale skôr odráža pidžinovú posunkovú angličtinu, ktorá nie je plnohodnotným jazykom. Vo výskume zahŕňajúcom Washoe všetci výskumníci vrátili zoznamy znakov, ktoré Washoe používa, s výnimkou jedného nepočujúceho rodeného používateľa ASL, ktorý neuviedol žiadne znaky, ale mnoho gest. Rodení používatelia ASL jasne rozlišujú, aké tvary rúk, orientácie dlaní a miesta artikulácie musia mať znaky, aby predstavovali jazykovú činnosť. Znaky sa musia používať aj kombinovane a v správnom gramatickom poradí. Preto sa opice považujú za zvieratá, ktoré sa snažia priblížiť týmto zložitým pravidlám, ale považujú sa za neúspešné kvôli takýmto chybám v produkcii ASL znakov. (Zástancovia však tvrdia, že takéto obmedzenia môžu skôr naznačovať, že používanie ASL u ľudoopov sa viac približuje rudimentárnemu štádiu vývoja jazyka u malých detí alebo ranému štádiu výučby druhého jazyka u dospelých.)

Pongo – Gorila – Pan – Homo

Orangutan bornejský – Orangutan sumatranský – Gorila západná – Gorila východná – Šimpanz obyčajný – Bonobo – Človek

Hypotéza vodných opíc – Opičí jazyk – Ape Trust – Dian Fossey – Birutė Galdikas – Jane Goodall – Projekt genómu šimpanza – Projekt ľudského genómu

Osobnosť – Zákaz výskumu – Deklarácia – Kinshaská deklarácia – Projekt Veľká opica – Projekt prežitia

Vyhynutie opíc – Zoznam významných opíc – Vývoj človeka

Výcvik zvierat – Jazyk zvierat – Poznávanie zvierat – Bioakustika – Etológia – Evolučná lingvistika – FOXP2 – Pôvod jazyka – Protojazyk

Vtáčí spev – Hovoriace vtáky – Veľká opičia reč (Jerkiš)

Zoznam komunikatívnych vtákov – Zoznam komunikatívnych opíc – Slon Kosík

Kategórie
Psychologický slovník

Opiáty

Opioid je analgetikum, ktoré pôsobí tak, že sa viaže na opioidné receptory, ktoré sa nachádzajú najmä v centrálnom nervovom systéme a v gastrointestinálnom trakte. Receptory v týchto dvoch orgánových systémoch sprostredkúvajú priaznivé účinky, ako aj nežiaduce vedľajšie účinky. Existuje niekoľko širokých tried opioidov:

Hoci sa pojem opiát často používa ako synonymum pre opioid, správnejšie je obmedziť ho na prírodné ópiové alkaloidy a z nich odvodené polosyntetické látky.

Niektoré menšie opiové alkaloidy a rôzne látky s opioidným účinkom sa nachádzajú aj inde v prírode, vrátane alkaloidov prítomných v rastlinách Kratom, Corydalis a Salvia a v niektorých druhoch maku okrem Papaver somniferum, a existujú kmene, ktoré produkujú veľké množstvá thebaínu, dôležitej suroviny na výrobu mnohých polosyntetických a syntetických opioidov. Zo všetkých viac ako 120 druhov maku iba dva produkujú morfín.

Zistilo sa, že ľudské telo, ako aj telo niektorých iných živočíchov, prirodzene produkuje okrem dobre známych endogénnych opioidov aj malé množstvá morfínu a kodeínu a pravdepodobne aj niektoré ich jednoduchšie deriváty, ako sú heroín a dihydromorfín. Niektoré baktérie sú schopné produkovať niektoré polosyntetické opioidy, ako napríklad hydromorfón a hydrokodón, keď žijú v roztoku obsahujúcom morfín, resp. kodeín.

Medzi analgetikami je malý počet látok, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém, ale nie na opioidný receptorový systém, a preto nemajú žiadne iné (narkotické) vlastnosti opioidov, hoci môžu vyvolávať eufóriu tým, že zmierňujú bolesť – eufóriu, ktorá vzhľadom na spôsob, akým vzniká, nie je základom návyku, fyzickej závislosti alebo závislosti. Medzi tieto látky patrí predovšetkým nefopam, orfenadrín a možno fenyltoloxamín a/alebo niektoré iné antihistaminiká. Zvyšné analgetiká pôsobia periférne. Výskum začína ukazovať, že morfín a príbuzné lieky môžu mať skutočne aj periférne účinky, napríklad morfínový gél pôsobí na popáleniny, ale medzi periférne pôsobiace analgetiká patrí aj aspirín, ibuprofén a podobne. Paracetamol je prevažne centrálne pôsobiace analgetikum (nenarkotikum), ktoré svoj účinok sprostredkúva pôsobením na zostupné serotonínergné (5-hydroxytriptaminergné) dráhy, na zvýšenie uvoľňovania 5-HT (ktorý inhibuje uvoľňovanie mediátorov bolesti). Znižuje tiež aktivitu cyklooxygenázy.

Mnohé alkaloidy a iné deriváty maku siateho nie sú opioidy ani narkotiká; najlepším príkladom je relaxant hladkých svalov papaverín. Noskapín je okrajový prípad, pretože má účinky na CNS, ale nie nevyhnutne podobné morfínu, a pravdepodobne patrí do samostatnej kategórie. Dextrometorfán (stereoizomér levometorfánu, polosyntetický opioidný agonista) a jeho metabolit dextroorfán napriek podobnosti štruktúry s inými opioidmi nemajú vôbec žiadne opioidné agonistické účinky, namiesto toho sú silnými NMDA antagonistami a agonistami sigma 1 a 2 a používajú sa v mnohých voľnopredajných liekoch proti kašľu.

Opioidy sa viažu na špecifické opioidné receptory v centrálnom nervovom systéme a v iných tkanivách. Existujú tri hlavné triedy opioidných receptorov, μ, κ, δ (mu, kappa a delta), hoci ich bolo zaznamenaných až sedemnásť a zahŕňajú receptory ε, ι, λ a ζ (epsilon, iota, lambda a zeta). Alternatívne sa σ (Sigma) receptory už nepovažujú za opioidné receptory, pretože: nie sú reverzibilné opioidným inverzným agonistom naloxónom, nevykazujú vysokoafinitnú väzbu pre ketamín a fencyklidín a sú stereoselektívne pre dextro-rotačné izoméry, zatiaľ čo ostatné opioidné receptory sú stereoselektívne pre laevo-rotačné izoméry. Okrem toho existujú tri podtypy μ receptorov: μ1 a μ2 a novoobjavený μ3. Ďalším receptorom s klinickým významom je receptor podobný opioidným receptorom 1 (ORL1), ktorý sa podieľa na reakciách na bolesť, ako aj má významnú úlohu pri rozvoji tolerancie na μ-opioidné agonisty používané ako analgetiká. Všetky tieto receptory sú viazané na G-proteín a pôsobia na GABAergickú neurotransmisiu. Farmakodynamická odpoveď na opioid závisí od toho, na ktorý receptor sa viaže, od jeho afinity k tomuto receptoru a od toho, či je opioid agonista alebo antagonista. Napríklad supraspinálne analgetické vlastnosti opioidného agonistu morfínu sú sprostredkované aktiváciou receptora μ1, respiračná depresia a fyzická závislosť (dependencia) receptorom μ2 a sedácia a spinálna analgézia receptorom κ. Každá skupina opioidných receptorov vyvoláva odlišný súbor neurologických reakcií, pričom podtypy receptorov (ako napríklad μ1 a μ2) poskytujú ešte [merateľne] špecifickejšie reakcie. Jedinečnou vlastnosťou každého opioidu je ich odlišná väzbová afinita k skupine (skupinám) opioidných receptorov (napr. opioidné receptory μ, κ a δ sa aktivujú v rôznej miere podľa špecifickej väzbovej afinity opioidu, napr. účinky opioidného receptora μ sú primárnou odpoveďou na opioid morfín alebo opioidný receptor κ sa zdržiava ako primárny väzbový receptor na ketazocín). Práve tento primárny mechanizmus umožňuje existenciu takej širokej triedy opioidov a molekulárnych konštrukcií, ako aj ich zloženie s mierne odlišnými účinkami a vedľajšími účinkami, ktoré súvisia s ich individuálnou molekulárnou štruktúrou/zložením (ktoré je samo o sebe zodpovedné za trvanie účinku, pričom metabolické odbúravanie je primárnym spôsobom trvania opioidov).

Opioidy sa už dlho používajú na liečbu akútnej bolesti (napríklad pooperačnej bolesti). Zistilo sa, že sú neoceniteľné aj v paliatívnej starostlivosti na zmiernenie silnej, chronickej, invalidizujúcej bolesti pri terminálnych stavoch, ako je rakovina. Na rozdiel od všeobecného presvedčenia nie sú na zvládnutie bolesti pri pokročilom alebo konečnom štádiu ochorenia potrebné vysoké dávky, pričom medián dávky u takýchto pacientov je len 15 mg perorálneho morfínu každé štyri hodiny (90 mg/24 hodín), t. j. 50 % pacientov zvládne nižšie dávky a požiadavky sa môžu vyrovnať na mnoho mesiacov napriek skutočnosti, že opioidy majú jeden z najväčších potenciálov tolerancie zo všetkých kategórií liekov.

V posledných rokoch sa v liečbe nenádorovej chronickej bolesti čoraz častejšie používajú opioidy. Táto prax vyplynula z viac ako 30-ročných skúseností v paliatívnej starostlivosti s dlhodobým používaním silných opioidov, ktoré ukázali, že pri používaní lieku na zmiernenie bolesti je závislosť zriedkavá. Základom toho, že výskyt iatrogénnej závislosti od opioidov v tomto prostredí je o niekoľko rádov nižší ako v bežnej populácii, je kombinácia viacerých faktorov. Jedným z nich je otvorená a rozsiahla komunikácia a dôkladná dokumentácia medzi pacientom, všetkými opatrovateľmi, lekármi a lekárnikmi (farmaceutmi); agresívne a dôsledné používanie opioidných rotácií, adjuvantných analgetík, potenciátorov a liekov, ktoré riešia iné prvky bolesti (NSAIDS) a vedľajšie účinky opioidov (stimulanciá v niektorých prípadoch antihistaminiká), zlepšujú prognózu pacienta a zrejme prispievajú k zriedkavosti závislosti v týchto prípadoch.

Jediné klinické indikácie opioidov v Spojených štátoch podľa publikácie Drug Facts and Comparisons z roku 2005 sú:

V USA lekári prakticky nikdy nepredpisujú opiáty na psychickú úľavu (s úzkou výnimkou úzkosti spôsobenej dýchavičnosťou), a to napriek ich rozsiahlemu uvádzanému psychologickému prínosu a rozšírenému používaniu opiátov pri depresii a úzkosti až do polovice 50. rokov 20. storočia. Z tejto praxe neexistujú prakticky žiadne výnimky, a to ani za okolností, keď výskumníci uvádzajú, že opiáty sú obzvlášť účinné a kde je možnosť závislosti alebo zneužitia veľmi nízka – napríklad pri liečbe stareckej demencie, geriatrickej depresie a psychického stresu v dôsledku chemoterapie alebo terminálnej diagnózy (pozri Abse; Berridge; Bodkin; Callaway; Emrich; Gold; Gutstein; Mongan; Portenoy; Reynolds; Takano; Verebey; Walsh; Way).

Používanie opioidov v paliatívnej starostlivosti

Súčasným kľúčovým textom pre paliatívnu starostlivosť je Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3. vydanie (Doyle, D., Hanks, G., Cherney, I., and Calman, K., eds., Oxford University Press, 2004). V nej sa uvádza, že indikácie na podávanie opioidov v paliatívnej starostlivosti sú:

V paliatívnej starostlivosti sa opioidy vždy používajú v kombinácii s adjuvantnými analgetikami (lieky, ktoré majú nepriamy účinok na bolesť) a ako neoddeliteľná súčasť starostlivosti o celú osobu.

Kontraindikácie pre opioidy

V paliatívnej starostlivosti sa opioidy neodporúčajú na sedáciu alebo úzkosť, pretože podľa skúseností sú v týchto úlohách neúčinné. Niektoré opioidy sú relatívne kontraindikované pri zlyhaní obličiek z dôvodu hromadenia materského liečiva alebo ich aktívnych metabolitov (napr. morfín a oxykodón). Vek (mladý alebo starý) nie je kontraindikáciou silných opioidov. Niektoré syntetické opioidy, napr. petidín, majú metabolity, ktoré sú skutočne neurotoxické, a preto by sa mali používať len v akútnych situáciách.

Neklinické užívanie bolo v USA kriminalizované Harrisonovým zákonom o dani z omamných látok z roku 1914 a ďalšími zákonmi na celom svete. Odvtedy bolo takmer každé neklinické užívanie opiátov hodnotené nulou na stupnici súhlasu takmer všetkých spoločenských inštitúcií. V Spojenom kráľovstve však správa rezortného výboru pre morfín a heroínovú závislosť z roku 1926 pod vedením predsedu Kráľovskej lekárskej akadémie opätovne potvrdila lekársku kontrolu a zaviedla „britský systém“ kontroly – ktorý trval až do 60. rokov 20. storočia; v USA zákon o kontrolovaných látkach z roku 1970 výrazne zmiernil tvrdosť Harrisonovho zákona.

Pred dvadsiatym storočím bolo inštitucionálne schválenie často vyššie, dokonca aj v Európe a Amerike. V niektorých kultúrach bolo schvaľovanie opiátov výrazne vyššie ako schvaľovanie alkoholu.

Celosvetový nedostatok liekov na báze maku

Svetová zdravotnícka organizácia označila morfín a iné lieky na báze maku za nevyhnutné pri liečbe silnej bolesti. Avšak iba šesť krajín využíva 77 % svetových zásob morfínu, takže mnohé rozvíjajúce sa krajiny nemajú dostatok liekov na zmiernenie bolesti. Súčasný systém dodávok makových surovín na výrobu liekov na báze maku reguluje Medzinárodný úrad pre kontrolu omamných látok na základe ustanovenia Jednotného dohovoru o omamných látkach z roku 1961. Množstvo surového maku, ktoré môže každá krajina ročne požadovať na základe týchto ustanovení, musí zodpovedať odhadu potrieb krajiny, ktoré sa odvíjajú od národnej spotreby za predchádzajúce dva roky. V mnohých krajinách sa rozmáha nedostatočné predpisovanie morfínu z dôvodu vysokých cien a nedostatočnej odbornej prípravy v oblasti predpisovania liekov na báze maku. Svetová zdravotnícka organizácia v súčasnosti spolupracuje s národnými správami rôznych krajín na školení zdravotníckych pracovníkov a na vypracovaní vnútroštátnych predpisov týkajúcich sa predpisovania liekov s cieľom uľahčiť väčšie predpisovanie liekov na báze maku.

Ďalšiu myšlienku na zvýšenie dostupnosti morfínu navrhuje Rada Senlis, ktorá vo svojom návrhu afganského morfínu navrhuje, aby Afganistan poskytoval lacný morfín na zmiernenie bolesti rozvíjajúcim sa krajinám ako súčasť systému dodávok druhej úrovne, ktorý by dopĺňal súčasný regulovaný systém INCB tým, že by zachoval rovnováhu a uzavretý systém, ktorý zavádza, a zároveň by poskytoval hotový morfín tým, ktorí trpia silnými bolesťami a nemajú prístup k liekom na báze maku v rámci súčasného systému.

Viac informácií nájdete v online formulári paliatívnej starostlivosti (dostupnom na stránke Palliativedrugs.com).

Bežné nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich opioidy na úľavu od bolesti:

Zriedkavé nežiaduce reakcie u pacienta užívajúceho opioidy na zmiernenie bolesti:

U niektorých pacientov bola pozorovaná opioidmi indukovaná hyperalgézia, pri ktorej môžu osoby užívajúce opioidy na zmiernenie bolesti paradoxne pociťovať väčšiu bolesť v dôsledku užívania liekov. Tento jav, hoci je zriedkavý, sa pozoruje u niektorých pacientov v paliatívnej starostlivosti, najčastejšie pri rýchlom zvyšovaní dávky. Ak sa vyskytne, striedanie viacerých rôznych opioidných analgetík môže zmierniť vznik hyperalgézie.

Terapeutické aj chronické užívanie opioidov môže narušiť funkciu imunitného systému. Opioidy znižujú proliferáciu progenitorových buniek makrofágov a lymfocytov a ovplyvňujú diferenciáciu buniek (Roy a Loh, 1996). Opioidy môžu tiež inhibovať migráciu leukocytov. Význam tejto skutočnosti v kontexte zmierňovania bolesti však nie je známy.

Liečba nežiaducich účinkov opioidov

Väčšinu nežiaducich účinkov možno úspešne zvládnuť. (Úplnejšie informácie nájdete na stránke Palliativedrugs.com a v online formulári paliatívnej starostlivosti.)

Nevoľnosť: tolerancia sa dostaví do 7-10 dní, počas ktorých sú veľmi účinné antiemetiká (napr. nízka dávka haloperidolu 1,5-3 mg raz na noc). Silnejšie antiemetiká, ako je ondansetrón alebo tropisetrón, môžu byť indikované, ak je nevoľnosť závažná alebo trvá dlhšie obdobie, hoci sa im zvyčajne vyhýbame kvôli ich vysokej cene, pokiaľ nie je nevoľnosť skutočne problematická.

Zvracanie: ak je príčinou žalúdočná stáza (zvracanie veľkého objemu, krátka nevoľnosť vystriedaná zvracaním, reflux pažeráka, plnosť v epigastriu, skoré nasýtenie), potom sa dá zvládnuť prokinetikom (napr. domperidónom alebo metoklopramidom 10 mg každých 8 hodín), ale zvyčajne sa musí začať podávať neorálnou cestou (napr. subkutánne v prípade metoklopramidu, rektálne v prípade domperidónu).

Ospalosť: tolerancia sa zvyčajne vyvinie v priebehu 5-7 dní, ale ak je obťažujúca, často pomôže prechod na alternatívny opioid. Niektoré opioidy, ako napríklad diamorfín, majú tendenciu byť obzvlášť sedatívne, zatiaľ čo iné, ako napríklad oxykodón a meperidín (petidín), majú tendenciu vyvolávať menšiu sedáciu, ale reakcie jednotlivých pacientov sa môžu výrazne líšiť a na nájdenie najvhodnejšieho lieku pre konkrétneho pacienta môže byť potrebná určitá miera pokusov a omylov.

Svrbenie: pri použití opioidov na úľavu od bolesti nebýva závažným problémom, ale v prípade potreby sú antihistaminiká užitočné na potlačenie svrbenia. Uprednostňujú sa nesedatívne antihistaminiká, ako napríklad fexofenadín, aby sa zabránilo zvýšeniu ospalosti vyvolanej opioidmi, hoci niektoré sedatívne antihistaminiká, ako napríklad orfenadrín, môžu byť užitočné, pretože vyvolávajú synergický analgetický účinok, ktorý umožňuje použitie menších dávok opioidov, pričom stále vyvolávajú účinnú analgéziu. Z tohto dôvodu boli na trh uvedené niektoré kombinácie opioidov a antihistaminík, ako napríklad Meprozine (meperidín/prometazín) a Diconal (dipipanón/cyklizín), ktorých ďalšou výhodou môže byť aj zníženie nevoľnosti.

Zápcha: vzniká u 99 % pacientov užívajúcich opioidy, a keďže sa na tento problém nevyvíja tolerancia, takmer všetci pacienti užívajúci opioidy budú potrebovať laxatívum. Viac ako 30-ročné skúsenosti v paliatívnej starostlivosti ukázali, že väčšine opioidných zápch sa dá úspešne predchádzať: „Zápcha … sa lieči [laxatívami a liekmi na zmäkčenie stolice]“ (Burton 2004, 277). Podľa Abseho „je veľmi dôležité dávať pozor na zápchu, ktorá môže byť závažná“ a „môže byť veľmi výraznou komplikáciou“ (Abse 1982, 129), ak sa ignoruje. V súčasnosti sa vyvíjajú periférne pôsobiace antagonisty opioidov, ako sú alvimopan a metylnaltrexón (Relistor), o ktorých sa zistilo, že účinne zmierňujú zápchu vyvolanú opioidmi bez toho, aby ovplyvnili analgéziu alebo vyvolali abstinenčné príznaky.

Respiračná depresia: Hoci ide o najzávažnejšiu nežiaducu reakciu spojenú s užívaním opioidov, zvyčajne sa vyskytuje pri použití jednorazovej intravenóznej dávky u pacienta, ktorý nie je závislý od opioidov. U pacientov pravidelne užívajúcich opioidy na úľavu od bolesti sa tolerancia na respiračnú depresiu dostaví rýchlo, takže nepredstavuje klinický problém. Bolo vyvinutých niekoľko liekov, ktoré dokážu úplne zablokovať respiračnú depresiu aj pri vysokých dávkach silných opioidov bez ovplyvnenia analgézie, hoci jediným respiračným stimulátorom v súčasnosti schváleným na tento účel je doxapram, ktorý má v tejto aplikácii len obmedzenú účinnosť. Novšie lieky, ako napríklad BIMU-8 a CX-546, však môžu byť oveľa účinnejšie.

Zvrátenie účinku opioidov: Účinok opioidov možno rýchlo zvrátiť pomocou antagonistu opioidov (doslova inverzného agonistu), ako je naloxón alebo naltrexón. Títo kompetitívni antagonisti sa viažu na opioidné receptory s vyššou afinitou ako agonisti, ale neaktivujú receptory. Tým vytláčajú agonistu, čím oslabujú a/alebo rušia účinky agonistu. Eliminačný polčas naloxónu však môže byť kratší ako polčas samotného opioidu, preto môže byť potrebné opakované dávkovanie alebo kontinuálna infúzia, prípadne sa môže použiť dlhšie pôsobiaci antagonista, ako je nalmefén. U pacientov, ktorí užívajú opioidy pravidelne, je nevyhnutné, aby sa opioid zrušil len čiastočne, aby sa predišlo závažnej a nepríjemnej reakcii prebúdzania sa v neznesiteľnej bolesti. To sa dosiahne tak, že sa nepodá plná dávka (napr. naloxón 400 μg), ale podáva sa v malých dávkach (napr. naloxón 40 μg), kým sa nezlepší frekvencia dýchania. Potom sa začne infúzia, aby sa reverzná dávka udržala na tejto úrovni a zároveň sa zachovala úľava od bolesti.

Ako bezpečné sú opioidy? Pohľad na svet

O opioidoch existuje viacero paradoxných názorov:

Štúdie na celom svete za posledných 20 rokov však opakovane preukázali, že opioidy sú pri správnom používaní bezpečné. V Spojenom kráľovstve dve štúdie ukázali, že dvojnásobné dávky morfínu pred spaním nezvýšili počet úmrtí počas noci a že zvýšenie dávky sedatív nebolo spojené so skrátením prežívania (n=237). Ďalšia štúdia v Spojenom kráľovstve ukázala, že frekvencia dýchania sa nezmenila pri morfíne podávanom na dýchanie pacientom so slabou respiračnou funkciou (n=15). V Austrálii sa nezistila žiadna súvislosť medzi dávkami opioidov, benzodiazepínov alebo haloperidolu a prežívaním. Na Taiwane štúdia ukázala, že podávanie morfínu na liečbu dýchavice pri prijatí a v posledných 48 hodinách neovplyvnilo prežívanie. Prežívanie japonských pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky opioidov a sedatív v posledných 48 hodinách, bolo rovnaké ako u pacientov, ktorí takéto lieky nedostávali. U amerických pacientov, ktorým boli odňaté ventilátory, opioidy neurýchlili smrť, zatiaľ čo benzodiazepíny viedli k dlhšiemu prežívaniu (n=75).
Morfín podávaný starším pacientom vo Švajčiarsku pri dýchavičnosti nevykazoval žiadny vplyv na dýchacie funkcie (n=9, randomizovaná kontrolovaná štúdia). Injekcie morfínu podané subkutánne kanadským pacientom s reštriktívnym respiračným zlyhaním nezmenili ich dychovú frekvenciu, dychové úsilie, arteriálnu hladinu kyslíka ani hladinu oxidu uhličitého na konci dychu. Ani pri intravenóznom podávaní opioidov sa nepozorovala respiračná depresia.

Princíp dvojitého účinku sa v paliatívnej starostlivosti nepoužíva. Lekári nečelia dileme, či podať potenciálne smrteľnú dávku lieku pacientovi v núdzi.

Lekár poskytujúci paliatívnu starostlivosť podáva opakovane malé dávky jedného alebo viacerých liekov, pričom každá z nich je individuálne titrovaná až do zmiernenia príznakov, pričom robí všetko pre to, aby zabránil toxicite. Lekári, ktorí podávajú 30- až 60-násobok požadovanej dávky morfínu alebo diamorfínu, zvyčajne ako jednorazovú intravenóznu dávku, konajú buď nedbanlivo, alebo zlomyseľne.“ [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] Keďže pre opioidy by mali existovať záznamy o liekoch, existuje jasná auditná stopa, ktorú možno sledovať v prípade potreby následného vyšetrovania.

Až na výnimky, ako je Shipman, sú britskí lekári veľmi opatrní pri skracovaní života. Pretrvávajúce presvedčenie, že opioidy a sedatíva skracujú život alebo urýchľujú smrť, pramení zo skúseností so zlou praxou pri používaní týchto liekov. Dôkazy za posledných 20 rokov ukázali, že opioidy a sedatíva sú pri dodržiavaní protokolov paliatívnej starostlivosti bezpečné. Lekári, ktorí sú presvedčení o opaku, by mali byť vyzvaní, aby poskytli spoľahlivé klinické dôkazy na podporu svojho názoru.

Tolerancia je proces, pri ktorom dochádza k neuroadaptácii (prostredníctvom desenzibilizácie receptorov), čo vedie k zníženiu účinku lieku. Tolerancia je pri niektorých účinkoch výraznejšia ako pri iných – tolerancia sa rýchlo objavuje pri účinkoch na náladu, svrbenie, zadržiavanie moču a útlm dýchania, ale pomalšie sa objavuje pri analgézii a iných fyzikálnych vedľajších účinkoch. Tolerancia sa však nevyvíja na zápchu alebo miózu.

Toleranciu na opioidy oslabujú viaceré látky vrátane blokátorov kalciových kanálov, intratekálneho horčíka a zinku a antagonistov NMDA, ako je ketamín. Na zníženie tolerancie na opioidy sa používa aj antagonista cholecystokinínu proglumid a na toto použitie sa skúmali aj novšie látky, ako je inhibítor fosfodiesterázy ibudilast.

Nedostatok horčíka a zinku urýchľuje rozvoj tolerancie na opioidy [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] a relatívny nedostatok týchto minerálov je pomerne častý v dôsledku nízkeho obsahu horčíka/zinku v potravinách a užívania látok, ktoré ich vyčerpávajú, vrátane diuretík (ako je alkohol, kofeín/teofylín) a fajčenia. Zníženie príjmu týchto látok a užívanie doplnkov zinku/horčíka môže spomaliť rozvoj tolerancie na opiáty.

Závislosť je charakterizovaná mimoriadne nepríjemnými abstinenčnými príznakmi, ktoré sa objavia, ak sa užívanie opioidov náhle preruší po vzniku tolerancie. Abstinenčné príznaky zahŕňajú silnú dysfóriu, potenie, nevoľnosť, nádchu, depresiu, silnú únavu, vracanie a bolesť. Pomalé znižovanie príjmu opioidov v priebehu niekoľkých dní a týždňov zníži alebo odstráni abstinenčné príznaky. Rýchlosť a závažnosť abstinencie závisí od polčasu rozpadu opioidu – odvykanie od heroínu a morfínu prebieha rýchlejšie a je závažnejšie ako odvykanie od metadónu, ale odvykanie od metadónu trvá dlhšie. Po akútnej fáze abstinencie často nasleduje zdĺhavá fáza depresie a nespavosti, ktorá môže trvať aj niekoľko mesiacov. Príznaky abstinencie od opiátov sa dajú liečiť aj inými liekmi, ale s nízkou účinnosťou.

Závislosť je proces, pri ktorom vzniká fyzická a/alebo psychická závislosť od drogy – vrátane opioidov. Abstinenčné príznaky môžu posilniť závislosť a viesť užívateľa k tomu, aby v užívaní drogy pokračoval. Psychická závislosť je častejšia u ľudí užívajúcich opioidy rekreačne, zriedkavá je u pacientov užívajúcich opioidy na úľavu od bolesti. Ukázalo sa, že niekoľko liekov účinne blokuje závislosť od opioidných drog, najmä rastlinný extrakt ibogain a jeho novší derivát 18-metoxykoronaridín.

Zneužívanie drog je nesprávne užívanie drog, ktoré má negatívne následky.

β-endorfín je exprimovaný v proopiomelanokortínových (POMC) bunkách v arcuátnom jadre a v malej populácii neurónov v mozgovom kmeni a pôsobí prostredníctvom μ-opioidných receptorov. β-endorfín má mnoho účinkov vrátane vplyvu na sexuálne správanie a chuť do jedla. β-endorfín sa vylučuje do obehu aj z kortikotropov a melanotropov hypofýzy. α-neoendorfín je tiež exprimovaný v bunkách POMC v arcuátnom jadre.

[met]-enkefalín je široko rozšírený v CNS; [met]-enkefalín je produktom génu proenkefalínu a pôsobí prostredníctvom μ a δ-opioidných receptorov. [leu]-enkefalín, tiež produkt génu proenkefalínu, pôsobí prostredníctvom δ-opioidných receptorov.

Dynorfín pôsobí prostredníctvom κ-opioidných receptorov a je široko rozšírený v CNS vrátane miechy a hypotalamu, najmä v arcuátnom jadre a v oxytocínových a vazopresínových neurónoch v supraoptickom jadre.

Endomorfín pôsobí prostredníctvom μ-opioidných receptorov a je na týchto receptoroch silnejší ako iné endogénne opioidy.

Fenantrény prirodzene sa vyskytujúce v ópiu:

Prípravky zo zmesí ópiových alkaloidov vrátane papaveretu sa stále príležitostne používajú.

Deriváty difenylpropylamínu

{Alfentanil}
{Buprenorfín}
{Karfentanil}
{Codeine}
{Codeinone}
{dextropropoxyfény}
{Diamorfíny (heroín)}
{Dihydrokodeín}
{Fentanyl}
{hydrokodóny}
{Hydromorfón}
{Metadón}
{Morfín}
{Morfinón}
{Oxykodón}
{Oxymorphone}
{Pethidine (Meperidine)}
{Remifentanil}
{Sufentanil}
{Tramadol}

Buprenorfín, butorfanol, kodeín, dextropropoxyfén, diamorfín, dihydrokodeín, fentanyl, hydrokodón, hydromorfón, ketobemidón, levorfanol, metadón, morfín, nikomorfín, ópium, oxykodón, oxymorfón, petidín, tramadol, tapentadol

Aminofenazón, metamizol, fenazón

Konope, tetrahydrokanabinol, AM404

Paracetamol (paracetamol), fenacetín

Zikonotid, ibuprofén, ketoprofén, kyselina mefenamová, naproxén, diklofenak, flurbiprofén, diflunisal, indometacín, ketorolak, meloxikam, piroxikam

Kategórie
Psychologický slovník

Koktanie

Koktavosť, v Spojenom kráľovstve známa aj ako stammering, je porucha reči, pri ktorej je plynulosť reči narušená mimovoľným opakovaním a predlžovaním zvukov, slabík, slov alebo fráz a mimovoľnými tichými pauzami alebo blokmi, počas ktorých koktavý človek nie je schopný vydať zvuk.

Pojem koktavosť sa najčastejšie spája s mimovoľným opakovaním zvukov, ale zahŕňa aj abnormálne váhanie alebo pauzy pred rečou, ktoré koktavci označujú ako bloky, a predlžovanie určitých zvukov, zvyčajne samohlások. Mnohé z toho, čo tvorí „koktavosť“, poslucháč nemôže pozorovať; patria sem napríklad obavy zo zvukov a slov, situačné obavy, úzkosť, napätie, sebaľútosť, stres, hanba a pocit „straty kontroly“ počas reči. Emocionálny stav jedinca, ktorý koktá v reakcii na koktanie, často predstavuje najťažší aspekt tejto poruchy. Pojem „koktavosť“, ako sa bežne používa, zahŕňa široké spektrum závažnosti: môže zahŕňať jednotlivcov so sotva badateľnými prekážkami, pre ktorých je porucha zväčša kozmetická, ako aj iných s mimoriadne závažnými príznakmi, ktorým tento problém môže účinne zabrániť väčšine ústnej komunikácie.

Koktavosť vo všeobecnosti nie je problém s fyzickou produkciou zvukov reči (pozri Poruchy hlasu) ani s ukladaním myšlienok do slov (pozri Dyslexia, Cluttering). Napriek všeobecnému presvedčeniu o opaku koktavosť neovplyvňuje inteligenciu a nemá na ňu žiadny vplyv. Okrem poruchy reči sú ľudia, ktorí koktajú, vo všeobecnosti normálni. Úzkosť, nízka sebadôvera, nervozita a stres preto nespôsobujú koktanie, hoci sú veľmi často dôsledkom života s vysoko stigmatizovaným postihnutím.

Táto porucha je tiež variabilná, čo znamená, že v určitých situáciách, napríklad pri telefonovaní, môže byť koktavosť silnejšia alebo slabšia v závislosti od úrovne úzkosti spojenej s touto činnosťou. V iných situáciách, ako je napríklad spev (ako u hviezdy country hudby Mela Tillisa alebo popového speváka Garetha Gatesa) alebo samostatné rozprávanie (alebo čítanie zo scenára, ako u herca Jamesa Earla Jonesa), sa plynulosť zlepšuje. (Predpokladá sa, že tvorba reči v týchto situáciách môže na rozdiel od bežnej spontánnej reči zahŕňať inú neurologickú funkciu.) Niektorí veľmi mierni koktavci využívajú túto poruchu vo svoj prospech, hoci ťažší koktavci veľmi často čelia vážnym prekážkam v spoločenskom a profesionálnom živote. Hoci presná etiológia koktavosti nie je známa, predpokladá sa, že k nej prispieva genetika aj neurofyziológia. Hoci je k dispozícii mnoho liečebných postupov a logopedických techník, ktoré môžu pomôcť zvýšiť plynulosť reči u niektorých koktavcov, v súčasnosti v podstate neexistuje „liek“ na túto poruchu.

Prevalencia koktavosti u detí v predškolskom veku je približne 2,5 %, to znamená, že koktá približne 1 malé dieťa zo 40. Výskyt je približne 5 %, teda 1 z 20 detí niekedy v detstve koktalo.26

Približne 1 % dospelých koktá. V nedávnej štúdii sa zistilo, že tento podiel je 0,73 %, teda približne jeden zo 135 dospelých.27 Približne 80 % dospelých koktavcov sú muži a približne 20 % ženy.28

V minulých rokoch sa v štúdiách tvrdilo, že v niektorých krajinách je výskyt koktavosti vyšší alebo nižší, alebo že v niektorých kultúrach koktaví ľudia vôbec nie sú. Tieto štúdie sa teraz vo všeobecnosti vylučujú, hoci v krajinách s menším počtom logopédov je pravdepodobne viac dospelých koktavcov.

Tento článok je o vývinovej koktavosti, t. j. koktavosti, ktorá vzniká, keď sa dieťa učí hovoriť, a vyvíja sa, keď dieťa dospieva do dospelosti. Koktavosti sa podobá niekoľko ďalších porúch reči:

Úrazy hlavy a mŕtvice môžu spôsobiť opakovanie, predĺženie a blokovanie. Ešte zriedkavejšie sú koktavosti vyvolané špecifickými liekmi. Je známe, že lieky, ako sú antidepresíva, antihistaminiká, trankvilizéry a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, takto ovplyvňujú reč. Hoci tieto ťažkosti vytvárajú stavy podobné koktavosti, nevytvárajú koktavosť v tradičnom zmysle slova. Týmto neurogénnym koktavcom však chýba bojové správanie a obavy a úzkosti, ktoré sú typické pre vývinovú koktavosť. Vývojoví koktavci dokážu plynulo hovoriť určité zapamätané frázy, napríklad „sľub vernosti“. Neurogénni koktavci sú nespisovní vo všetkom. Vývojoví koktavci dokážu plynulo hovoriť v určitých (zvyčajne málo stresových) situáciách. Neurogénni koktavci sú dysfluentní všade.

Zriedkavé sú traumatické zážitky, ktoré spôsobili, že dospelý človek začal koktať. Psychogénna koktavosť zvyčajne zahŕňa rýchle, bezproblémové opakovanie počiatočných zvukov bez bojového správania.

Nie je známa jediná, výlučná príčina koktavosti. Rôzne hypotézy a teórie naznačujú, že koktavosť spôsobuje viacero faktorov.

Koktavosť súvisí s určitými génmi;29 genetická príčina koktavosti však zatiaľ nebola dokázaná. Mnoho štúdií skúmalo koktavosť v rodinách, zvyčajne však priniesli výsledky, ktoré by sa dali interpretovať buď ako genetické, alebo ako sociálne prostredie („príroda“ alebo „výchova“).

Neurológia koktavosti dospelých

Na deťoch, ktoré koktajú, neboli vykonané žiadne štúdie skenovania mozgu. Nie je známe, či koktavé deti majú neurologické abnormality.

Ďalší významný názor je, že koktavosť je spôsobená problémami s nervovou synchronizáciou v mozgu. Nedávny výskum naznačuje, že koktavosť môže súvisieť s narušenými vláknami medzi rečovou oblasťou a oblasťou jazykového plánovania, ktoré sa nachádzajú v ľavej hemisfére mozgu. Takéto narušenie by mohlo byť potenciálne spôsobené skorým poškodením mozgu alebo genetickým defektom.

Prvé štúdie zobrazovania mozgu pri koktavosti sa uskutočnili na dvoch subjektoch pomocou SPECT skenovania pred a po podaní haloperidolu. Výskumníci zistili, že subjekty s koktavosťou mali menší prietok krvi v Brocovej a Wernickeho oblasti, čo sa spájalo s dysfluenciou. Zistili, že haloperidol nielenže znížil koktavosť, ale zvrátil túto funkčnú abnormalitu. Početné štúdie PET a funkčnej MRI priniesli údaje, ktoré sú v súlade s touto prvou štúdiou.

Objemové štúdie MRI zistili, že časti Brocovej a Wernickeho oblasti sú u ľudí, ktorí koktajú, menšie, čo dobre koreluje s hypometabolizmom v týchto dvoch oblastiach mozgu.
Nové formy štrukturálnej MRI zistili, že v ľavej hemisfére je nespojitosť vlákien bielej hmoty a v pravej hemisfére je väčší počet vlákien bielej hmoty.

V určitých situáciách, napríklad pri telefonovaní, sa môže koktavosť zvýšiť alebo znížiť v závislosti od úrovne úzkosti spojenej s touto činnosťou.

V strese sa hlasy ľudí menia. Napínajú svoje svaly na produkciu reči a zvyšujú výšku hlasu. Snažia sa hovoriť rýchlejšie. Opakujú slová alebo frázy. Pridávajú medzititulky, známe aj ako „výplňové slová“, ako napríklad „ehm“. Toto sú normálne dysfluencie. V istej štúdii sa zistilo, že pri strese sa u nehovoriacich ľudí zvýšila dysfluencie z 0 % na 4 %, a to pri jednoduchej úlohe povedať farby. U koktavých sa tento počet zvýšil z 1 % na 9 %.38

Koktanie znižuje stres o 10 %, čo sa meria systolickým krvným tlakom.39 Ale koktanie spôsobuje u poslucháčov stres.40 Zdá sa, že koktanie dočasne znižuje stres, ale potom ho spôsobuje, čím sa vytvára cyklický vzorec, v ktorom koktavý človek koktá na prvej slabike prvého slova, potom plynulo povie zvyšok slova a niekoľko ďalších slov, potom sa opäť zakoktá, potom plynulo povie niekoľko ďalších slov atď.

Jedna štúdia zistila, že vývojové koktanie a Tourettov syndróm môžu byť patogeneticky prepojené.41 Tiky sa zhoršujú stresom, a keď sa postihnutá osoba snaží viac kontrolovať nežiaduce pohyby, stavy sa môžu ešte viac prehĺbiť.

Koktavosť je vývinová porucha. Deti rozvíjajú svoje schopnosti v určitom poradí, napr. väčšina detí sa plazí skôr ako chodí. Neznámy faktor alebo kombinácia faktorov spôsobuje, že reč niektorých detí sa vyvíja abnormálne. Ako dieťa rastie, to, čo sa javilo ako drobná porucha, sa môže vyvinúť do závažného postihnutia.

Priemerný začiatok koktania je 30 mesiacov, teda dva a pol roka.30 Koktanie sa zriedkavo začína po šiestom roku života.

65 % predškolákov, ktorí spontánne koktajú, sa uzdraví v prvých dvoch rokoch koktania.31 Iba 18 % detí, ktoré koktajú päť rokov, sa spontánne uzdraví.32 Maximálny vek uzdravenia je 3,5 roka. Vo veku šiestich rokov je nepravdepodobné, že by sa dieťa zotavilo bez logopedickej terapie.

Medzi predškolákmi je počet koktavých chlapcov vyšší ako počet koktavých dievčat v pomere dva ku jednej alebo menej.33 Viac dievčat však obnoví plynulú reč a viac chlapcov nie.34 V piatej triede je tento pomer približne štyri koktaví chlapci na jedno koktavé dievča. Tento pomer zostáva zachovaný aj v dospelosti.35

Niektorí pediatri hovoria rodičom, aby „počkali a videli“, či dieťa samo vyrastie z koktavosti. Namiesto toho sa odporúča, aby deti, ktoré koktajú, čo najskôr liečil logopéd. [Ako odkazovať a prepojiť na zhrnutie alebo text]

Všetky deti majú normálne dysfluencie, keď sa učia rozprávať, z ktorých časom vyrastú. Aktuálnou otázkou je, či sa koktavosť vyvíja postupne z normálnych detských dysfluencií, alebo či je koktavosť niečo úplne iné. Mnohí rodičia si nie sú istí, či sú dysfluencie ich dieťaťa normálne, alebo či začína koktať. Americká nadácia pre koktavosť má k dispozícii písomné a video materiály, ktoré rodičom pomôžu rozlíšiť normálne dysfluencie od začínajúcej koktavosti. Alebo sa rodičia môžu poradiť s logopédom.

Ak chcete nájsť logopéda pre svoje dieťa, zavolajte do školy. Americké školy poskytujú bezplatnú logopedickú starostlivosť deťom už od troch rokov.

Keďže reč a jazyk sú náročné a komplexné zručnosti, takmer všetky deti majú určité ťažkosti s ich rozvojom. To má za následok bežné dysfluencie, ktoré majú tendenciu byť jednoslabičné, opakovanie celých slov alebo fráz, interjekcie, krátke pauzy alebo revízie. V prvých rokoch dieťa zvyčajne neprejavuje viditeľné napätie, frustráciu alebo úzkosť, keď hovorí dysfluktne, a väčšina z nich si prestávky v reči neuvedomuje. U mladých koktavcov býva ich dysfluencia epizodická a po obdobiach koktania nasledujú obdobia relatívnej plynulosti. Tento vzorec zostáva zachovaný vo všetkých štádiách vývoja koktavého jedinca, ale ako sa koktavosť vyvíja, dysfluencie majú tendenciu viac sa rozvíjať do opakovania a predlžovania zvukov, často kombinovaných spolu (napr. „Lllllets g-g-go there“).

Zvyčajne sa koktavosť vo veku 6 rokov zhorší, keď je dieťa rozrušené, rozrušené alebo pod nejakým tlakom. Okolo tohto veku si dieťa tiež začne uvedomovať problémy vo svojej reči. Po tomto veku koktavosť zahŕňa opakovanie, predlžovanie a bloky. Stáva sa tiež čoraz chronickejšou, s dlhšími obdobiami neplynulosti. Vo chvíľach koktania alebo frustrácie sa môže používať sekundárne motorické správanie (žmurkanie očami, pohyby pier atď.). V tomto období sa zvyčajne začína aj strach a vyhýbanie sa zvukom, slovám, ľuďom alebo rečovým situáciám spolu s pocitmi hanby a studu. Vo veku 14 rokov sa koktavosť zvyčajne klasifikuje ako „pokročilá koktavosť“, ktorá sa vyznačuje častým a nápadným prerušovaním, zlým očným kontaktom a používaním rôznych trikov na zamaskovanie koktania. Spolu s vyspelou koktavosťou prichádzajú pokročilé pocity strachu a čoraz častejšie vyhýbanie sa nepriaznivým rečovým situáciám. Približne v tomto období si mnohí plne uvedomujú svoju poruchu a začínajú sa označovať za „koktavých“. S tým môže prísť aj hlbšia frustrácia, rozpaky a hanba.

Je dôležité poznamenať, že koktavosť nemá vplyv na inteligenciu a že koktaví ľudia sú niekedy nesprávne vnímaní ako menej inteligentní ako tí, ktorí nekoktajú. Je to spôsobené najmä tým, že koktaví ľudia sa často uchyľujú k praxi nazývanej nahrádzanie slov, keď slová, ktoré sú pre koktavého človeka ťažké vysloviť, nahrádzajú menej vhodnými slovami s jednou alebo dvoma slabikami, ktoré sa ľahšie vyslovujú. To často vedie k jednoduchým, krátkym a neohrabaným vetám, ktoré vyvolávajú dojem slabomyseľnosti. Koktavému môže trvať dlhšie, kým odpovie na otázku alebo odpovie, pretože mu trvá dlhšie, kým zo seba dostane slovo. Musia premýšľať o každom slove, ktoré sa chystajú povedať, a o tom, ako by mohli dané slovo upraviť, aby sa moment koktania nevyskytol alebo nebol taký intenzívny. Koktavci často pociťujú veľkú frustráciu, pretože vedia, čo chcú povedať, ale nedokážu to previesť do hovorenej reči pomocou tých istých slov, na ktoré myslia, alebo tak, ako by chceli. Môžu mať tiež pocit, že nemluvni nemajú trpezlivosť čakať a počúvať dlhší čas, ktorý by im mohol trvať, kým dokončia to, čo chcú povedať. Koktavosť je komunikačná porucha, ktorá ovplyvňuje reč; nie je to jazyková porucha – hoci koktavosť často ovplyvňuje alebo obmedzuje používanie jazyka.1,2

Základné a sekundárne správanie

Medzi základné poruchy koktavosti patrí narušené dýchanie, fonácia (vibrácie hlasiviek) a artikulácia (pery, čeľusť a jazyk). Tieto svaly sú zvyčajne nadmerne napnuté, čo sťažuje alebo znemožňuje reč.

Sekundárne koktavé správanie nesúvisí s produkciou reči. Takéto správanie zahŕňa fyzické pohyby, ako je žmurkanie očami alebo trhanie hlavou; vyhýbanie sa obávaným slovám, ako je nahradenie iného slova; prerušované „štartovacie“ zvuky a slová, ako sú „um“, „ah“, „viete“; a hlasové abnormality, ktoré majú zabrániť koktaniu, ako je rýchle monotónne rozprávanie alebo ovplyvňovanie prízvuku.

Mnohé z toho, čo predstavuje „koktanie“, poslucháč nemôže spozorovať; patria sem napríklad obavy zo zvukov a slov, situačné obavy, úzkosť, napätie, hanba a pocit „straty kontroly“ počas reči. Emocionálny stav jedinca, ktorý koktá v reakcii na koktanie, často predstavuje najťažší aspekt tejto poruchy.

Koktaví ľudia pri koktaní často používajú nezmyselné slabiky alebo menej vhodné (ale ľahšie vysloviteľné) slová, aby si uľahčili tok reči. Koktaví môžu používať aj rôzne osobné triky na prekonanie koktania alebo blokov na začiatku vety, po ktorých sa ich plynulosť môže obnoviť. Ťukanie prstami alebo škrabanie hlavou sú dva bežné príklady trikov, ktoré sú zvyčajne svojrázne a poslucháčom môžu pripadať nezvyčajné. Okrem nahrádzania slov alebo používania vyplnených pauz môžu koktaví používať aj štartovacie pomôcky, ktoré im pomáhajú uľahčiť plynulosť. Bežným postupom je časovanie slov s rytmickým pohybom alebo inou udalosťou. Koktaví ľudia môžu napríklad na začiatku reči lúskať prstami ako štartovacím zariadením. Tieto pomôcky zvyčajne fungujú, ale len na krátky čas. Často sa stáva, že osoba, ktorá koktá, urobí v určitom okamihu niečo, aby sa koktaniu vyhla, oddialila ho alebo zamaskovala, a zhodou okolností nezačne koktať. Koktavý človek si potom vytvorí príčinno-následnú súvislosť medzi týmto novým správaním a uvoľnením koktania a toto správanie sa stane zvykom.4

Keďže koktaví ľudia sa často uchyľujú k nahrádzaniu slov, aby sa vyhli koktaniu, niektorí si vytvoria celú slovnú zásobu ľahko vysloviteľných slov, aby si udržali plynulú reč – niekedy tak dobre, že nikto, dokonca ani ich manželia či priatelia, nevedia, že koktajú. Koktaví ľudia, ktorí úspešne používajú túto metódu, sa nazývajú „skrytí koktaví ľudia“ alebo „skrytí koktaví ľudia“. Hoci v skutočnosti v reči nekoktajú, napriek tomu veľmi trpia svojou rečovou poruchou. Dodatočné úsilie, ktoré si vyžaduje vyhľadávanie obávaných slov alebo zvukov dopredu, je stresujúce a náhradné slovo zvyčajne nie je takou adekvátnou voľbou, ako koktavý pôvodne zamýšľal. Známe je, že niektorí koktaví ľudia drasticky obmedzujú svoje možnosti pri jednaní so zamestnancami v daných zariadeniach; jedia len cheeseburgery v reštauráciách rýchleho občerstvenia, objednávajú si na pizzu polevy, ktoré nemajú radi, alebo si nechajú urobiť účes, ktorý nechcú ako vedľajší produkt svojej neschopnosti vysloviť určité slová. Niektorí koktaví ľudia si dokonca zmenili vlastné meno, pretože obsahuje ťažko vysloviteľný zvuk a často vedie k trápnym situáciám.

Hoci sa plynulému hovorcovi môžu tieto činnosti zdať nezvyčajné alebo nerozumné, pre koktavého človeka sú druhou prirodzenosťou: kvôli rozpakom a strachu spojeným s rozprávaním si mnohí koktaví ľudia želajú skryť svoje koktanie pred poslucháčmi. To je hlavný dôvod vyhýbania sa.

Ak je koktavosť zriedkavá, krátka a nie je sprevádzaná výrazným vyhýbavým správaním, zvyčajne sa klasifikuje ako mierna alebo nechronická koktavosť. Nechronická koktavosť sa často nazýva „situačná koktavosť“, pretože postihnutá osoba má vo všeobecnosti ťažkosti s rozprávaním len v izolovaných situáciách – zvyčajne počas verejného vystúpenia alebo iných stresujúcich aktivít – a mimo týchto situácií osoba vo všeobecnosti nekoktá. Ak je toto správanie časté, má dlhé trvanie alebo ak sú viditeľné známky boja a vyhýbavého správania, koktavosť sa klasifikuje ako závažná alebo chronická koktavosť. Na rozdiel od miernej alebo situačnej koktavosti je chronická koktavosť prítomná vo väčšine situácií, ale môže sa buď zhoršiť, alebo zmierniť v závislosti od rôznych podmienok (pozri Pozitívne podmienky). Ťažké koktanie často, ale nie vždy, sprevádzajú silné pocity a emócie ako reakcia na problém, napríklad úzkosť, hanba, strach, nenávisť voči sebe atď. Toto je zvyčajne menej prítomné u mierne koktavých a slúži ako ďalšie kritérium, podľa ktorého sa koktavosť definuje ako mierna alebo ťažká. Ďalším spôsobom rozlíšenia oboch závažností je percentuálny podiel dysfluencie na 100 slov. Ak sa u hovoriaceho vyskytujú disfluencie v miere okolo 10 %, zvyčajne ide o miernu koktavosť, zatiaľ čo 15 % a viac zvyčajne svedčí o ťažkej koktavosti.2 Okrem disfluencie sa u mnohých ľudí, ktorí koktajú, prejavuje aj sekundárne motorické správanie. Pozorovatelia si často všímajú napínanie svalov, tiky tváre a krku, nadmerné žmurkanie očami a tras pier a jazyka. V extrémnych prípadoch môžu koktanie sprevádzať pohyby celého tela. Najčastejšie sa u koktavých ľudí vyskytuje neschopnosť udržať očný kontakt s poslucháčom, čo v mnohých kultúrach môže brániť rozvoju osobných alebo profesionálnych vzťahov.

Je potrebné poznamenať, že závažnosť koktavosti nie je konštantná a že koktavci často prechádzajú týždňami alebo mesiacmi s výrazne zvýšenou alebo zníženou plynulosťou. Koktaví ľudia všeobecne uvádzajú, že majú „dobré dni“ a „zlé dni“ a v konkrétnych situáciách uvádzajú výrazne zvýšenú alebo zníženú plynulosť. Nižšie uvádzame prehľad okolností, ktoré škodia a pomáhajú plynulosti u väčšiny koktavcov:

Jemné zmeny nálady alebo postoja často výrazne zvyšujú alebo znižujú plynulosť, pričom mnohí koktavci si vytvorili triky alebo metódy na dosiahnutie dočasnej plynulosti. Koktaví bežne uvádzajú výrazne zvýšenú plynulosť pri speve, šepote alebo začatí reči od šepotu, extrémne pomalom rozprávaní, rozprávaní v zbore, rozprávaní bez toho, aby počuli vlastný hlas (napr. pri hlasnej hudbe), rozprávaní s metronomom alebo iným rytmom, rozprávaní s umelým prízvukom alebo hlasom, rozprávaní v cudzom dialekte alebo pri rozprávaní, keď počujú vlastný hlas s nepatrným oneskorením alebo zmenou výšky. (Pozri časť Liečba.) Koktaví ľudia tiež vykazujú zvýšenú plynulosť, keď hovoria s nehodnotiacimi poslucháčmi, ako sú domáce zvieratá, deti alebo logopédi. Azda najzaujímavejšie je, že väčšina koktavých ľudí zažíva mimoriadnu úroveň plynulosti, keď hovoria sami so sebou. Zriedkavo sa dokonca vyskytuje zvýšená plynulosť, keď majú výlučne „slovo“ (verejné vystúpenie alebo vyučovanie), keď sú pod vplyvom alkoholu alebo keď sa vyslovene snažia koktať. Pre tieto javy neexistuje všeobecne akceptované vysvetlenie. Nanešťastie, ľudia, ktorí sa nezajakávajú, často interpretujú takéto prípady plynulosti ako dôkaz, že koktavý človek môže v skutočnosti hovoriť „normálne“, čo môže čiastočne vysvetľovať rozšírený názor, že koktavosť je prechodný nervový stav. Napriek tomu výskyt plynulosti v určitých situáciách v žiadnom prípade nenaznačuje, že koktavý človek dokáže vedome vytvoriť podobnú plynulosť aj inokedy, alebo že táto porucha je menej „skutočná“.

Každá reč je ťažšia, keď je pod tlakom. Spoločenský tlak, ako napríklad rozprávanie v skupine, rozprávanie s cudzími ľuďmi, telefonovanie alebo rozprávanie s autoritami, koktavosť bežne podráždi a zhorší. Koktavosť často zhoršuje aj časový tlak. Tlak na rýchle rozprávanie pri odpovedi alebo rozhovore je pre koktavého zvyčajne veľmi ťažký, najmä pri telefonovaní, kde si koktaví nemajú ako pomôcť rečou tela. Namiesto neverbálnej komunikácie tak zvyčajne nastáva mŕtve ticho, ktoré poslucháčovi naznačí, že koktavý nie je prítomný alebo že linka bola prerušená. Koktavosť zhoršujú aj iné časové tlaky, napríklad vyslovenie vlastného mena, ktoré sa musí vykonať bez zaváhania, aby nevznikol dojem, že človek nepozná svoje meno, opakovanie práve povedaného alebo hovorenie, keď niekto čaká na odpoveď. Horúčava alebo potenie, búšenie srdca a motýle v žalúdku sú prirodzené – telo reaguje na silné emócie. Problémom je, že majú tendenciu veci ešte zhoršovať tým, že spôsobujú, že človek si je ešte viac vedomý sám seba.
Do 16 rokov má človek, ktorý koktá, s koktaním veľa skúseností a pre mnohých sú tieto skúsenosti dosť negatívne. Všadeprítomná hrozba posmeškov, šikanovania alebo neprijatia si vyberá obrovskú daň v každodennom živote koktavého človeka. Človek, ktorý sa s tým vyrovnáva, môže mať často pocit, že má obmedzené možnosti a príležitosti, pretože hovoriť na verejnosti je dnes takmer nevyhnutnosťou, najmä ak chce byť úspešný v kariére.

K dispozícii je široká škála liečby koktavosti. Žiadna liečba nie je účinná pre každého koktavca. To naznačuje, že koktavosť nemá jedinú príčinu, ale je skôr výsledkom viacerých vzájomne sa ovplyvňujúcich faktorov. Ak je to tak, potom kombinácia viacerých spôsobov liečby koktavosti môže byť účinnejšia ako spoliehanie sa na jedinú liečbu. Mnohí logopédi uprednostňujú takýto integrovaný prístup ku koktavosti a terapiu prispôsobujú potrebám každého jednotlivca.

Terapia na formovanie plynulosti učí koktavcov hovoriť plynulo uvoľnením dýchania, hlasivkových záhybov a artikulácie (pery, čeľusť a jazyk).

Koktaví ľudia sa zvyčajne učia dýchať bránicou, jemne zvyšovať napätie hlasiviek na začiatku slov (jemné nástupy), spomaľovať tempo reči rozťahovaním samohlások a znižovať artikulačný tlak. Výsledkom je pomalá, monotónna, ale plynulá reč. Táto abnormálne znejúca reč sa používa len v logopedickej ambulancii. Po tom, ako si koktavý zvládne toto cieľové rečové správanie, zvyšuje sa tempo reči a prozódia (emocionálna intonácia), až kým koktavý neznie normálne. Táto normálne znejúca, plynulá reč sa potom prenáša do každodenného života mimo kliniky reči.

Štúdia sledovala 42 koktavcov počas trojtýždňového programu na formovanie plynulosti. Program zahŕňal aj psychologickú liečbu na zníženie strachu a vyhýbania sa, otvorenú diskusiu o koktavosti a zmenu spoločenských návykov na zvýšenie hovorenia. Terapeutický program znížil koktavosť z približne 15 – 20 % koktavých slabík na 1 – 2 % koktavých slabík. Po 12 až 24 mesiacoch od terapie malo približne 70 % koktavých osôb uspokojivú plynulosť. Približne 5 % bolo málo úspešných. Približne 25 % malo neuspokojivú plynulosť.19

Terapia na úpravu koktania

Cieľom terapie modifikujúcej koktavosť nie je odstrániť koktavosť. Namiesto toho je cieľom upraviť momenty koktania tak, aby koktanie bolo menej závažné, a znížiť strach z koktania a zároveň odstrániť vyhýbavé správanie spojené s týmto strachom. Na rozdiel od terapie formovania plynulosti terapia modifikácie koktavosti predpokladá, že dospelí koktavci nikdy nebudú schopní hovoriť plynulo, takže cieľom je byť efektívnym komunikátorom napriek koktavosti.

V odbornom časopise bola publikovaná len jedna dlhodobá štúdia účinnosti programu modifikácie koktavosti. Táto štúdia dospela k záveru, že program „sa zdá byť neúčinný pri dosahovaní trvalého zlepšenia koktavého správania“.20

Lieky proti koktaniu

V dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách znížilo koktavosť niekoľko dopamínových antagonistov vrátane haloperidolu (Haldol), risperidónu (Risperdal)12 a olanzapínu (Zyprexa).13 Tieto lieky vo všeobecnosti znižujú koktavosť o 33-50 %. Haldol koktaví užívajú zriedkavo, ak vôbec, kvôli závažným vedľajším účinkom. Risperdal a Zyprexa majú menej vedľajších účinkov. Žiadny z týchto liekov nie je schválený FDA na liečbu koktavosti.

Prebiehajú klinické skúšky, ktoré by mohli byť prvými liekmi proti koktavosti schválenými FDA. Pagoklon je selektívny modulátor receptorov kyseliny gamaaminomaslovej (GABA). Dopamín aj GABA sú neurotransmitery.14

Iné lieky môžu koktavosť zosilniť alebo dokonca spôsobiť, že človek začne koktať. Medzi takéto lieky patria agonisti dopamínu, ako je Ritalin, a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), ako sú Prozac a Zoloft.

Zmena spôsobu, akým koktavý človek počuje svoj hlas, zvyčajne zlepší jeho plynulosť. Zdá sa, že tento efekt zmenenej sluchovej spätnej väzby súvisí s poruchou centrálneho sluchového spracovania, ktorú možno pozorovať na snímkach mozgu dospelých koktavcov; v tejto oblasti je však potrebný ďalší výskum.

Zmenený efekt sluchovej spätnej väzby môže vzniknúť pri rozhovore v chóre s inou osobou alebo pri počúvaní ozveny svojho hlasu v studni. Tento efekt sa však v súčasnosti zvyčajne vytvára pomocou elektronických zariadení. Tri najbežnejšie typy zmenenej sluchovej spätnej väzby sú:

DAF a FAF okamžite redukujú koktavosť približne o 70 – 80 %, a to pri normálnom tempe reči, bez tréningu alebo terapie a s normálne znejúcou rečou.15 Žiadna štúdia nemerala účinky MAF, ale MAF má oproti DAF a FAF výhodu v tom, že dokáže používateľov vytiahnuť z tichých blokov.

Niekoľko dlhodobých štúdií zistilo vynikajúce výsledky, keď sa zariadenia DAF kombinovali s terapiou na formovanie plynulosti.16 Dve štúdie skúmali dlhodobé účinky zariadení proti koktavosti bez terapie. V prvej štúdii deväť dospelých koktavcov používalo zariadenia DAF tridsať minút denne počas troch mesiacov.17

Okamžitým výsledkom bolo zníženie počtu koktavých slov o 70 %. O tri mesiace neskôr sa pri používaní zariadení nezistilo žiadne štatisticky významné „vyčerpanie“ účinnosti. Keď subjekty zariadenia nepoužívali, koktali o 55 % menej. Inými slovami, u subjektov sa vyvinula prenosná plynulosť po zvyšok dňa, keď zariadenia nepoužívali, čím sa subjekty vycvičili tak, že už zariadenia nepotrebovali.

V druhej štúdii deväť koktavcov používalo zariadenie DAF/FAF približne sedem hodín denne. Ich plynulosť sa merala po štyroch mesiacoch a po dvanástich mesiacoch.18

Druhé zariadenie znížilo počet zadrhnutých slabík približne o 80 %, keď sa zariadenie používalo. Tento účinok sa udržal počas dvanástich mesiacov bez štatisticky významného „vyčerpania“ účinnosti. Nebol však pozorovaný žiadny prenosný účinok. Inými slovami, keď pokusné osoby zariadenie odstránili, opäť sa vrátili ku koktaniu.

Približne desať amerických štátov poskytuje kvalifikovaným osobám s koktavosťou bezplatné telefónne zariadenia proti koktavosti DAF/FAF.42

Mediálna reklama o „liečení“ koktavosti

Správy o úspešnej liečbe koktavosti nie sú v súčasných médiách zriedkavé, najmä v televíznych spravodajských programoch a talk show, pretože príbehy o uzdravení z koktavosti majú silný emocionálny apel. Správy v médiách sa zvyčajne zameriavajú na dramatické spôsoby liečby, ako je metóda terapie na formovanie plynulosti a v poslednom čase aj na elektronické pomôcky na podporu plynulosti. Hoci takéto liečebné postupy môžu u niektorých koktavcov zvýšiť plynulosť, v mediálnych správach sa zriedka skúma dlhodobá účinnosť týchto liečebných postupov alebo ich účinok na koktavcov s rôznou závažnosťou. Výsledkom je, že mediálne správy zvyčajne naznačujú, že takéto terapie sú zázračnými liekmi. (Dôležité je, že licencovaní logopédi, ktorí tieto terapie poskytujú, bežne zdôrazňujú, že to nie sú „lieky“.) Nepotvrdené dôkazy skutočne naznačujú, že pozornosť médií venovaná takýmto liečebným postupom môže mať v skutočnosti negatívny vplyv na vnímanie koktavcov verejnosťou: napríklad po nekritickej mediálnej správe, ktorá vytvorí mýtus o novom dostupnom „lieku“, môžu rodinní príslušníci a nadriadení na pracovisku, ktorí nekoktajú, koktavca trestať alebo na neho vyvíjať nátlak za to, že nemá „vyliečenú“ poruchu reči.

Terapie pre deti v predškolskom veku

V minulosti sa koktavým deťom poskytovala nepriama terapia, ktorá zmenila rečové správanie rodičov. Takáto nepriama terapia sa ukázala ako neúčinná. Na populárnych webových stránkach21 22 sa napríklad radí, aby rodičia „hovorili pomaly a uvoľnene“; vyslovovali pozitívne výroky, napríklad chválili, a zdržali sa negatívnych výrokov, napríklad kritiky; „urobili pauzu, než začnú reagovať na otázky alebo komentáre svojho dieťaťa“ atď. Napriek tomu sa vo viac ako desiatich štúdiách23 zistilo, že takéto správanie rodičov nemá žiadny vplyv na koktavosť detí – alebo je tento vplyv opačný, ako rodičia zamýšľali. Napríklad, keď rodičia hovorili pomalšie, ich deti hovorili rýchlejšie a ich koktavosť sa zvýšila.24

Logopédi v súčasnosti odporúčajú priamu terapiu malých detí. Cieľové rečové správanie je podobné terapii na formovanie plynulosti, ale používajú sa rôzne hračky a hry. Napríklad na nácvik cieľa pomalej reči s rozťahanými slabikami sa môže použiť bábika na ruku korytnačka. Keď dieťa hovorí pomaly, korytnačka sa pomaly prechádza. Keď však dieťa hovorí príliš rýchlo, korytnačka sa stiahne do svojho panciera.

Terapie pre deti školského veku

V štúdii na 98 deťoch vo veku 9 až 14 rokov sa porovnávali tri typy terapie koktavosti.25 Rok po terapii bolo percento detí s mierou dysfluencie pod 2 %:

Výsledky u detí s mierou dysfluencie pod 1 % boli ešte zarážajúcejšie:

Inými slovami, počítače boli najúčinnejšie, rodičia ďalší najúčinnejší a logopédi najmenej účinní. Na úrovni 1 % dysfluencie boli počítače a rodičia približne štyrikrát účinnejší ako logopédi.

Rodičia by si mali uvedomiť, že školskí logopédi sú vyškolení na liečbu širokej škály porúch reči a jazyka. Mnohí z nich nemajú vzdelanie ani skúsenosti s koktavosťou a len málo z nich sa špecializuje na koktavosť. Mnohé školské obvody sú podfinancované a školskí logopédi majú 40 a viac detí, pričom každé dieťa vidia možno dvakrát týždenne na dvadsať minút alebo dokonca robia skupinovú terapiu s viacerými deťmi, ktoré majú rôzne poruchy komunikácie. Rodičia, ktorých reč dieťaťa sa nezlepšuje, možno budú chcieť zvážiť ďalšie terapie mimo školského logopéda:

Jednou zo stratégií liečby tínedžerov, ktorí koktajú, je zapojenie rovesníkov do terapie. Zvyčajne ide o najlepšieho priateľa tínedžera. To môže zlepšiť motiváciu koktajúceho tínedžera v terapii a tiež kamarát môže mimo terapie pripomínať koktajúcemu tínedžerovi, aby používal svoje cieľové rečové správanie.

Ďalšou stratégiou je povzbudiť koktavého tínedžera k tomu, aby sa venoval činnosti, ktorá si vyžaduje reč. Môže to byť zapojenie sa do školského dramatického krúžku alebo vedecký projekt o koktavosti.

Koktavosť sa po stáročia často objavovala v populárnej kultúre aj v spoločnosti ako takej. Kvôli nezvyčajne znejúcej reči, ktorú produkuje, ako aj správaniu a postojom, ktoré koktavosť sprevádzajú, bola koktavosť často predmetom vedeckého záujmu, zvedavosti, diskriminácie a posmechu. Koktavosť bola a v podstate stále je záhadou s dlhou históriou záujmu a špekulácií o jej príčinách a liečení. Zajakavosť sa dá vystopovať stáročia dozadu až k Demosthenovi, Ezopovi a Aristotelovi – niektorí interpretujú úryvok z Biblie tak, že aj Mojžiš bol zajakavec.5 Dezinformácie a povery ovplyvnili vnímanie spoločnosti o príčinách a spôsoboch nápravy zajakavosti, ako aj inteligenciu a vnímanie dispozícií ľudí postihnutých touto poruchou.

Známy autor Alice v krajine zázrakov Lewis Carroll dúfal, že sa stane kňazom, ale kvôli koktaniu mu to nebolo umožnené. V reakcii na to napísal báseň, v ktorej sa koktanie spomína: Nauč sa dobre gramatiku / A nikdy nekoktaj / Píš dobre a úhľadne / A spievaj jemne sladko / Pij čaj, nie kávu; Nikdy nejedz toffy / Jedz chlieb s maslom / Ešte raz nekoktaj. (Úryvok z knihy Pravidlá a predpisy) Na Carrollovu známu vlastnosť koktania sa podprahovo odkazuje aj Alica, v ktorej v jednej scéne vystupuje vták Dodo. Ako upozornil Martin Gardner v Anotovanej Alenke, vták je nakreslený tak, že sa matne podobá Carrollovi, a Carroll mal často tendenciu vyslovovať svoje skutočné priezvisko „Do-Do-Dodgson“. (Pozri Dodo (Alice’s Adventures in Wonderland)).

Muž, ktorý sa stal rímskym cisárom Claudiom, bol spočiatku vylúčený z verejnosti a vylúčený z verejných funkcií, čiastočne aj pre nedostatok inteligencie, ktorý bol spôsobený jeho koktaním. Toto vylúčenie z verejného života vyhovovalo jeho sklonom k akademickej práci a poskytlo mu čas na štúdium. Predpokladá sa, že jeho slabosť ho zachránila pred osudom mnohých iných rímskych šľachticov počas čistiek Tiberia a Caligulu. Vďaka štúdiu histórie sa Claudius veľmi dobre vyznal vo vládnych inštitúciách, čo mu neskôr pomohlo ako cisárovi. Isaac Newton, slávny anglický vedec, ktorý vypracoval gravitačný zákon, tiež koktal. Ďalšími slávnymi Angličanmi, ktorí koktali, boli kráľ Juraj VI. a premiér Winston Churchill, ktorý viedol Spojené kráľovstvo počas druhej svetovej vojny. Hoci George VI. absolvoval roky logopedickej terapie kvôli koktavosti, Churchill si myslel, že jeho vlastné veľmi mierne koktanie dodalo jeho hlasu zaujímavý prvok: „Niekedy mierne a nie nepríjemné koktanie alebo prekážka pomohli pri získavaní pozornosti publika… „10

Jednou z najznámejších koktavých fiktívnych postáv je animovaná kreslená postavička „Porky Pig“ z divadelného kresleného seriálu Looney Tunes. Tvorcovia Porkyho chceli postavu s „nesmelým“ hlasom. Pôvodne prasiatko nahovoril skutočný koktavec, ktorý však nedokázal svoje koktanie ovládať. Mel Blanc, ktorý nemal žiadne rečové vady, prevzal úlohu a koktanie ovplyvnil. V roku 1991 organizácia National Stuttering Project (Národný projekt proti koktavosti) zorganizovala piket v spoločnosti Warner Bros. s požiadavkou, aby prestali „znevažovať“ koktavcov a namiesto toho použili prasiatko Porky ako obhajcu detských koktavcov. Štúdio nakoniec súhlasilo s poskytnutím dotácie 12 000 dolárov americkej nadácii Stuttering Foundation of America a vydaním série plagátov s verejným oznámením, ktoré hovorili proti šikanovaniu.

Staroveké názory na koktavosť

Po stáročia sa často používali „lieky“, ako napríklad rozprávanie s kamienkom v ústach (podľa legendárneho rečníka Demostena), dôsledné pitie vody zo slimačej ulity po zvyšok života, „udretie koktavca do tváre, keď je zamračené“, posilňovanie jazyka ako svalu a rôzne bylinné lieky6 ; samozrejme, s malým účinkom.

Podobne aj v minulosti sa ľudia hlásili k rôznym teóriám o príčinách koktavosti, ktoré by sme dnes mohli považovať za zvláštne. Medzi navrhované príčiny koktavosti patrilo prílišné šteklenie dojčaťa, nesprávne stravovanie počas dojčenia, umožnenie dojčaťu pozerať sa do zrkadla, strihanie vlasov dieťaťa pred tým, ako vyslovilo svoje prvé slová, príliš malý jazyk alebo „dielo diabla“.3

Rímski lekári pripisovali koktavosť nerovnováhe štyroch telesných humorov: žltej žlče, krvi, čiernej žlče a hlienu. Humorálna manipulácia bola dominantnou liečbou koktavosti až do 18. storočia. Taliansky patológ Giovanni Morgagni pripisoval koktavosť odchýlkam jazylky, k čomu dospel na základe pitvy. Neskôr v tomto storočí sa vyskúšal aj chirurgický zákrok, a to resekcia trojuholníkového klinu zo zadnej časti jazyka s cieľom zabrániť kŕčom jazyka.

Notker Balbulus, zo stredovekého rukopisu

Blahoslavený Notker zo Saint Gall (asi 840-912), nazývaný Balbulus („Koktavý“), ktorého životopisec opísal ako „jemného telom, ale nie mysľou, koktavého jazykom, ale nie rozumom, odvážne sa presadzujúceho vo veciach Božích“, bol vzývaný proti koktavosti.

V novšej dobe sa súčasnými reakciami na koktavosť a jej zobrazovaním zaoberali filmy ako Ryba menom Wanda (1988) a Rodinná záležitosť (1996). Vo filme Ryba menom Wanda má hlavná postava, ktorú hrá Michael Palin, silné koktanie a nízke sebavedomie. Jeho postava – ktorá je spoločensky nešikovná, nervózna, milovníčka zvierat a samotárka – zobrazuje prevládajúci stereotypný obraz koktavcov. Ďalšie tri postavy vo filme vo všeobecnosti tvoria spektrum reakcií na koktanie: Postava Jamie Lee Curtisovej je sympatická a vidí to cez prsty, postava Johna Cleesa je zdvorilá, ale ľahostajná, a postava Kevina Klinea je zlomyseľná a sadistická. Po uvedení do kín film vyvolal polemiku medzi niektorými koktavcami, ktorým sa nepáčilo, že Palinova postava je zobrazená ako posúvač uprostred šikany, ktorej sa jeho postave dostáva, a získal priazeň iných, ktorí ocenili, že film ukazuje ťažkosti, ktorým koktavci bežne čelia. Palin, ktorého otec bol koktavý, uviedol, že pri stvárnení tejto úlohy chcel ukázať, aké ťažké a bolestivé môže byť koktanie. Prispel tiež na rôzne účely súvisiace s koktaním a neskôr založil v Londýne Centrum Michaela Palina pre koktavé deti.

Vo filme The Right Stuff z roku 1983 sa spomína skutočný problém koktavosti manželky Johna Glenna Annie, ktorá sa kvôli nemu bála a nechcela vystúpiť na tlačovej konferencii počas jeho prvého letu do vesmíru. Ako uviedol vo svojej autobiografii John Glenn: A Memoir, a ako sa ukázalo na plátne vo filme The Right Stuff, jej koktavosť nikdy nebola problémom medzi nimi dvoma, on ju „jednoducho považoval za niečo, čo Annie robila“. Ona však z toho bola frustrovaná a o niekoľko rokov neskôr sa podrobila intenzívnej logopedickej terapii a do značnej miery sa jej podarilo vonkajšie príznaky koktania zamaskovať. Hrdým momentom pre oboch bol jej prvý verejný prejav o jej skúsenostiach s koktavosťou.

Vo filme M. Night Shyamalana Dáma vo vode z roku 2006 má postava Paula Giamattiho výrazné koktanie, ktoré selektívne mizne, keď komunikuje s postavou Bryce Dallas Howardovej.

V knihe (a filme) Prelet nad kukučím hniezdom je hlavnou postavou Billy Bibbit, ktorý trpí výrazným koktaním. V príbehu sa ukáže, že to veľmi negatívne ovplyvnilo jeho sebavedomie (dokonca to viedlo k pokusu o samovraždu, keď koktal pri žiadosti o ruku a žena sa mu vysmiala). Koktavosť náhle zmizne po tom, čo má sex s prostitútkou, ktorú na oddelenie prepašuje iný pacient.

V jednej z epizód seriálového hitu M*A*S*H sa objavil koktavý vojak, ktorý bol presvedčený, že je neinteligentný, a jeho spolubojovníci ho neustále obťažovali. Zvyčajne nafúkaný major Winchester (David Ogden Stiers) sa podujal dokázať, že vojak je rovnako inteligentný (ak nie viac, keďže Winchester zistil, že mladík má veľmi vysoké IQ) ako zvyšok jeho jednotky, a dokonca mu dal prečítať cenný výtlačok Moby-Dicka. Na konci epizódy sa Winchester odoberie do svojho stanu a spokojne počúva nahraný list od svojej sestry, o ktorej sa dozvedá, že má výrazné koktanie.
Aj postava Ronnieho Barkera v seriáli Open All Hours má koktavosť, ktorá ho občas dostane do problémov. Jeho synovec sa mu za to vysmieva.

Pieseň „K-K-K-Katy“ vydal Geoffrey O’Hara v roku 1918 a vo vojnovej Amerike sa stala obrovským hitom, označovaným ako „Senzačná koktavá pieseň, ktorú úspešne spievali vojaci a námorníci“. Týkala sa každého, kto buď koktal, alebo šušlal. Pieseň používa koktavý text v každom riadku refrénu a odkazuje na koktavosť stereotypne nesmelého nápadníka.

Štylizovaná forma koktania sa v posledných desaťročiach často objavuje v populárnej hudbe. Buddy Holly bol významným používateľom tejto techniky v mnohých svojich piesňach, pričom koktanie dopĺňal aj inými slovnými „tikmi“ a „štikútaním“. V niektorých piesňach zo 60. a 70. rokov spevák rýchlo opakoval prvú slabiku slova. Raným príkladom je pieseň skupiny The Who „My Generation“ z roku 1965, v ktorej Roger Daltrey spieva verš „Just talkin‘ ‚bout my G-g-g-generation“. V tomto konkrétnom prípade koktavý štýl piesne poskytuje rámec vedúci k chytľavému textu: „Prečo jednoducho ff-ff-fffffffffade away!“

Ďalším príkladom bolo afektované koktanie kanadskej skupiny Bachman-Turner Overdrive v ich hite „You Ain’t Seen Nothing Yet“ z roku 1974. Koktanie nemalo byť súčasťou finálnej verzie, pôvodne vzniklo ako vtip o bratovi Randyho Bachmana Georgeovi, ktorý koktal.

Začiatkom 80. rokov 20. storočia producenti vytvárali rovnaký efekt synteticky pomocou strihu pásky a samplovania textov. V piesni „19“ Paula Hardcastla z roku 1985 sa tento spôsob objavuje v hovorenom slove aj vo vokálnych častiach. Remixy piesní veľmi často využívali tento efekt. Od 90. rokov 20. storočia sa stutteringové efekty prestali v hudbe používať.

V roku 1995 koktavý Scatman John premenil svoj problém na svoju prednosť a napísal hit „Scatman“. Koktanie mu pomohlo spievať scat a vytvárať neuveriteľné zvuky. Text piesne je inšpiratívny a určený koktavým ľuďom:

V roku 2001 sa skladba „Stutter“ amerického R&B speváka Joea s Mystikalom držala štyri týždne na prvom mieste rebríčka Billboard Hot 100.

Skupina Placebo použila hlas koktajúceho muža v piesni „Swallow“, ktorá sa nachádza na ich debutovom albume Placebo z roku 1996.

V piesni For You I Will (Confidence) od amerického popového speváka Teddyho Geigera zaznieva verš „odpusť mi, ak sa zakoktám zo všetkého toho neporiadku v mojej hlave“.

Kele Okereke, spevák rockovej/punkovej skupiny, má pri rozprávaní veľmi výrazné koktanie, ktoré však pri speve nie je rozpoznateľné.

Hoci sa koktavec môže zdať ako nepravdepodobná rozhlasová hviezda, Howard Stern si najal mierneho koktavca, ktorý ho nevidel („On koktá? Najmite ho.“), aby viedol rozhovory s celebritami. John Melendez, známy v Sternovej šou ako koktavý John, pracoval pre Sterna 15 rokov, kým prijal pozíciu hlásateľa v The Tonight Show. Howard Stern má tiež zbierku častých hostí, z ktorých mnohí majú nejakú rečovú vadu; zatiaľ čo ich trápenia sa využívajú na komediálne účely, členovia The Wack Pack sú Howardom Sternom a jeho fanúšikmi veľmi obľúbení.

Okrem osobného pocitu hanby alebo úzkosti je pre koktavcov stále významným problémom aj diskriminácia zvonka. Prevažná väčšina koktavých zažíva alebo zažila počas školskej dochádzky šikanovanie, obťažovanie alebo posmech do určitej miery zo strany rovesníkov aj učiteľov, ktorí nerozumejú tomuto ochoreniu.11 Pre koktavých môže byť obzvlášť ťažké nadviazať priateľstvá alebo romantické vzťahy, pretože koktaví sa môžu vyhýbať spoločenskému kontaktu a pretože nekoktaví môžu považovať túto poruchu za neatraktívnu. Stigma koktavosti sa prenáša aj na pracovisko, čo často vedie k vážnej diskriminácii koktavcov v zamestnaní. V dôsledku toho bola koktavosť v mnohých častiach sveta právne klasifikovaná ako zdravotné postihnutie, čo koktavcom poskytuje rovnakú ochranu pred neoprávnenou diskrimináciou ako ľuďom s iným zdravotným postihnutím. Zákon Spojeného kráľovstva o diskriminácii osôb so zdravotným postihnutím z roku 1995 a zákon Američanov so zdravotným postihnutím z roku 1990 výslovne chránia koktavcov pred neoprávneným prepustením alebo diskrimináciou.

Spolu s legislatívou týkajúcou sa zdravotného postihnutia sa na riešenie týchto problémov vytvorilo mnoho skupín na ochranu práv koktavcov. Jedným zo zaujímavých príkladov je Turecká asociácia zdravotne postihnutých, ktorá úspešne apelovala na hlavnú tureckú telefónnu spoločnosť Telsim, čo viedlo k zníženiu sadzieb pre ľudí so zajakavosťou alebo inými poruchami reči, pretože telefonovanie im zaberá viac času. Aj americký Kongres prijal v máji 1988 rezolúciu, ktorou druhý májový týždeň vyhlásil za Týždeň povedomia o koktavosti, zatiaľ čo Medzinárodný deň povedomia o koktavosti alebo ISAD sa na medzinárodnej úrovni koná 22. októbra. V septembri 2005 ISAD uznalo a podporilo viac ako 30 poslancov Európskeho parlamentu (EP) na recepcii, ktorú usporiadala Európska liga združení koktavosti.

Aj keď sa povedomie verejnosti o koktavosti v priebehu rokov výrazne zlepšilo, stále sú veľmi rozšírené mylné predstavy, ktoré sú zvyčajne posilňované nepresným mediálnym zobrazením koktavosti a rôznymi ľudovými mýtmi. Štúdia z roku 2002 zameraná na vysokoškolských študentov, ktorú uskutočnila University of Minnesota Duluth, zistila, že veľká väčšina z nich považovala za príčinu koktavosti buď nervozitu, alebo nízku sebadôveru a mnohí odporúčali jednoducho „spomaliť“ ako najlepší postup na uzdravenie.7 Hoci sú tieto mylné predstavy škodlivé a môžu v skutočnosti zhoršiť príznaky koktavosti, skupiny a organizácie robia významný pokrok smerom k väčšej informovanosti verejnosti.

Kategórie
Psychologický slovník

Enantiodromia

Enantiodrómia (grécky: ἐνάντιος, enantios, protiklad + δρόμος, dromos, beh) je princíp zavedený psychiatrom Carlom Jungom, podľa ktorého nadbytok akejkoľvek sily nevyhnutne vytvára jej opak. Je to ekvivalent princípu rovnováhy v prírode v tom zmysle, že proti každému extrému sa systém postaví, aby obnovil rovnováhu.

Hoci pojem „enantiodrómia“ vytvoril Jung, je obsiahnutý už v Hérakleitových spisoch. Napríklad vo fr. 126 Hérakleitos hovorí, že „studené veci sú teplé, teplé chladné, vlhké suché a vyprahnuté mokré“. Zdá sa, že je implicitná aj v iných jeho výrokoch, napríklad „vojna je otcom všetkého, kráľom všetkého“ (fr. 53), „nevedia, že odlišná/odlišná vec súhlasí sama so sebou; harmónia je reflexívna (παλίντροπος palintropos, používa sa o zloženom luku alebo „v reflexívnom napätí“), ako luk a lýra“ (fr. 51). V týchto a ďalších pasážach je v Hérakleitovom charakteristickom hádankárskom štýle jasne artikulovaná myšlienka koincidencie protikladov, ako aj dynamický pohyb tam a späť medzi nimi, vyvolaný najmä opozíciou a konfliktom.

Neskôr Platón vo Fajdovi tento princíp jasne formuluje: „Všetko vzniká týmto spôsobom, protiklady zo svojich protikladov.“ (oddiel 71a).

Od Jungovho rozpoznania o mnoho storočí neskôr sa pozoruje v modernej kultúre. Uplatnila sa napríklad na tému filmu Životy tých druhých, aby ukázala, ako človek oddaný komunistickému režimu prelomí svoju lojalitu a stane sa z neho humanista.

Jung používal tento termín najmä na označenie nevedomia, ktoré koná proti želaniam vedomej mysle. (Aspects of the Masculine, kapitola 7, odsek 294).

Enantiodrómia. Doslovne „prebiehajúci v protiklade“, čo sa vzťahuje na vznik nevedomého protikladu v priebehu času.
K tomuto charakteristickému javu dochádza prakticky vždy, keď vo vedomom živote dominuje extrémna, jednostranná tendencia; časom sa vybuduje rovnako silný protiklad, ktorý najprv brzdí vedomý výkon a následne prelomí vedomú kontrolu. („Definície“, tamže, ods. 709)

Enantiodromia sa zvyčajne vyskytuje v spojení so symptómami spojenými s akútnou neurózou a často predznamenáva prerod osobnosti.

Veľký plán, na ktorom je postavený nevedomý život psychiky, je nášmu chápaniu natoľko nedostupný, že nikdy nemôžeme vedieť, aké zlo nemusí byť nevyhnutné na to, aby vzniklo dobro prostredníctvom enantiodrómie, a aké dobro môže veľmi pravdepodobne viesť k zlu. („Fenomenológia ducha v rozprávkach“, Zborník 9i, ods. 397)

Tento termín sa používa aj ako neologizmus na označenie tendencie mladej generácie prejavovať nežiaduce vlastnosti predchádzajúcej generácie napriek tomu, že tieto vlastnosti v mladosti odmietala. [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text]

Kategórie
Psychologický slovník

Placebo

Placebo efekt (latinsky placebo, „poteším“), známy aj ako nešpecifické účinky a efekt očakávania subjektu, je jav, keď sa pacientove príznaky môžu zmierniť inak neúčinnou liečbou, pretože jedinec očakáva alebo verí, že bude fungovať. Niektorí ľudia to považujú za pozoruhodný aspekt ľudskej fyziológie, iní to považujú za ilúziu vyplývajúcu zo spôsobu vykonávania lekárskych experimentov.

V opačnom prípade môže u pacienta, ktorý neverí v liečbu, dôjsť k zhoršeniu príznakov. Tento nocebo efekt (nocebo sa prekladá z latinčiny ako „ublížim“) možno merať rovnakým spôsobom ako placebo efekt, napr. keď členovia kontrolnej skupiny, ktorá dostáva inertnú látku, hlásia zhoršenie príznakov. Príjemcovia inertnej látky môžu zamýšľaný placebo efekt anulovať jednoducho negatívnym postojom k účinnosti predpísanej látky, čo často vedie k nocebo efektu, ktorý nie je spôsobený samotnou látkou, ale skôr mentalitou pacienta voči jeho schopnosti uzdraviť sa.

Placebo efekt je termín, ktorý lekárska veda používa na terapeutické a liečebné účinky inertných liekov a/alebo rituálnych či vieroučných liečebných manipulácií.
. Keď sa hovorí o liekoch, placebo je prípravok, ktorý je farmakologicky inertný, ale ktorý môže mať terapeutický účinok založený výlučne na sile sugescie. Môže sa podávať akýmkoľvek spôsobom, akým sa podávajú farmaceutické výrobky. Aktívne placebo je placebo, ktoré napodobňuje vedľajšie účinky skúmaného lieku, ale ktoré nemá terapeutický účinok. Sú dôležité pri skúšaní liekov, kde skúšaný liek vyvoláva vedľajšie účinky, ktoré by mohli slúžiť ako vodítko pre účastníkov, či boli v kontrolnej alebo experimentálnej skupine.

Takzvaný placebo efekt, niekedy označovaný ako nešpecifické účinky alebo účinky očakávania subjektu, nastáva vtedy, keď sa pacientove symptómy nejakým spôsobom zmenia (t. j. zmiernia alebo zhoršia) inak inertnou liečbou, pretože jedinec očakáva alebo verí, že bude fungovať. Niektorí ľudia to považujú za pozoruhodný aspekt ľudskej fyziológie, iní to považujú za ilúziu vyplývajúcu zo spôsobu vykonávania lekárskych experimentov.

K placebo efektu dochádza vtedy, keď pacient užije inertnú látku („cukrovú pilulku“) v spojení so sugesciou autority, že pilulka pomôže pri liečbe, a jeho stav sa zlepší. Tento účinok je známy už roky.

Slovo „placebo“ sa používa v mnohých trochu odlišných významoch; pozri nižšie.

Metodika podávania

Placebo sú veci ako cukrové pilulky, ktoré vyzerajú ako skutočná liečba, ale v skutočnosti nemajú žiadny fyzikálny účinok. Používajú sa na vytvorenie „slepých“ štúdií, v ktorých účastníci nevedia, či dostávajú aktívnu liečbu alebo nie, aby sa fyzikálne účinky mohli merať nezávisle od očakávaní účastníkov. Existujú rôzne účinky očakávaní a slepé pokusy ich všetky spoločne kontrolujú tým, že akékoľvek očakávania sú pre všetky prípady rovnaké. Placebo nie je jedinou možnou technikou na vytvorenie „slepoty“ (= nevedomosti o liečbe): ak chcete testovať účinnosť modlitby iných, stačí účastníkom nepovedať, kto sa za nich modlil a kto nie. Ak chcete otestovať účinok zmeny frekvencie žiariviek na bolesti hlavy, stačí v noci v neprítomnosti zamestnancov kancelárie vymeniť svietidlá (to je skutočný prípad).

S tým súvisí aj rozšírený názor, že existuje placebo efekt, keď viera v prítomnosť sľubnej liečby (aj keď ide v skutočnosti o inertné placebo) spôsobuje skutočný výsledok, napr. uzdravenie z choroby. Placebo ako technika „zaslepenia“ zostane dôležitá aj v prípade, že placebo efekt neexistuje, ale samozrejme je samo osebe zaujímavé zistiť, či placebo efekty existujú, aké sú bežné a aké sú veľké. Koniec koncov, ak liečia ľudí, potom ich pravdepodobne chceme na tento účel využívať.

Tvrdenia, že placebo efekt je veľký a rozšírený, pochádzajú prinajmenšom od Beechera (1955). Kienle a Kiene (1997) však urobili reanalýzu jeho uvádzanej práce a dospeli k záveru, že jeho tvrdenia nemajú oporu v dôkazoch. Beecher nesprávne interpretoval svoje údaje. Aj Beecherova metodika bola veľmi pochybná. Potom Hrobjartsson a Gotzsche (2001) urobili metaanalýzu alebo prehľad dôkazov a dospeli k záveru, že väčšina týchto tvrdení nemá oporu v doteraz publikovaných klinických štúdiách. Tento názor je v literatúre o placebe veľmi rozšírený. Hlavné body ich skeptickej argumentácie sú tieto:

Napriek tomu aj oni dospeli k záveru, že existuje skutočný placebo efekt v prípade bolesti (čo nie je prekvapujúce, keďže je čiastočne teoreticky pochopený: Wall, 1999); a v prípade niektorých ďalších kontinuálne hodnotených subjektívne hodnotených účinkov. Nedávno bola zaznamenaná experimentálna demonštrácia: Zubieta et al. (2005) „Endogenous Opiates and the Placebo Effect“ The journal of neuroscience vol.25 no.34 p.7754-7762

Zdá sa, že to ukazuje, že psychologická príčina (presvedčenie, že placebo liečba môže byť účinná pri znižovaní bolesti) spôsobuje uvoľňovanie opioidov v mozgu, ktoré potom pravdepodobne pôsobia analogicky ako externe podávaný morfín.

Nedávne a rozsiahlejšie preskúmanie celkového sporu je: Nimmo (2005) Placebo: M.: Placebo: skutočné, vymyslené alebo očakávané? A Critical Experimental Exploration Final year undergraduate Critical Review, Dept. of Psychology, University of Glasgow. Kópia vo formáte PDF.

Nedávne štúdie uverejnené v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences s využitím pokrokov v neurovede (PET skenovanie) ukázali, že placebo môže u ľudí preukázateľne znížiť bolesť. Výskumníci z Kolumbijskej a Michiganskej univerzity preukázali, že mozog dobrovoľníkov, ktorí verili, že to, čo užívajú, sú lieky proti bolesti, spontánne uvoľňoval opioidy alebo prirodzenú úľavu od bolesti. Podľa uvedenej správy ABC Úrad pre kontrolu potravín a liečiv tvrdí, že až 75 percent pacientov malo reakcie na cukrové tabletky. Poukázal na to, že všetky veľké klinické štúdie používajú placebo skupiny, pretože účinok je významný a dá sa očakávať.

Tento účinok je známy už roky. Všeobecne platí, že jedna tretina kontrolnej skupiny užívajúcej placebo vykazuje zlepšenie a Herbert Benson z Harvardu tvrdí, že placebo efekt prináša priaznivé klinické výsledky v 60 – 90 % ochorení vrátane angíny pektoris, bronchiálnej astmy, herpes simplex a dvanástnikových vredov.

Niektoré z týchto otázok poukazujú na zásadný problém:

Hoci sa placebo vo všeobecnosti charakterizuje ako farmakologicky inertné látky alebo prípravky, fiktívne liečby alebo neaktívne postupy, sú inertné, fiktívne, neúčinné alebo neaktívne len v tom zmysle, že nemajú žiaden známy vzťah príčiny a účinku so žiadnym z vopred určených biochemických, fyziologických, behaviorálnych, emocionálnych a/alebo kognitívnych výsledkov farmakologicky aktívnej a známej účinnej intervencie, ktorá by sa inak mohla použiť (pozri ďalej).

Placebo sú neúčinné alebo neúčinné liečebné prostriedky alebo prípravky; pacient však môže počas ich užívania pocítiť pozitívny alebo negatívny klinický účinok. Ak sa placebo podáva s cieľom napodobniť predtým podávaný liek, môže mať aj rovnaké vedľajšie účinky ako predchádzajúci autentický liek. Predpokladá sa, že väčšina týchto účinkov má psychologický charakter alebo je spôsobená inými nesúvisiacimi faktormi. Nie všetky placeba sú rovnako účinné. Placebo, ktoré zahŕňa požitie, injekciu alebo rez, je často účinnejšie ako neinvazívna technika. Placebo podávané autoritatívnymi osobami, ako sú všeobecní lekári a iní odborníci, môže byť tiež účinnejšie, ako keď tento psychologický efekt autority chýba.

Nie sú však inertné, fiktívne alebo neaktívne v akomkoľvek inom zmysle slova a môžu samy o sebe spôsobiť značnú zmenu v danom subjekte, v danom čase a za daných okolností. Podľa Shapira:

Otázka inertného a aktívneho placeba je vlastne akademická, pretože inaktívna látka neexistuje. Napríklad injekcie destilovanej vody môžu spôsobiť hemolýzu a intoxikáciu vodou. Požitie dvoch päťgramových [325 mg] kapsúl sacchari lactis [mliečneho cukru], QID [quater in die, „štyrikrát denne“], počas 30 rokov môže mať za následok zvýšenie hmotnosti o 30 kilogramov, takže aj cukor možno len ťažko považovať za neškodný, indiferentný alebo inertný.

Slovo placebo je latinský výraz pre „chcem sa páčiť“. Nachádza sa v latinskom texte v Biblii (Žalm 114, 1-9, verzia Vulgáty), odkiaľ sa dostalo do povedomia verejnosti prostredníctvom bohoslužby za zosnulých (podrobnosti nájdete v časti Placebo (pri pohrebe)).

Vždy, keď sa v lekárskom predpise požaduje placebo, môže to znamenať vyhlásenie predpisujúceho lekára: „Tento pacient prišiel za mnou s prosbou o liečbu, ktorá neexistuje alebo ktorú mu nemôžem alebo nechcem poskytnúť; poteším ho tým, že mu podám niečo neúčinné a budem tvrdiť, že je to účinné.“ Mohlo by to tiež naznačovať presvedčenie, že účinok bol spôsobený podvedomou túžbou pacienta vyhovieť lekárovi. Keďže placebo efekt je u pacienta, nie u lekára, môže to byť sebapodstatnejšie. Skoré používanie tohto termínu neuvádza, prečo bol zvolený.

Niekedy lekár, ktorý to robí, hovorí, že falošný liek je „Obecalp“, čo je „placebo“ napísané opačne. (a mnoho ďalších odkazov)

Horké prípravky proti bolesti a iné prvé placebo

Pôvodne bolo placebo látka, ktorú lekár v dobrom úmysle podával pacientovi a tvrdil mu, že je to silný liek (napr. liek proti bolesti), hoci v skutočnosti to nebolo nič iné ako cukrová pilulka. V Hooperovom lekárskom slovníku z roku 1811 sa preto uvádza, že placebo je „epiteton, ktorým sa označuje akýkoľvek liek prispôsobený viac na potešenie ako na prospech pacienta“. Následné zmiernenie symptómov pacienta sa pripisovalo viere pacienta v lekára, a teda jeho viere v liek. (Táto kategória, najmä pred prijatím prvého zákona o liekoch, môže splynúť s falošnými liekmi).

Moderná klinická aplikácia

Experimentátori zvyčajne používajú placebo v rámci klinického skúšania, v ktorom „testovacia skupina“ pacientov dostáva testovanú terapiu a „kontrolná skupina“ dostáva placebo. Potom sa dá zistiť, či výsledky „testovacej“ skupiny prevyšujú výsledky spôsobené placebo efektom. Ak áno, predpokladá sa, že terapia alebo tabletky podávané „testovacej skupine“ mali účinok.

Pôvod pojmu „placebo efekt“ (1920)

Pravdepodobne ako prvý hovoril o placebo efekte Graves (1920), keď hovoril o „placebo účinkoch liekov“, ktoré sa prejavujú v prípadoch, keď sa „zdá, že sa dosiahol skutočný psychoterapeutický účinok“.

V roku 1933 (Evans a Hoyle) (s použitím 90 subjektov) a v roku 1937 (Gold, Kwit a Otto) (s použitím 700 subjektov) každý z nich uverejnil štúdiu, ktorá porovnávala výsledky podávania aktívneho lieku a simulátora (ktorý obe výskumné skupiny nazvali placebo) v rámci tej istej štúdie. Ani v jednom z experimentov sa nepreukázal žiadny významný rozdiel medzi liečbou liekom a liečbou placebom; čo viedlo výskumníkov k záveru, že liek nemal žiadne špecifické účinky vo vzťahu k liečeným stavom.

V roku 1946 biostatista a fyziológ E. Morton Jellinek z Yaleovej univerzity ako prvý hovoril o „placebo reakcii“ alebo „placebo odpovedi“. Hovorí o „reakcii na placebo“ (s. 88), o tých, ktorí „reagovali na placebo“ (s. 88), o „reakcii na placebo“ (s. 89) a o „reakciách na placebo“ (s. 90). Z toho je zrejmé, že pre Jellinka boli pojmy „placebo reakcia“ a „placebo reakcia“ – alebo pojmy „placebo respondent“ a „placebo reaktor“ – totožné a zameniteľné.

Vo všeobecnej literatúre sa termín „placebo efekt“ bežne nesprávne pripisuje Henrymu K. Beecherovi v jeho článku The Powerful Placebo z roku 1955, kde však hovorí o placebo efekte len vtedy, keď ho dáva do kontrastu s účinkami liekov; inak vždy hovorí o „placebo reaktoroch“ a „placebo nereaktoroch“.

Beecher (1952), Beecher, Keats, Mosteller a Lasagna (1953), Beecher (1959) dôsledne hovoria o „placebo reaktoroch“ a „placebo nereaktoroch“; nikdy nehovoria o žiadnom „placebo efekte“. Beecher (1970) jednoducho hovorí o „placebo“.

Tieto účinky nie sú izolované a vzájomne sa vylučujúce a môžu si v rôznej miere pomáhať alebo si navzájom brániť. Aj Hyland (2003, s. 348) uvádza, že v prípadoch, keď „kontextové faktory prispievajú k silnej placebovej reakcii“, v dôsledku „zosilňujúceho alebo prídavného účinku placebovej reakcie“ sa placebo môže použiť na „zosilnenie účinku aktívnej liečby“, ktorá by inak bola oveľa menej účinná.

Na základe tejto predstavy, že „liek“ má špecifický liečebný účinok (t. j. účinok, pre ktorý bol podaný), Perlman (2001, s. 283) upozorňuje na tri ďalšie liečebné účinky:

Pri hľadaní príčinných súvislostí je otázka „Kto, čo, s kým a komu robí?“ ústrednou úlohou pri určovaní toho, čo sú:

Gaddum (1954) tiež uznáva, že „zmeny vo výskyte alebo závažnosti chorôb v nemocnici môžu byť spôsobené zmenami v strave alebo zmenami v ošetrovateľskom personáli, ktoré sa zhodujú so zavedením novej liečby“ (s. 195-196).

V experimentoch s prechladnutím, ktoré uskutočnili Gold, Kwit a Otto (1937), pri vysvetľovaní toho, prečo tí, ktorí dostali placebo liek, často pociťovali značný úžitok, Gold a jeho kolegovia predpokladali, že k zjavnej účinnosti údajne účinného lieku mohli významne prispieť iné, s liekom nesúvisiace faktory, ako napr:

Kvôli ťažkostiam s pripisovaním príčinných súvislostí sa mnohé javy prekrývajú s placebovými reakciami subjektov, a preto sú im nesprávne pripisované (tieto javy sú známe ako „confounders“ alebo „lurking variables“, ako napr:

Zabránenie subjektom rozpoznať placebo

Vhodné použitie placeba v klinickom skúšaní si často vyžaduje alebo prinajmenšom využíva dvojito zaslepenú štúdiu, čo znamená, že ani experimentátori, ani účastníci nevedia, ktoré osoby sú v „testovacej skupine“ a ktoré v „kontrolnej skupine“.

Cieľom projektu Coronary Drug Project bolo skúmať bezpečnosť a účinnosť liekov na dlhodobú liečbu ischemickej choroby srdca u mužov. U osôb v placebovej skupine, ktoré dodržiavali liečbu placebom (užívali placebo pravidelne podľa pokynov), sa preukázala takmer polovičná úmrtnosť v porovnaní s tými, ktorí liečbu nedodržiavali.
V podobnej štúdii na ženách sa podobne zistilo, že prežívanie bolo takmer 2,5-krát vyššie u tých, ktorí dodržiavali placebo. Tento zjavný placebo efekt môže byť spôsobený:

Potreba psychoaktívneho placeba

Keďže presvedčenie, že človek dostal aktívny liek, môže vyvolať výrazne zvýšený placebo efekt, v klinických štúdiách je často potrebné použiť psychoaktívne placebo, t. j. liek, ktorý vyvoláva dostatočné fyzické účinky na to, aby podporil presvedčenie kontrolnej a experimentálnej skupiny, že dostali aktívny liek.

Psychoaktívne placebo sa použilo v experimente v Marsh Chapel: dvojito zaslepenej štúdii, v ktorej experimentálna skupina dostávala psilocybín, zatiaľ čo kontrolná skupina dostávala veľkú dávku niacínu, látky, ktorá vyvoláva viditeľné fyzické účinky.

Walter Pahnke v roku 1962 opísal svoj Marsh Chapel Experiment vo svojej nepublikovanej doktorandskej práci „Drogy a mystika: V roku 1963 ju predložil na doktorandské štúdium v odbore Náboženstvo a spoločnosť na Harvardovej univerzite; hlavným vedeckým poradcom jeho dizertačnej práce bol Timothy Leary. Pahnke v nej písal o podávaní kapsúl, ktoré obsahovali 30 mg psilocybínu získaného z psychoaktívnych húb, a porovnával ich účinky s účinkami psychoaktívneho placeba, ktoré obsahovalo chemickú látku niacín v takej dávke, že vyvolávala veľmi výrazné fyziologické reakcie. Cieľom bolo, aby tieto reakcie viedli kontrolné subjekty k presvedčeniu, že dostali psychoaktívnu drogu.

Pojem „psychoaktívne placebo“ sa v literatúre vyskytuje zriedkavo, ale ak sa používa, vždy označuje placebo tohto typu. Napríklad: „Ani skúsený výskumník, ani naivný [subjekt] sa nedá ľahko oklamať v otázke, či dostal psychedelickú látku alebo len psychoaktívne placebo, napríklad amfetamín.“ (Harman, McKim, Mogar, Fadiman a Stolaroff, 1966, s. 215)

Placebo v klinických štúdiách

Simulátory placeba sú štandardnou kontrolnou zložkou väčšiny klinických štúdií, ktoré sa pokúšajú o určité kvantitatívne hodnotenie účinnosti nových liekov; mnohí zastávajú názor, „že placebom kontrolované štúdie sú často navrhnuté tak, že znevýhodňujú placebový stav“ a vo všeobecnosti platí, že na to, aby sa liek dostal na trh, musí byť výrazne účinnejší ako jeho placebo náprotivok.

Podľa Yoshioka (1998) bola vôbec prvou randomizovanou klinickou štúdiou štúdia, ktorú vykonala Medical Research Council (1948), zameraná na účinnosť streptomycínu pri liečbe pľúcnej tuberkulózy.V tejto štúdii boli dve testovacie skupiny

Výnimočnosť tejto štúdie spočívala v tom, že účastníci boli náhodne rozdelení do testovacích skupín. Doterajšia prax spočívala v tom, že subjekty boli do jednotlivých skupín zaraďované striedavo podľa poradia, v akom sa dostavili na liečbu. Táto prax sa považovala za veľmi neobjektívnu, pretože tí, ktorí prijímali každého pacienta, vedeli, do ktorej skupiny bude tento pacient zaradený (a predpokladalo sa, že rozhodnutie o prijatí alebo neprijatí konkrétneho pacienta môže byť ovplyvnené znalosťou experimentátora o povahe jeho choroby a jeho znalosťou skupiny, do ktorej by mal byť zaradený na základe náhradného zaradenia).

V poslednom čase sa objavila prax používania ďalšej prirodzenej skupiny ako takzvaného „tretieho ramena“ štúdie; a štúdie sa vykonávajú s použitím troch náhodne vybraných rovnako porovnávaných skúšobných skupín, David (1949, s. 28) napísal: „… je potrebné si uvedomiť, že prídavné meno „náhodný“ [v termíne „náhodná vzorka“] by sa malo vzťahovať na spôsob výberu vzorky, a nie na vzorku samotnú.“.

Výsledky v každej skupine sa pozorujú a porovnávajú navzájom, čo nám umožňuje merať:

Všimnite si, že v závislosti od zamerania vášho záujmu môže hodnota P-NH indikovať buď účinnosť celého liečebného procesu, alebo veľkosť „placebo reakcie“.

Výsledky týchto porovnaní potom určujú, či sa konkrétny liek považuje za účinný alebo nie.

V poslednom čase, keď sa výrazne zvýšili požiadavky na vedecké potvrdenie rôznych tvrdení o účinnosti rôznych takzvaných „hovoriacich terapií“ (ako je hypnoterapia, psychoterapia, poradenstvo a psychiatria bez použitia liekov), pretrváva polemika o tom, čo môže alebo nemôže byť vhodným placebom pre takéto terapeutické postupy.

V roku 2005 venoval Journal of Clinical Psychology, významný recenzovaný časopis (založený v roku 1945), celé číslo otázke „Koncepcie placeba v psychoterapii“ a obsahoval širokú škálu článkov, ktoré boli cenným príspevkom do tejto celkovej diskusie.

Placebo reakcia ako index

V niektorých klinických štúdiách určitých liekov sa môže stať, že úroveň „placebo reakcií“, ktoré sa prejavia u účastníkov štúdie, je buď výrazne vyššia, alebo nižšia (vo vzťahu k účinkom „aktívneho“ lieku), než by sa očakávalo pri iných štúdiách podobných liekov. V týchto prípadoch je pri rovnakých ostatných podmienkach úplne opodstatnené dospieť k záveru, že:

V konkrétnych prípadoch, ako je napríklad použitie cimetidínu na liečbu vredov (pozri nižšie), sa však významná úroveň placebovej odpovede môže ukázať aj ako ukazovateľ toho, do akej miery bola liečba zameraná na nesprávny cieľ.

Placebom kontrolované štúdie

Beecher (1955) uviedol, že približne štvrtina pacientov, ktorým bolo podané placebo, napr. proti bolesti chrbta, zaznamenala zmiernenie alebo zníženie bolesti. Pozoruhodné je, že pacienti nielenže hlásili zlepšenie, ale samotné zlepšenie bolo často objektívne merateľné a rovnaké zlepšenie sa zvyčajne nepozorovalo u pacientov, ktorí placebo nedostali.

Kvôli tomuto efektu štátne regulačné orgány schvaľujú nové lieky až po tom, čo sa testami zistí nielen to, že pacienti na ne reagujú, ale aj to, že ich účinok je väčší ako účinok placeba (tým, že ovplyvňujú viac pacientov, silnejšie ovplyvňujú respondentov alebo oboje). Takýto test alebo klinická štúdia sa nazýva placebom kontrolovaná štúdia. Keďže presvedčenie lekára o hodnote liečby môže ovplyvniť jeho správanie, a teda aj to, čomu verí jeho pacient, takéto skúšky sa zvyčajne vykonávajú „dvojito zaslepeným“ spôsobom: to znamená, že nielen pacienti nevedia, kedy dostávajú placebo, ale nevedia to ani lekári. Nedávno sa dokonca ukázalo, že podobné účinky môže mať aj „fingovaná“ operácia, a preto sa niektoré chirurgické techniky musia skúmať s kontrolným placebom (z pochopiteľných dôvodov zriedkavo dvojito zaslepeným). Aby si to zaslúžilo schválenie, musí mať skupina, ktorá dostáva experimentálnu liečbu, väčší prínos ako skupina s placebom.

Takmer všetky štúdie vykonané týmto spôsobom vykazujú určitý prínos v skupine s placebom. Napríklad Kahn uverejnil metaanalýzu štúdií skúmaných antidepresív a zistil 30 % zníženie počtu samovrážd a pokusov o samovraždu v placebových skupinách a 40 % zníženie v liečených skupinách. Štúdie však zvyčajne nezahŕňajú neliečenú skupinu, takže určiť skutočnú veľkosť placebo efektu v porovnaní s úplne neliečenými pacientmi je ťažké.

Pozoruhodné absencie placebo efektu

V psychologickej liečbe sú známe dve poruchy s veľmi nízkym účinkom placeba: schizofrénia a obsedantno-kompulzívna porucha.

Evans (2004) tvrdí, že placebo efekt pôsobí prostredníctvom potlačenia reakcie akútnej fázy, a preto nefunguje pri zdravotných stavoch, ktoré sa s ním nestretávajú. Reakcia akútnej fázy pozostáva zo zápalu a chorobného správania:

V štúdii zobrazovania mozgu, ktorú uskutočnil Leuchter (2002), sa zistilo, že pacienti s depresiou, ktorí reagovali na placebo efekt, vykazovali zmeny v prietoku krvi mozgom, ktoré sa líšili od zmien mozgových funkcií pozorovaných u pacientov, ktorí reagovali na antidepresíva. Iné štúdie, napríklad Khan (2000), tvrdia, že až 75 % účinnosti antidepresívnych liekov je spôsobených placebo-efektom, a nie samotnou liečbou.

Endogénne opiáty sú chemické látky produkované mozgom, ktoré potláčajú bolesť a vyvolávajú analgéziu a pocit pohody. Ópium a drogy z neho odvodené (opiáty) vyvolávajú svoje „opojenie“ tým, že spúšťajú rovnaké mozgové receptory, ktoré používajú prirodzené opiáty. Zvýšené uvoľňovanie endogénnych opiátov, ako je endorfín, sa spája s príjemnými zážitkami, ako je napríklad cvičenie (runner’s high) a sex. Placebo efekt sa dá zablokovať naloxónom, liekom, ktorý blokuje účinky opiátov, čo naznačuje, že placebo efekt môže byť čiastočne spôsobený uvoľňovaním prirodzených opiátov.

Abstinenčné príznaky pri vysadení placeba

Štúdia Women’s Health Initiative o hormonálnej substitučnej liečbe pri menopauze bola ukončená po tom, ako účastníčky, ktoré boli stále v programe, užívali hormóny alebo placebo v priemere 5,7 roka. Stredne závažné alebo závažné abstinenčné príznaky hlásilo 40,5 % účastníčok užívajúcich placebo v porovnaní so 63,3 % účastníčok hormonálnej substitúcie. Bolesť a stuhnutosť (muskuloskeletálne príznaky) boli najčastejšie hlásenými príznakmi v skupine užívajúcej placebo (22,2 %) aj v skupine užívajúcej hormóny (36,8 %), pričom prevyšovali ostatné príznaky o viac ako 10 %. Z tých, ktorí uvádzali bolesť a stuhnutosť, malo tieto príznaky na začiatku liečby 54,7 % v hormonálnej skupine a 38,3 % v placebovej skupine. Únava
bola druhým najčastejšie hláseným abstinenčným príznakom (21,3 % hormónov, 11,6 % placeba) a návaly tepla/nočné potenie tretím (21,2 % hormónov, 4,8 % placeba). Iba vazomotorické symptómy (návaly horúčavy/nočné potenie) boli v roku 2005 komisiou National Institutes of Health uznané za overené účinky menopauzy.

Tieto výsledky môžu naznačovať určitú naučenú reakciu, ktorá sa týka abstinenčných príznakov, ktoré sa objavujú v skupine s placebom, ako aj u osôb, ktoré dostávali terapiu, s väčším účinkom na bolesť a únavu ako na vazomotorické príznaky.

Objektívne alebo subjektívne účinky?

Alternatívny názor pripisuje falošné vnímanie placebo efektu skutočnosti, že pacienti, ktorým bolo podané placebo, hlásia zlepšenie skôr a horlivejšie, aby potešili a poďakovali sa ošetrujúcemu. Títo pacienti to môžu robiť aj vtedy, keď sa nedosiahlo žiadne skutočné fyzické zlepšenie. Jeden z uvádzaných údajov hovorí, že približne tretina pacientov sa po placebe zlepší, ale nedávna štúdia toto číslo spochybnila. Hróbjartsson a Götzsche v roku 2001 uviedli, že placebo efekt je oveľa menší, ako sa doteraz predpokladalo, ak vôbec existuje. Údaj o 30 percentách vychádza z článku Henryho Beechera, ktorý bol publikovaný v roku 1955 (H. Beecher, 1955). Beecher bol jedným z popredných obhajcov potreby hodnotenia liečby prostredníctvom dvojito zaslepených štúdií, čo pomáha vysvetliť, prečo sa tento údaj tak často cituje.

Štúdia Hróbjartssona a Götzscheho preukázala, že v mnohých štúdiách, v ktorých sa použila kontrolná skupina, ktorá nedostala žiadnu liečbu, boli účinky v skupine bez liečby takmer rovnaké ako účinky v skupine s placebom v prípade štúdií s binárnymi výsledkami (napr. dobre liečená alebo zle liečená). Autori dospeli k záveru, že placebo efekt nemá „silné klinické účinky“, a pripustili, že placebo má „možný malý prínos v štúdiách s kontinuálnymi subjektívnymi výsledkami a pri liečbe bolesti“. Preto dospeli k záveru, že jeho používanie mimo klinických štúdií nemá opodstatnenie.

V následnej štúdii v roku 2004 tí istí autori potvrdili svoje predchádzajúce výsledky a dospeli k záveru: „Nezistili sme žiadne dôkazy o všeobecne veľkom účinku placebo intervencií. Možný malý účinok na kontinuálne výsledky hlásené pacientom, najmä na bolesť, nebolo možné jasne odlíšiť od zaujatosti“.

Ak sú ich závery správne, placebo efekt sa redukuje na subjektívnu placebo ilúziu, pričom si zachováva svoj význam ako štatistický výskumný nástroj. Ako taký je nevyhnutné používať ho vo výskume, ale neetické je používať ho pri bežnej klinickej liečbe pacientov.

Tieto závery sú v rozpore s tým, čo dnes niektorí považujú za veľký folklór, ktorý sa vyvinul okolo celej myšlienky placebo efektu. Tento folklór sa vyvinul vo „výskumnom vákuu“ nevedomosti o skutočnej povahe placebo efektu.

Novinkou v týchto záveroch je dôraz na kľúčové slová „subjektívny“ a „bolesť“. To vysvetľuje dobre známu skutočnosť, že placebo efekt je najviac „účinný“ pri stavoch, kde sú subjektívne faktory veľmi výrazné alebo sú významnou súčasťou problému. Niektoré z týchto stavov sú: bolesť hlavy, bolesť žalúdka, astma, alergia, napätie a najmä najsubjektívnejší zo všetkých – bolesť, ktorá je významnou súčasťou väčšiny závažných (a mnohých miernych) ochorení.

To tiež vysvetľuje, prečo neexistuje presvedčivá dokumentácia o tom, že by placebo spôsobovalo významné liečebné účinky pri závažných biologických patologických stavoch.

Ako funguje placebo efekt

Všeobecne sa uznáva, že na to, aby došlo k placebo reakcii, musí byť subjekt presvedčený, že mu bol podaný účinný liek (alebo iná liečba), ale nesmie vedieť, že ide o neúčinné placebo. To je úplne odlišné od prípadu „aktívneho lieku“, kde sa lieková odpoveď vytvára aj v prípade skrytého podania, inými slovami bez ohľadu na to, či pacient vie alebo nevie, že dostal nejaký liek.

Otázka, ako a prečo vznikajú placebo reakcie, nie je abstraktnou teoretickou otázkou; má široký význam pre klinickú prax aj experimentálne hodnotenie terapeutických intervencií.

V poslednom čase sa na vysvetlenie týchto placebo reakcií ponúkajú tri rôzne hypotézy – t. j. „teória očakávania“, „klasické podmieňovanie“ a motivácia – ktoré sa síce zdôrazňujú rôzne faktory, ale navzájom sa nevylučujú a v skutočnosti sa do určitej miery prekrývajú.

Efekt očakávania subjektu pripisuje placebo efekt vedomej alebo nevedomej manipulácii pacientov pri hlásení zlepšenia. Hrobjartsson a Götzsche vo svojom článku tvrdili: „Väčšina pacientov je zdvorilá a má tendenciu potešiť vyšetrovateľov tým, že uvádza zlepšenie, aj keď žiadne zlepšenie nepociťujú.“ Subjektívne skreslenie môže byť aj nevedomé, keď pacient verí, že sa zlepšuje v dôsledku pozornosti a starostlivosti, ktorú dostal.

Klasické podmieňovanie je typ asociatívneho učenia, pri ktorom sa subjekt učí spájať určitý podnet s určitou reakciou. V tomto prípade je stimulantom látka vnímaná ako liek, ale je to placebo, a reakciou je zmiernenie príznakov. Je ťažké rozlíšiť podmienenie od efektu očakávania, keď je výsledok subjektívny a hlásený pacientom. Podmienenie však môže viesť k merateľným biologickým zmenám podobným zmenám pozorovaným pri skutočnej liečbe alebo lieku. Napríklad štúdie, ktoré ukazujú, že liečba placebom vedie k zmenám vo funkcii mozgu podobným zmenám ako skutočný liek, sú pravdepodobne príkladom podmienenia, ktoré vedie k objektívne merateľným výsledkom. (Sauro 2005, Wager 2004, Arnaldo 2002)

Motivačné vysvetlenia placebo efektu zvyčajne považujú placebo efekt za výsledok túžby človeka cítiť sa lepšie, znížiť úzkosť alebo spolupracovať s experimentátorom alebo zdravotníckym pracovníkom (Price et al. 1999, Margo 1999). Motivačnú perspektívu podporuje nedávny výskum, ktorý ukázal, že nevedomé ciele spolupráce môžu byť uspokojené potvrdením očakávaní o liečbe (Geers a kol. 2005).

Úloha endogénnych opiátov

Objavenie endogénnych opiátov alias endorfínov (látky podobné opiátom, ale prirodzene produkované v tele) v roku 1975 zmenilo situáciu v investovaní do placebo efektu. Keď sa pacientom, ktorí tvrdili, že pocítili úľavu od bolesti po podaní placeba, podal naloxón (liek, ktorý blokuje účinky opiátov), bolesť sa im vrátila, čo naznačuje, že placebo efekt môže byť čiastočne spôsobený psychologickou reakciou spôsobujúcou uvoľnenie prirodzených opiátov. (Sauro 2005)

Biologické substráty placebo reakcie

„Placebo reakcia“ môže zosilniť, zoslabiť, zrušiť, zvrátiť alebo dokonca zmeniť účinok „aktívneho“ lieku.

Keďže „placebo reakcia“ je rovnako významná v prípade „aktívneho“ lieku ako v prípade „inertného“ lieku, čím viac sa nám podarí zistiť o mechanizmoch, ktoré spôsobujú „placebo reakcie“, tým viac môžeme zvýšiť ich účinnosť a premeniť ich potenciálnu účinnosť na skutočnú úľavu, uzdravenie a vyliečenie.

Najnovšie výskumy jednoznačne naznačujú, že „placebo reakcia“ je komplexný psychobiologický fenomén, ktorý závisí od psychosociálneho kontextu subjektu a môže byť spôsobený širokou škálou neurobiologických mechanizmov (pričom konkrétny mechanizmus reakcie sa líši od okolností k okolnostiam).
Samotná existencia týchto „placebo reakcií“ výrazne naznačuje, že „musíme rozšíriť našu predstavu o hraniciach endogénnej kontroly človeka“; a v poslednom čase výskumníci v mnohých rôznych oblastiach preukázali prítomnosť biologických substrátov, jedinečných mozgových procesov a neurologických korelátov pre „placebo reakciu“:

Komplexná štúdia zameraná na fMRI, ktorú uskutočnili McClure a iní (2004), zameraná na reakcie mozgu subjektov, ktoré predtým vyjadrili preferenciu pre jeden alebo druhý z podobných nealkoholických nápojov Pepsi a Coca-Cola, preukázala, že „informácie o značke“, ktoré „významne ovplyvňujú vyjadrené preferencie subjektov“, sa spracúvajú v úplne inej oblasti mozgu, ako je oblasť aktivovaná pri slepých chuťových testoch (keď sa „preferencie určujú výlučne na základe zmyslových informácií“). To podporuje tvrdenie, že existujú nevedomé mozgové procesy, ktoré aktivujú „placebo reakciu“.

Etické výzvy a obavy

Bioetici vyjadrili rôzne obavy týkajúce sa používania placeba v modernej medicíne a výskume. Tieto obavy boli z veľkej časti zahrnuté do moderných pravidiel používania placebov vo výskume, ale niektoré otázky zostávajú predmetom diskusií. Etika predpisovania placebov v lekárskej praxi je veľmi diskutovaná. Niektorí lekári tvrdia, že používanie placeba je niekedy oprávnené, pretože neuškodí a môže priniesť aj úžitok. Po uverejnení štúdií Hróbjartssona a Götzscheho a ďalších sa tvrdenie, že placebo môže priniesť určitý úžitok, dostalo pod paľbu kritiky.

Väčšina z týchto obáv bola vyriešená v moderných konvenciách o používaní placebov vo výskume, avšak niektoré otázky zostávajú predmetom diskusií.

Od čias Hippokratovej prísahy sa o otázkach etiky lekárskej praxe viedli rozsiahle diskusie a postupne sa vypracovali kódexy praxe ako reakcia na pokrok vo vedeckej medicíne.

Norimberský kódex, ktorý bol vydaný v auguste 1947 ako dôsledok takzvaného Lekárskeho procesu, v ktorom sa skúmali poburujúce pokusy na ľuďoch vykonávané nacistickými lekármi počas druhej svetovej vojny, ponúka desať zásad legitímneho lekárskeho výskumu vrátane informovaného súhlasu, absencie nátlaku a prospešnosti voči účastníkom experimentu.

V roku 1964 vydala Svetová lekárska asociácia Helsinskú deklaráciu, ktorá svoje smernice osobitne obmedzila na zdravotnícky výskum vykonávaný lekármi a zdôraznila niekoľko ďalších podmienok v prípadoch, keď sa „lekársky výskum spája s lekárskou starostlivosťou“.

Významný rozdiel medzi Norimberským kódexom z roku 1947 a Helsinskou deklaráciou z roku 1964 spočíva v tom, že prvý kódex bol súborom zásad, ktoré lekárskej profesii navrhli sudcovia „Lekárskeho procesu“, zatiaľ čo druhý kódex si lekárska profesia vnútila sama.

V odseku 29 deklarácie sa osobitne spomínajú placebo prípravky:

29. Prínosy, riziká, záťaž a účinnosť novej metódy by sa mali testovať v porovnaní s najlepšími súčasnými profylaktickými, diagnostickými a terapeutickými metódami. To nevylučuje použitie placeba alebo žiadnej liečby v štúdiách, v ktorých neexistuje žiadna osvedčená profylaktická, diagnostická alebo terapeutická metóda.

V roku 2002 vydala Svetová lekárska asociácia nasledujúce podrobné oznámenie:

Musia sa dodržiavať všetky ostatné ustanovenia Helsinskej deklarácie, najmä potreba primeraného etického a vedeckého posúdenia.

Okrem požiadavky na informovaný súhlas všetkých účastníkov skúšania lieku je štandardným postupom aj informovanie všetkých testovaných osôb o tom, že môžu dostať testovaný liek alebo že môžu dostať placebo.

Dánska štúdia placeba

Štúdia dánskych všeobecných lekárov zistila, že 48 % z nich predpísalo placebo aspoň 10-krát za posledný rok. Najčastejšie predpisované placebo boli antibiotiká na vírusové infekcie a vitamíny na únavu. Špecialisti a nemocniční lekári uvádzali oveľa nižšiu mieru užívania placeba. (Hrobjartsson 2003) Štúdia lekárov v Izraeli z roku 2004 v časopise British Medical Journal zistila, že 60 % z nich použilo vo svojej lekárskej praxi placebo, najčastejšie na „odvrátenie“ žiadosti o neopodstatnené lieky alebo na upokojenie pacienta. Z lekárov, ktorí uviedli, že používajú placebo, len 15 % informovalo svojich pacientov, že dostávajú placebo alebo nešpecifické lieky. (Nitzan 2004) V sprievodnom úvodníku sa uvádza,

Placebo efekt, ktorý sa považuje za dôsledok inertnej pilulky, možno lepšie chápať ako účinok vzťahu medzi lekárom a pacientom. Pridanie starostlivosti lekára k lekárskej starostlivosti ovplyvňuje pacientov zážitok z liečby, znižuje bolesť a môže ovplyvniť výsledok. Z tohto prieskumu jasne vyplýva, že lekári naďalej používajú placebo a väčšina si myslí, že pomáha.

Editoriál naznačil, že s metódami Hróbjartssona a Götzscheho sú problémy, a tvrdil, že ich výsledky ukazujú, že placebo nemôže liečiť všetko, ale nedokazujú, že placebo efekt nelieči nič. Redakčný článok dospel k záveru: „Nemôžeme si dovoliť zbaviť sa akejkoľvek liečby, ktorá funguje, aj keď si nie sme istí, ako to robí.“ (Spiegel 2004)

Redakčný článok vyvolal reakcie na oboch stranách problému.

Časopis BMJ uverejnil sériu reakcií na úvodník Dr. Spiegela online v sekcii rýchlych reakcií. Vybrané odpovede boli uverejnené v neskorších vydaniach časopisu.

Okrem toho je tu aj nepraktickosť placeba:

Približne 25 % lekárov v dánskych aj izraelských štúdiách použilo placebo ako diagnostický nástroj na určenie, či sú symptómy pacienta skutočné, alebo či pacient predstiera. Kritici aj obhajcovia používania placeba v medicíne sa zhodli na tom, že je to neetické. V úvodníku časopisu British Medical Journal sa uvádza: „To, že pacientovi placebo uľaví od bolesti, neznamená, že bolesť nie je skutočná alebo organického pôvodu… používanie placeba na ‚diagnostiku‘, či bolesť je alebo nie je skutočná, je nesprávne.“

Podávanie placeba sa môže ukázať ako užitočná liečba v niektorých špecifických prípadoch, keď nie je možné použiť odporúčané lieky. Napríklad pacientom s popáleninami, ktorí majú problémy s dýchaním, často nemožno predpísať opioid (morfín) alebo deriváty opioidov (petidín), pretože môžu spôsobiť ďalšiu depresiu dýchania. V takýchto prípadoch sú pri poskytovaní skutočnej úľavy od bolesti popáleným pacientom užitočné placebo injekcie (normálny fyziologický roztok atď.), ak sa im (tým, ktorí nie sú v delíriu) povie, že sa im podáva silná dávka lieku proti bolesti.

Existuje všeobecná zhoda, že kontrolné skupiny s placebom sú dôležitým nástrojom na kontrolu viacerých typov možných skreslení vrátane placebo efektu v dvojito zaslepených klinických štúdiách.

Placebo efekt je aktívnou oblasťou výskumu a diskusií a je možné, že v budúcnosti dôjde k jasnému konsenzu o používaní placeba v lekárskej praxi.

Praktické dôsledky a následky

Podľa týchto zistení vám placebo môže navodiť pocit, že je vám lepšie, a dokonca dočasne pocit, že je vám lepšie, ale v skutočnosti vám lepšie nebude. Pri závažnom ochorení nespôsobí žiadnu významnú fyziologickú zmenu. Stručne povedané, oklame vás (čo je jeho zamýšľaná funkcia pri dvojito zaslepených experimentoch).

Pre väčšinu vedcov nie sú tieto závery ničím prevratným, pretože už roky používajú vo výskume placebo, pričom vychádzajú z predpokladu, že je to tak. Ak by verili v opak, konali by v rozpore s lepšími poznatkami.

Mnohé šarlatánstvo dosahuje dočasný „úspech“ vedomým alebo nevedomým zneužitím tejto placebo ilúzie. Pre pacienta môže byť takéto zneužitie placeba nákladné a v konečnom dôsledku fatálne. Šarlatánovi to oklame pacienta na dostatočne dlhý čas, aby mohol pokračovať v podvode.

Kontrolné skupiny s placebom budú v dohľadnej budúcnosti naďalej dôležitou súčasťou dvojito zaslepených klinických štúdií. Aj keď placebo efekt nie je užitočnou metódou liečby chorôb, jeho účinky sa v klinických štúdiách pozorujú a sú dostatočne reálne na to, aby narušili úsilie o určenie užitočnosti nových liekov a terapeutických postupov, ak nie sú riadne kontrolované.

Mätúce faktory mylne považované za placebo efekt

Vzhľadom na ťažkosti pri pripisovaní príčinnej súvislosti sa mnohé javy prekrývajú so štatistikami placebo efektu, a preto môžu byť do nich mylne zahrnuté.

Neurobiológia placebo efektu

Kategórie
Psychologický slovník

Protilátky

Každá protilátka sa viaže na špecifický antigén; ide o interakciu podobnú zámku a kľúču.

Protilátka (Ab), známa aj ako imunoglobulín (Ig), je veľký proteín v tvare písmena Y produkovaný B-bunkami, ktorý imunitný systém používa na identifikáciu a neutralizáciu cudzích objektov, ako sú baktérie a vírusy. Protilátka rozpoznáva jedinečnú časť cudzieho cieľa, ktorá sa nazýva antigén. Každý hrot „Y“ protilátky obsahuje paratop (štruktúra analogická zámku), ktorý je špecifický pre jeden konkrétny epitop (podobne analogický kľúču) na antigéne, čo umožňuje presné spojenie týchto dvoch štruktúr. Pomocou tohto väzbového mechanizmu môže protilátka označiť mikrób alebo infikovanú bunku na útok iných častí imunitného systému alebo môže priamo neutralizovať svoj cieľ (napríklad zablokovaním časti mikróbu, ktorá je nevyhnutná na jeho inváziu a prežitie). Produkcia protilátok je hlavnou funkciou humorálneho imunitného systému.

Protilátky sú vylučované typom bielych krviniek nazývaných plazmatické bunky, ktoré sa nachádzajú v krvnom sére. Protilátky sa môžu vyskytovať v dvoch fyzikálnych formách, v rozpustnej forme, ktorá sa vylučuje z bunky, a vo forme viazanej na membránu, ktorá je pripojená na povrch B-bunky a označuje sa ako B-bunkový receptor (BCR). BCR sa nachádza len na povrchu B-buniek a uľahčuje aktiváciu týchto buniek a ich následnú diferenciáciu buď na továrne na protilátky nazývané plazmatické bunky, alebo na pamäťové B-bunky, ktoré prežijú v tele a zapamätajú si ten istý antigén, takže B-bunky môžu pri budúcom vystavení reagovať rýchlejšie. Vo väčšine prípadov je potrebná interakcia B bunky s pomocnou T bunkou, aby došlo k úplnej aktivácii B bunky, a teda k tvorbe protilátok po naviazaní antigénu. Rozpustné protilátky sa uvoľňujú do krvi a tkanivových tekutín, ako aj do mnohých sekrétov, aby pokračovali v prieskume invazívnych mikroorganizmov.

Protilátky sú glykoproteíny patriace do nadrodiny imunoglobulínov; pojmy protilátka a imunoglobulín sa často používajú zameniteľne. Protilátky sa zvyčajne skladajú zo základných štrukturálnych jednotiek – každá má dva veľké ťažké reťazce a dva malé ľahké reťazce. Existuje niekoľko rôznych typov ťažkých reťazcov protilátok a niekoľko rôznych druhov protilátok, ktoré sú zoskupené do rôznych izotypov na základe toho, ktorý ťažký reťazec majú. U cicavcov je známych päť rôznych izotypov protilátok, ktoré plnia rôzne úlohy a pomáhajú riadiť vhodnú imunitnú odpoveď na každý iný typ cudzieho objektu, s ktorým sa stretnú.

Hoci všeobecná štruktúra všetkých protilátok je veľmi podobná, malá oblasť na špičke proteínu je veľmi variabilná, čo umožňuje existenciu miliónov protilátok s mierne odlišnou štruktúrou špičky alebo väzobných miest pre antigén. Táto oblasť je známa ako hypervariabilná oblasť. Každý z týchto variantov sa môže viazať na iný cieľ, známy ako antigén. Táto obrovská rozmanitosť protilátok umožňuje imunitnému systému rozpoznať rovnako širokú škálu antigénov. Veľká a rozmanitá populácia protilátok vzniká náhodnými kombináciami súboru génových segmentov, ktoré kódujú rôzne väzobné miesta pre antigén (alebo paratopy), po ktorých nasledujú náhodné mutácie v tejto oblasti génu protilátky, ktoré vytvárajú ďalšiu rozmanitosť. Gény protilátok sa tiež reorganizujú v procese nazývanom prepínanie tried, ktorý mení bázu ťažkého reťazca na inú, čím sa vytvára iný izotyp protilátky, ktorý si zachováva antigénovo špecifickú variabilnú oblasť. To umožňuje, aby jednu protilátku využívalo niekoľko rôznych častí imunitného systému.

Membránovo viazaná forma protilátky sa môže nazývať povrchový imunoglobulín (sIg) alebo membránový imunoglobulín (mIg). Je súčasťou receptora B buniek (BCR), ktorý umožňuje B bunkám zistiť prítomnosť špecifického antigénu v tele a spustiť aktiváciu B buniek. BCR sa skladá z povrchovo viazaných protilátok IgD alebo IgM a pridružených heterodimérov Ig-α a Ig-β, ktoré sú schopné prenášať signál. Typická ľudská B bunka má na svojom povrchu naviazaných 50 000 až 100 000 protilátok. Po naviazaní antigénu sa zoskupujú do veľkých škvŕn, ktorých priemer môže presiahnuť 1 mikrometer, na lipidových raftoch, ktoré izolujú BCR od väčšiny ostatných bunkových signálnych receptorov.
Tieto škvrny môžu zlepšiť účinnosť bunkovej imunitnej odpovede. U ľudí je povrch buniek okolo receptorov B-buniek holý niekoľko stoviek nanometrov, čo ďalej izoluje BCR od konkurenčných vplyvov.

Protilátky sa môžu vyskytovať v rôznych variantoch známych ako izotypy alebo triedy. U placentárnych cicavcov existuje päť izotypov protilátok známych ako IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Každý z nich je pomenovaný predponou „Ig“, ktorá znamená imunoglobulín, iný názov pre protilátku, a líšia sa svojimi biologickými vlastnosťami, funkčnými miestami a schopnosťou vysporiadať sa s rôznymi antigénmi, ako je znázornené v tabuľke.

Izotyp protilátok B-buniek sa mení počas ich vývoja a aktivácie. Nezrelé bunky B, ktoré nikdy neboli vystavené antigénu, sa nazývajú naivné bunky B a exprimujú iba izotyp IgM vo forme viazanej na povrch bunky. Keď B bunky dosiahnu zrelosť, začnú exprimovať IgM aj IgD – spoločná expresia oboch týchto izotypov imunoglobulínov robí B bunku „zrelou“ a pripravenou reagovať na antigén. Aktivácia B bunky nasleduje po spojení molekuly protilátky viazanej na bunku s antigénom, čo spôsobí, že bunka sa rozdelí a diferencuje na bunku produkujúcu protilátky nazývanú plazmatická bunka. V tejto aktivovanej forme začne B-bunka produkovať protilátky vo forme vylučovanej, a nie vo forme viazanej na membránu. Niektoré dcérske bunky aktivovaných B-buniek podliehajú izotypovej zmene, čo je mechanizmus, ktorý spôsobuje zmenu produkcie protilátok z IgM alebo IgD na iné izotypy protilátok, IgE, IgA alebo IgG, ktoré majú definované úlohy v imunitnom systéme.

Protilátky sú ťažké (~150 kDa) globulárne plazmatické proteíny. K niektorým aminokyselinovým zvyškom majú pridané cukrové reťazce. Inými slovami, protilátky sú glykoproteíny. Základnou funkčnou jednotkou každej protilátky je monomér imunoglobulínu (Ig) (obsahuje len jednu jednotku Ig); vylučované protilátky môžu byť aj dimérové s dvoma jednotkami Ig ako IgA, tetérové so štyrmi jednotkami Ig ako IgM teleostov alebo pentérové s piatimi jednotkami Ig ako IgM cicavcov.

Niekoľko imunoglobulínových domén tvorí dva ťažké reťazce (červený a modrý) a dva ľahké reťazce (zelený a žltý) protilátky. Imunoglobulínové domény sa skladajú zo 7 (v prípade konštantných domén) až 9 (v prípade variabilných domén) β-vlákien.

Variabilné časti protilátky sú jej oblasti V a konštantné časti sú jej oblasti C.

Monomér Ig je molekula v tvare písmena „Y“, ktorá pozostáva zo štyroch polypeptidových reťazcov: dvoch identických ťažkých reťazcov a dvoch identických ľahkých reťazcov spojených disulfidickými väzbami.
Každý reťazec sa skladá zo štrukturálnych domén nazývaných imunoglobulínové domény. Tieto domény obsahujú približne 70 – 110 aminokyselín a podľa veľkosti a funkcie sa delia do rôznych kategórií (napríklad variabilné alebo IgV a konštantné alebo IgC). Majú charakteristické imunoglobulínové zloženie, v ktorom dva beta listy vytvárajú „sendvičový“ tvar, ktorý držia pohromade interakcie medzi konzervovanými cysteínmi a inými nabitými aminokyselinami.

Existuje päť typov ťažkého reťazca Ig cicavcov, ktoré sa označujú gréckymi písmenami: α, δ, ε, γ a μ. Typ prítomného ťažkého reťazca určuje triedu protilátky; tieto reťazce sa nachádzajú v protilátkach IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Rozdielne ťažké reťazce sa líšia veľkosťou a zložením; α a γ obsahujú približne 450 aminokyselín, zatiaľ čo μ a ε majú približne 550 aminokyselín.

1. Fab oblasť2. Oblasť Fc3. Ťažký reťazec (modrý) s jednou variabilnou doménou (VH), za ktorou nasleduje konštantná doména (CH1), oblasť závesu a ďalšie dve konštantné domény (CH2 a CH3)4. Ľahký reťazec (zelený) s jednou variabilnou (VL) a jednou konštantnou (CL)5. Väzobné miesto pre antigén (paratop)6. Oblasti závesu.

U vtákov sa hlavná sérová protilátka, ktorá sa nachádza aj v žĺtku, nazýva IgY. Je úplne odlišná od IgG u cicavcov. V niektorých starších publikáciách a dokonca aj na niektorých webových stránkach komerčných produktov v oblasti biologických vied sa však stále nazýva „IgG“, čo je nesprávne a môže byť mätúce.

Každý ťažký reťazec má dve oblasti, konštantnú a variabilnú oblasť. Konštantná oblasť je identická vo všetkých protilátkach rovnakého izotypu, ale líši sa v protilátkach rôznych izotypov. Ťažké reťazce γ, α a δ majú konštantnú oblasť zloženú z troch tandemových (v jednej línii) Ig domén a oblasť kĺbov na zvýšenie flexibility; ťažké reťazce μ a ε majú konštantnú oblasť zloženú zo štyroch imunoglobulínových domén. Variabilná oblasť ťažkého reťazca sa líši v protilátkach produkovaných rôznymi B-bunkami, ale je rovnaká pre všetky protilátky produkované jednou B-bunkou alebo klonom B-buniek. Variabilná oblasť každého ťažkého reťazca je dlhá približne 110 aminokyselín a pozostáva z jednej Ig domény.

U cicavcov existujú dva typy ľahkých reťazcov imunoglobulínov, ktoré sa nazývajú lambda (λ) a kappa (κ). Ľahký reťazec má dve po sebe nasledujúce domény: jednu konštantnú a jednu variabilnú doménu. Približná dĺžka ľahkého reťazca je 211 až 217 aminokyselín. Každá protilátka obsahuje dva ľahké reťazce, ktoré sú vždy identické; u cicavcov je prítomný len jeden typ ľahkého reťazca, κ alebo λ. Iné typy ľahkých reťazcov, ako napríklad reťazec iota (ι), sa nachádzajú u nižších stavovcov, ako sú žraloky (Chondrichthyes) a kostnaté ryby (Teleostei).

CDR, Fv, Fab a Fc oblasti

Niektoré časti protilátky majú jedinečné funkcie. Ramená Y napríklad obsahujú miesta, ktoré môžu viazať dva antigény (vo všeobecnosti rovnaké), a teda rozpoznať špecifické cudzie objekty. Táto oblasť protilátky sa nazýva Fab (fragment, oblasť viažuca antigén). Skladá sa z jednej konštantnej a jednej variabilnej domény z každého ťažkého a ľahkého reťazca protilátky.
Paratop je na aminoterminálnom konci monoméru protilátky tvarovaný variabilnými doménami z ťažkého a ľahkého reťazca. Variabilná doména sa označuje aj ako oblasť FV a je najdôležitejšou oblasťou pre väzbu na antigény. Presnejšie, za väzbu s antigénom sú zodpovedné variabilné slučky β-vlákien, po tri na ľahkom (VL) a ťažkom (VH) reťazci. Tieto slučky sa označujú ako oblasti určujúce komplementaritu (CDR).
Štruktúry týchto CDR zoskupil a klasifikoval Chothia et al.
a nedávno North et al.
V rámci teórie imunitnej siete sa CDR nazývajú aj idiotypy. Podľa teórie imunitnej siete je adaptívny imunitný systém regulovaný interakciami medzi idiotypmi.

Základňa Y zohráva úlohu pri modulácii aktivity imunitných buniek. Táto oblasť sa nazýva Fc (Fragment, kryštalizovateľná) oblasť a pozostáva z dvoch ťažkých reťazcov, ktoré prispievajú dvoma alebo tromi konštantnými doménami v závislosti od triedy protilátky. Oblasť Fc teda zabezpečuje, že každá protilátka vytvára vhodnú imunitnú odpoveď pre daný antigén tým, že sa viaže na špecifickú triedu receptorov Fc a iné imunitné molekuly, ako sú napríklad proteíny komplementu. Týmto spôsobom sprostredkúva rôzne fyziologické účinky vrátane rozpoznania opsonizovaných častíc, lýzy buniek a degranulácie žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov.

Aktivované B-bunky sa diferencujú buď na bunky produkujúce protilátky nazývané plazmatické bunky, ktoré vylučujú rozpustné protilátky, alebo na pamäťové bunky, ktoré prežívajú v tele aj niekoľko rokov, aby si imunitný systém zapamätal antigén a rýchlejšie reagoval pri budúcom vystavení.

V prenatálnom a novorodeneckom štádiu života je prítomnosť protilátok zabezpečená pasívnou imunizáciou od matky. Včasná endogénna tvorba protilátok sa líši pre rôzne druhy protilátok a zvyčajne sa objavuje v prvých rokoch života. Keďže protilátky existujú voľne v krvnom obehu, hovorí sa, že sú súčasťou humorálneho imunitného systému. Cirkulujúce protilátky sú produkované klonálnymi B-bunkami, ktoré špecificky reagujú len na jeden antigén (príkladom je fragment bielkoviny kapsidu vírusu). Protilátky prispievajú k imunite tromi spôsobmi: zabraňujú patogénom vstúpiť do buniek alebo ich poškodiť tým, že sa na ne viažu; stimulujú odstraňovanie patogénov makrofágmi a inými bunkami tým, že patogén obalia; a spúšťajú ničenie patogénov stimuláciou iných imunitných reakcií, ako je napríklad komplementová dráha.

Vylučovaný IgM cicavcov má päť Ig jednotiek. Každá jednotka Ig (označená ako 1) má dve oblasti Fab viažuce epitopy, takže IgM je schopný viazať až 10 epitopov.

Protilátky, ktoré sa viažu na povrchové antigény napríklad baktérie, priťahujú prvú zložku komplementovej kaskády svojou Fc oblasťou a iniciujú aktiváciu „klasického“ komplementového systému. Výsledkom je usmrtenie baktérií dvoma spôsobmi. Po prvé, väzba protilátky a molekúl komplementu označí mikrób na prehltnutie fagocytmi v procese nazývanom opsonizácia; tieto fagocyty sú priťahované určitými molekulami komplementu, ktoré sa vytvárajú v komplementovej kaskáde. Po druhé, niektoré zložky komplementového systému vytvárajú membránový útočný komplex, ktorý pomáha protilátkam priamo usmrtiť baktériu.

Aktivácia efektorových buniek

V boji proti patogénom, ktoré sa replikujú mimo buniek, sa protilátky viažu na patogény a spájajú ich, čím spôsobujú ich aglutináciu. Keďže protilátka má aspoň dva paratopy, môže viazať viac ako jeden antigén tým, že viaže identické epitopy, ktoré sa nachádzajú na povrchu týchto antigénov. Obalením patogénu protilátky stimulujú efektorové funkcie proti patogénu v bunkách, ktoré rozpoznávajú ich Fc oblasť.

Bunky, ktoré rozpoznávajú obalené patogény, majú Fc receptory, ktoré, ako už názov napovedá, interagujú s Fc oblasťou protilátok IgA, IgG a IgE. Spojenie konkrétnej protilátky s Fc receptorom na konkrétnej bunke spustí efektorovú funkciu tejto bunky; fagocyty budú fagocytovať, žírne bunky a neutrofily budú degranulovať, prirodzené zabíjačské bunky budú uvoľňovať cytokíny a cytotoxické molekuly, čo v konečnom dôsledku povedie k zničeniu napadnutého mikróba. Receptory Fc sú izotypovo špecifické, čo poskytuje imunitnému systému väčšiu flexibilitu, pretože vyvoláva len vhodné imunitné mechanizmy pre rôzne patogény.

Ľudia a vyššie primáty tiež produkujú „prirodzené protilátky“, ktoré sú prítomné v sére pred vírusovou infekciou. Prirodzené protilátky boli definované ako protilátky, ktoré sa vytvárajú bez predchádzajúcej infekcie, očkovania, vystavenia inému cudziemu antigénu alebo pasívnej imunizácie. Tieto protilátky môžu aktivovať klasickú cestu komplementu, ktorá vedie k lýze obalených vírusových častíc dlho pred aktiváciou adaptívnej imunitnej odpovede. Mnohé prirodzené protilátky sú namierené proti disacharidu galaktóze α(1,3)-galaktóze (α-Gal), ktorý sa nachádza ako koncový cukor na glykozylovaných povrchových proteínoch buniek a vzniká ako odpoveď na produkciu tohto cukru baktériami obsiahnutými v ľudskom čreve. Predpokladá sa, že odmietnutie xenotransplantovaných orgánov je čiastočne dôsledkom prirodzených protilátok cirkulujúcich v sére príjemcu, ktoré sa viažu na antigény α-Gal exprimované na tkanive darcu.

Prakticky všetky mikróby môžu vyvolať protilátkovú odpoveď. Úspešné rozpoznanie a likvidácia mnohých rôznych typov mikróbov si vyžaduje rozmanitosť protilátok; ich aminokyselinové zloženie sa líši, čo im umožňuje interagovať s mnohými rôznymi antigénmi. Odhaduje sa, že ľudia vytvárajú približne 10 miliárd rôznych protilátok, z ktorých každá je schopná viazať odlišný epitop antigénu. Hoci sa u jedného jedinca vytvára obrovský repertoár rôznych protilátok, počet génov dostupných na tvorbu týchto proteínov je obmedzený veľkosťou ľudského genómu. Vyvinulo sa niekoľko zložitých genetických mechanizmov, ktoré umožňujú B-bunkám stavovcov vytvárať rôznorodý súbor protilátok z relatívne malého počtu protilátkových génov.

Oblasti ťažkého reťazca určujúce komplementaritu sú znázornené červenou farbou (PDB 1IGT)

Oblasť (lokus) chromozómu, ktorá kóduje protilátku, je veľká a obsahuje niekoľko rôznych génov pre každú doménu protilátky – lokus obsahujúci gény pre ťažké reťazce (IGH@) sa nachádza na chromozóme 14 a lokusy obsahujúce gény pre ľahké reťazce lambda a kappa (IGL@ a IGK@) sa u ľudí nachádzajú na chromozómoch 22 a 2. Jedna z týchto domén sa nazýva variabilná doména, ktorá je prítomná v každom ťažkom a ľahkom reťazci každej protilátky, ale môže sa líšiť v rôznych protilátkach vytvorených z rôznych buniek B. Rozdiely medzi variabilnými doménami sa nachádzajú v troch slučkách známych ako hypervariabilné oblasti (HV-1, HV-2 a HV-3) alebo oblasti určujúce komplementaritu (CDR1, CDR2 a CDR3). CDR sú v rámci variabilných domén podporované konzervovanými rámcovými oblasťami. Lokus ťažkého reťazca obsahuje približne 65 rôznych génov s variabilnou doménou, ktoré sa líšia svojimi CDR. Kombináciou týchto génov s radom génov pre iné domény protilátky vzniká veľká kavaléria protilátok s vysokým stupňom variability. Táto kombinácia sa nazýva V(D)J rekombinácia, o ktorej sa hovorí ďalej.

Zjednodušený prehľad V(D)J rekombinácie ťažkých reťazcov imunoglobulínov

Somatická rekombinácia imunoglobulínov, známa aj ako V(D)J rekombinácia, zahŕňa tvorbu jedinečnej variabilnej oblasti imunoglobulínu. Variabilná oblasť každého ťažkého alebo ľahkého reťazca imunoglobulínu je kódovaná v niekoľkých častiach – známych ako génové segmenty (subgény). Tieto segmenty sa nazývajú variabilné (V), diverzitné (D) a spájacie (J) segmenty. Segmenty V, D a J sa nachádzajú v ťažkých reťazcoch Ig, ale iba segmenty V a J sa nachádzajú v ľahkých reťazcoch Ig. Existujú viaceré kópie V, D a J génových segmentov, ktoré sú v genómoch cicavcov usporiadané tandemovo. V kostnej dreni si každá vyvíjajúca sa B-bunka zostaví variabilnú oblasť imunoglobulínu náhodným výberom a kombináciou jedného V, jedného D a jedného J génového segmentu (alebo jedného V a jedného J segmentu v ľahkom reťazci). Keďže existuje viacero kópií každého typu génového segmentu a na vytvorenie každej variabilnej oblasti imunoglobulínu sa môžu použiť rôzne kombinácie génových segmentov, tento proces vytvára obrovské množstvo protilátok, z ktorých každá má rôzne paratopy, a teda rôzne antigénové špecificity. Zaujímavé je, že preskupenie niekoľkých podrodov (napr. rodiny V2) pre ľahký reťazec imunoglobulínu lambda je spojené s aktiváciou mikroRNA miR-650, ktorá ďalej ovplyvňuje biológiu B-buniek .

Po tom, čo B bunka vytvorí funkčný imunoglobulínový gén počas V(D)J rekombinácie, nemôže exprimovať žiadnu inú variabilnú oblasť (proces známy ako alelické vylúčenie), a tak môže každá B bunka produkovať protilátky obsahujúce len jeden druh variabilného reťazca.

Somatická hypermutácia a afinitné zrenie

Po aktivácii antigénom sa B-bunky začnú rýchlo množiť. V týchto rýchlo sa deliacich bunkách gény kódujúce variabilné domény ťažkých a ľahkých reťazcov podliehajú vysokej miere bodových mutácií v procese nazývanom somatická hypermutácia (SHM). Výsledkom SHM je približne jedna nukleotidová zmena na variabilný gén pri každom delení bunky. V dôsledku toho všetky dcérske B-bunky získajú malé aminokyselinové rozdiely vo variabilných doménach svojich protilátkových reťazcov.

To slúži na zvýšenie rozmanitosti súboru protilátok a ovplyvňuje afinitu protilátky k antigénu. Niektoré bodové mutácie budú mať za následok tvorbu protilátok, ktoré majú slabšiu interakciu (nízku afinitu) s antigénom ako pôvodná protilátka, a niektoré mutácie budú vytvárať protilátky so silnejšou interakciou (vysokou afinitou). B-bunky, ktoré na svojom povrchu exprimujú protilátky s vysokou afinitou, dostanú počas interakcie s inými bunkami silný signál na prežitie, zatiaľ čo tie s nízkou afinitou protilátok nie a zomrú apoptózou. B-bunky exprimujúce protilátky s vyššou afinitou k antigénu teda prekonajú tie so slabšou afinitou, pokiaľ ide o funkciu a prežitie. Proces tvorby protilátok so zvýšenou väzbovou afinitou sa nazýva afinitné dozrievanie. K afinitnému dozrievaniu dochádza v zrelých B-bunkách po V(D)J rekombinácii a závisí od pomoci pomocných T-buniek.

Mechanizmus rekombinácie prepínačov tried, ktorý umožňuje prepínanie izotypov v aktivovaných B-bunkách

Prepínanie izotypov alebo tried je biologický proces, ku ktorému dochádza po aktivácii B-bunky a ktorý umožňuje bunke produkovať rôzne triedy protilátok (IgA, IgE alebo IgG). Rôzne triedy protilátok, a teda aj efektorové funkcie, sú definované konštantnými (C) oblasťami ťažkého reťazca imunoglobulínu. Na začiatku naivné B-bunky exprimujú iba bunkový povrch IgM a IgD s identickými oblasťami viažucimi antigén. Každý izotyp je prispôsobený na odlišnú funkciu, preto po aktivácii môže byť na účinné odstránenie antigénu potrebná protilátka s efektorovou funkciou IgG, IgA alebo IgE. Prepínanie tried umožňuje rôznym dcérskym bunkám tej istej aktivovanej B-bunky produkovať protilátky rôznych izotypov. Počas prepínania tried sa mení len konštantná oblasť ťažkého reťazca protilátky; variabilné oblasti, a teda antigénová špecifickosť, zostávajú nezmenené. Potomstvo jednej B-bunky tak môže produkovať protilátky, všetky špecifické pre ten istý antigén, ale so schopnosťou produkovať efektorovú funkciu vhodnú pre každú antigénovú výzvu. Prepínanie tried je vyvolané cytokínmi; vytvorený izotyp závisí od toho, ktoré cytokíny sú prítomné v prostredí B buniek.

K prepínaniu tried dochádza v génovom lokuse ťažkého reťazca mechanizmom nazývaným rekombinácia prepínačov tried (CSR). Tento mechanizmus sa spolieha na konzervované nukleotidové motívy, nazývané prepínacie (S) oblasti, ktoré sa nachádzajú v DNA pred každým génom konštantnej oblasti (okrem δ-reťazca). Vlákno DNA sa láme aktivitou série enzýmov v dvoch vybraných S-oblastiach. Exón variabilnej domény sa opätovne pripojí prostredníctvom procesu nazývaného nehomologické koncové spájanie (NHEJ) k požadovanej konštantnej oblasti (γ, α alebo ε). Výsledkom tohto procesu je imunoglobulínový gén, ktorý kóduje protilátku iného izotypu.

Skupina protilátok sa môže nazývať monovalentná (alebo špecifická), ak má afinitu k rovnakému epitopu alebo k rovnakému antigénu (ale potenciálne k rôznym epitopom na molekule), alebo k rovnakému kmeňu mikroorganizmu (ale potenciálne k rôznym antigénom na ňom alebo v ňom). Naopak, skupinu protilátok možno nazvať polyvalentnou (alebo nešpecifickou), ak majú afinitu k rôznym antigénom alebo mikroorganizmom. Intravenózny imunoglobulín, ak nie je uvedené inak, pozostáva z polyvalentného IgG. Naproti tomu monoklonálne protilátky sú monovalentné pre ten istý epitop.

Diagnostika a terapia ochorenia

Detekcia konkrétnych protilátok je veľmi rozšírenou formou lekárskej diagnostiky a aplikácie, ako napríklad sérológia, závisia od týchto metód. Napríklad pri biochemických testoch na diagnostiku chorôb sa z krvi odhaduje titer protilátok namierených proti vírusu Epstein-Barrovej alebo borelióze. Ak tieto protilátky nie sú prítomné, buď osoba nie je infikovaná, alebo sa infekcia vyskytla veľmi dávno a B-bunky vytvárajúce tieto špecifické protilátky prirodzene zanikli. V klinickej imunológii sa hladiny jednotlivých tried imunoglobulínov merajú nefelometricky (alebo turbidimetricky), aby sa charakterizoval protilátkový profil pacienta. Zvýšené hodnoty rôznych tried imunoglobulínov sú niekedy užitočné pri určovaní príčiny poškodenia pečene u pacientov, u ktorých je diagnóza nejasná. Napríklad zvýšený IgA indikuje alkoholovú cirhózu, zvýšený IgM indikuje vírusovú hepatitídu a primárnu biliárnu cirhózu, zatiaľ čo IgG je zvýšený pri vírusovej hepatitíde, autoimunitnej hepatitíde a cirhóze. Autoimunitné poruchy sa často dajú vysledovať na základe protilátok, ktoré viažu telu vlastné epitopy; mnohé sa dajú zistiť pomocou krvných testov. Protilátky namierené proti povrchovým antigénom červených krviniek pri imunitne sprostredkovanej hemolytickej anémii sa zisťujú Coombsovým testom. Coombsov test sa používa aj na skríning protilátok pri príprave krvnej transfúzie a tiež na skríning protilátok u žien pred pôrodom.
Prakticky sa na diagnostiku infekčných ochorení používa niekoľko imunodiagnostických metód založených na detekcii komplexného antigénu – protilátky, napríklad ELISA, imunofluorescencia, Western blot, imunodifúzia, imunoelektroforéza a magnetická imunoanalýza. Protilátky zvýšené proti ľudskému choriovému gonadotropínu sa používajú vo voľne predajných tehotenských testoch.
Terapia cielenými monoklonálnymi protilátkami sa používa na liečbu chorôb, ako je reumatoidná artritída, skleróza multiplex, psoriáza a mnohé formy rakoviny vrátane non-Hodgkinovho lymfómu, kolorektálneho karcinómu, karcinómu hlavy a krku a karcinómu prsníka.
Niektoré imunitné nedostatky, ako napríklad agammaglobulinémia viazaná na chromozóm X a hypogamaglobulinémia, vedú k čiastočnému alebo úplnému nedostatku protilátok. Tieto ochorenia sa často liečia navodením krátkodobej formy imunity nazývanej pasívna imunita. Pasívna imunita sa dosahuje prenosom hotových protilátok vo forme ľudského alebo zvieracieho séra, združeného imunoglobulínu alebo monoklonálnych protilátok do postihnutého jedinca.

Rhesus faktor, známy aj ako RhD antigén, je antigén, ktorý sa nachádza na červených krvinkách; jedinci, ktorí sú Rh pozitívni (Rh+), majú tento antigén na červených krvinkách a jedinci, ktorí sú Rh negatívni (Rh-), ho nemajú. Počas normálneho pôrodu, pôrodnej traumy alebo komplikácií počas tehotenstva sa krv z plodu môže dostať do matkinho organizmu. V prípade Rh-nekompatibilnej matky a dieťaťa môže následné miešanie krvi spôsobiť senzibilizáciu Rh-matky na Rh antigén na krvinkách Rh+ dieťaťa, čím sa zvyšok tehotenstva a všetky nasledujúce tehotenstvá vystavujú riziku hemolytického ochorenia novorodenca.

Protilátky proti imunoglobulínu Rho(D) sú špecifické pre ľudský antigén Rhesus D (RhD). Protilátky proti RhD sa podávajú ako súčasť prenatálnej liečby, aby sa zabránilo senzibilizácii, ku ktorej môže dôjsť, keď má Rhesus negatívna matka Rhesus pozitívny plod. Liečba matky protilátkami Anti-RhD pred úrazom a pôrodom a bezprostredne po ňom zničí Rh antigén v matkinom systéme od plodu. Dôležité je, že k tomu dochádza skôr, ako antigén môže stimulovať B bunky matky, aby si „zapamätali“ Rh antigén vytvorením pamäťových B buniek. Preto jej humorálny imunitný systém nebude vytvárať anti Rh protilátky a nebude útočiť na Rh antigény súčasných alebo nasledujúcich detí. Liečba imunoglobulínom Rho(D) zabraňuje senzibilizácii, ktorá môže viesť k ochoreniu Rh, ale nezabraňuje ani nelieči samotné základné ochorenie.

Imunofluorescenčný obraz eukaryotického cytoskeletu. Aktínové vlákna sú zobrazené červenou farbou, mikrotubuly zelenou a jadrá modrou.

Špecifické protilátky sa vyrábajú injekčným podaním antigénu cicavcovi, napríklad myši, potkanovi, králikovi, koze, ovci alebo koňovi, aby sa vytvorilo veľké množstvo protilátok. Krv izolovaná z týchto zvierat obsahuje polyklonálne protilátky – viacero protilátok, ktoré sa viažu na rovnaký antigén – v sére, ktoré sa teraz môže nazývať antisérum. Antigény sa injekčne podávajú aj kurčatám na tvorbu polyklonálnych protilátok vo vaječnom žĺtku. Na získanie protilátky, ktorá je špecifická pre jeden epitop antigénu, sa zo zvieraťa izolujú lymfocyty vylučujúce protilátky a imortalizujú sa spojením s rakovinovou bunkovou líniou. Fúzované bunky sa nazývajú hybridomy a v kultúre neustále rastú a vylučujú protilátky. Jednotlivé hybridómové bunky sa izolujú klonovaním riedením, aby sa vytvorili klony buniek, ktoré všetky produkujú rovnakú protilátku; tieto protilátky sa nazývajú monoklonálne protilátky. Polyklonálne a monoklonálne protilátky sa často čistia pomocou proteínu A/G alebo antigénovej afinitnej chromatografie.

Vo výskume sa purifikované protilátky používajú v mnohých aplikáciách. Najčastejšie sa používajú na identifikáciu a lokalizáciu intracelulárnych a extracelulárnych proteínov. Protilátky sa používajú v prietokovej cytometrii na rozlíšenie typov buniek podľa proteínov, ktoré exprimujú; rôzne typy buniek exprimujú na svojom povrchu rôzne kombinácie klastra diferenciačných molekúl a produkujú rôzne intracelulárne a vylučované proteíny. Používajú sa aj pri imunoprecipitácii na oddelenie proteínov a všetkého, čo sa na ne viaže (koimunoprecipitácia), od iných molekúl v bunkovom lyzáte, pri analýzach Western blot na identifikáciu proteínov oddelených elektroforézou a pri imunohistochémii alebo imunofluorescencii na skúmanie expresie proteínov v tkanivových rezoch alebo na lokalizáciu proteínov v bunkách pomocou mikroskopu. Proteíny sa dajú detegovať a kvantifikovať aj pomocou protilátok, a to technikami ELISA a ELISPOT.

Význam protilátok v zdravotníctve a biotechnologickom priemysle si vyžaduje znalosť ich štruktúry s vysokým rozlíšením. Tieto informácie sa využívajú na proteínové inžinierstvo, modifikáciu väzbovej afinity antigénu a identifikáciu epitopu danej protilátky. Röntgenová kryštalografia je jednou z bežne používaných metód na určenie štruktúry protilátok. Kryštalizácia protilátky je však často prácna a časovo náročná. Výpočtové prístupy predstavujú lacnejšiu a rýchlejšiu alternatívu ku kryštalografii, ale ich výsledky sú nejednoznačnejšie, pretože nevytvárajú empirické štruktúry. Online webové servery, ako napríklad Web Antibody Modeling (WAM) a Prediction of Immunoglobulin Structure (PIGS), umožňujú počítačové modelovanie variabilných oblastí protilátok. Rosetta Antibody je nový server na predpovedanie štruktúry FV oblasti protilátok, ktorý zahŕňa sofistikované techniky na minimalizáciu slučiek CDR a optimalizáciu relatívnej orientácie ľahkých a ťažkých reťazcov, ako aj homologické modely, ktoré predpovedajú úspešné dokovanie protilátok s ich jedinečným antigénom.

Prvýkrát bol pojem „protilátka“ použitý v texte Paula Ehrlicha. Termín Antikörper (nemecký výraz pre protilátku) sa objavuje v závere jeho článku „Experimentálne štúdie o imunite“, uverejnenom v októbri 1891, v ktorom sa uvádza, že „ak dve látky vyvolávajú dva rôzne antikörpery, potom sa musia líšiť aj ony samy“. Tento termín však nebol okamžite prijatý a bolo navrhnutých niekoľko ďalších termínov pre protilátku; patrili medzi ne Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, substancia sensibilisatrice, copula, Desmon, philocytase, fixateur a Immunisin. Slovo protilátka má formálnu analógiu so slovom antitoxín a podobný pojem ako Immunkörper.

Anjel Západu (2008) Juliana Voss-Andreae je socha založená na štruktúre protilátok, ktorú publikoval E. Padlan. Vytvorená pre floridský areál Scripps Research Institute, protilátka je umiestnená do kruhu odkazujúceho na Vitruviánskeho človeka od Leonarda da Vinciho, čím sa zdôrazňujú podobné proporcie protilátky a ľudského tela.

Štúdium protilátok sa začalo v roku 1890, keď Kitasato Shibasaburō opísal aktivitu protilátok proti toxínom záškrtu a tetanu. Kitasato predložil teóriu humorálnej imunity a navrhol, že mediátor v sére môže reagovať s cudzím antigénom. Jeho myšlienka podnietila Paula Ehrlicha, aby v roku 1897 navrhol teóriu bočných reťazcov pre interakciu protilátok a antigénov, keď vyslovil hypotézu, že receptory (opísané ako „bočné reťazce“) na povrchu buniek sa môžu špecificky viazať na toxíny – v interakcii „zámok a kľúč“ – a že táto väzbová reakcia je spúšťačom tvorby protilátok. Ďalší výskumníci sa domnievali, že protilátky existujú voľne v krvi, a v roku 1904 Almroth Wright navrhol, že rozpustné protilátky pokrývajú baktérie, aby ich označili na účely fagocytózy a usmrtenia; tento proces nazval opsoninizácia.

V 20. rokoch 20. storočia Michael Heidelberger a Oswald Avery pozorovali, že antigény sa môžu vyzrážať protilátkami, a ďalej dokázali, že protilátky sú tvorené bielkovinami. Biochemické vlastnosti interakcií medzi antigénom a protilátkou podrobnejšie preskúmal koncom 30. rokov 20. storočia John Marrack. 80] Ďalší významný pokrok nastal v 40. rokoch 20. storočia, keď Linus Pauling potvrdil teóriu zámku a kľúča navrhnutú Ehrlichom tým, že ukázal, že interakcie medzi protilátkami a antigénmi závisia viac od ich tvaru ako od ich chemického zloženia. 81] V roku 1948 Astrid Fagreausová zistila, že za tvorbu protilátok sú zodpovedné B-bunky vo forme plazmatických buniek. 82

Ďalšia práca sa sústredila na charakterizáciu štruktúr proteínov protilátok. Významným pokrokom v týchto štruktúrnych štúdiách bol objav ľahkého reťazca protilátky začiatkom 60. rokov 20. storočia Geraldom Edelmanom a Josephom Gallym[83] a ich zistenie, že tento proteín je rovnaký ako proteín Bence-Jones, ktorý v roku 1845 opísal Henry Bence Jones[84]. Edelman ďalej zistil, že protilátky sa skladajú z ťažkého a ľahkého reťazca spojených disulfidovou väzbou. Približne v tom istom čase charakterizoval Rodney Porter oblasti viažuce protilátky (Fab) a chvostové oblasti protilátok (Fc) IgG. 85] Títo vedci spoločne odvodili štruktúru a kompletnú aminokyselinovú sekvenciu IgG, za čo im bola v roku 1972 spoločne udelená Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu. 86] Fragment Fv pripravil a charakterizoval David Givol. 87] Zatiaľ čo väčšina týchto prvých štúdií bola zameraná na IgM a IgG, v 60. rokoch 20. storočia boli identifikované ďalšie izotypy imunoglobulínov: Thomas Tomasi objavil sekrečnú protilátku (IgA)[87] a David S. Rowe a John L. Fahey identifikovali IgD[88] a IgE identifikovali Kimishige Ishizaka a Teruko Ishizaka ako triedu protilátok, ktoré sa podieľajú na alergických reakciách[89].

Komplex MAC – Nanobody – Perforín – Protilátky (ľahký reťazec, ťažký reťazec, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)

Kategórie
Psychologický slovník

Brocovej oblasti

Brocovej oblasť je oblasť mozgu s funkciami spojenými s tvorbou reči.

Tvorba jazyka sa spája s Brocovou oblasťou od čias, keď Paul Pierre Broca zaznamenal poruchy u dvoch pacientov. Tí stratili schopnosť hovoriť po poranení zadného dolného čelného gyrusu mozgu. Odvtedy sa približná oblasť, ktorú identifikoval, stala známou ako Brocova oblasť a deficit v produkcii jazyka ako Brocova afázia. Brocovu oblasť dnes zvyčajne definujeme ako pars opercularis a pars triangularis dolného frontálneho gyrusu, ktoré sú na Brodmannovej cytoarchitektonickej mape znázornené ako oblasti 44 a 45. Štúdie chronickej afázie poukázali na zásadnú úlohu Brocovej oblasti v rôznych rečových a jazykových funkciách. Funkčné štúdie MRI ďalej identifikovali aj aktivačné vzorce v Brocovej oblasti spojené s rôznymi jazykovými úlohami. Pomalá deštrukcia Brocovej oblasti mozgovými nádormi však môže ponechať reč relatívne nedotknutú, čo naznačuje, že jej funkcie sa môžu presunúť do blízkych oblastí v mozgu.

Brocovu oblasť často identifikujeme vizuálnou kontrolou topografie mozgu buď podľa makroštruktúrnych orientačných bodov, ako sú sulky, alebo určením súradníc v určitom referenčnom priestore. V súčasnosti používaný Talairachov a Tournouxov atlas premieta Brodmannovu cytoarchitektonickú mapu na šablónu mozgu. Keďže Brodmannova parcelácia bola založená na subjektívnej vizuálnej kontrole cytoarchitektonických hraníc a Brodmann tiež analyzoval len jednu hemisféru jedného mozgu, výsledok je nepresný. Ďalej, vzhľadom na značnú variabilitu medzi mozgami z hľadiska tvaru, veľkosti a polohy vzhľadom na sulkalickú a gyrálnu štruktúru je výsledná presnosť lokalizácie obmedzená.

Napriek tomu sa Brocovej oblasti v ľavej hemisfére a jej homológu v pravej hemisfére zvyčajne hovorí o pars triangularis (PTr) a pars opercularis (POp) dolného frontálneho gyrusu. PTr a POp sú definované štrukturálnymi orientačnými bodmi, ktoré len pravdepodobne rozdeľujú dolný frontálny gyrus na prednú a zadnú cytoarchitektonickú oblasť 45 a 44 podľa Brodmannovej klasifikačnej schémy.

Oblasť 45 prijíma viac aferentných spojení z prefrontálnej kôry, horného temporálneho gyrusu a horného temporálneho sulku v porovnaní s oblasťou 44, ktorá má tendenciu prijímať viac aferentných spojení z motorických, somatosenzorických a dolných parietálnych oblastí.

Rozdiely medzi oblasťami 45 a 44 v cytoarchitektúre a v konektivite naznačujú, že tieto oblasti môžu plniť rôzne funkcie. Nedávne neurozobrazovacie štúdie skutočne ukázali, že PTr a Pop, ktoré zodpovedajú oblastiam 45 a 44, zohrávajú u človeka rôzne funkčné úlohy, pokiaľ ide o porozumenie jazyka a rozpoznávanie/porozumenie činnosti.

V nedávnej štúdii boli zachované mozgy Leborgnea a Lelonga (pacienti Paula Pierra Broca) znovu preskúmané pomocou objemovej magnetickej rezonancie s vysokým rozlíšením. Cieľom tejto štúdie bolo naskenovať mozgy v troch rozmeroch a podrobnejšie identifikovať rozsah kortikálnych aj subkortikálnych lézií. Štúdia sa tiež snažila lokalizovať presné miesto lézie vo frontálnom laloku vo vzťahu k tomu, čo sa teraz nazýva Brocovou oblasťou, s rozsahom subkortikálneho postihnutia.

Leborgne bol pacientom Paula Pierra Broca. Nebol schopný vytvoriť žiadne slová alebo vety. Jediné slovo, ktoré dokázal opakovane vysloviť, bolo „tan“. Po jeho smrti bola na povrchu ľavého čelného laloku objavená lézia.

Lelong bol ďalším pacientom Paula Pierra Broca. Aj on vykazoval zníženú produktívnu reč. Vedel povedať len päť slov: „áno“, „nie“, „tri“, „vždy“ a „lelo“ (nesprávna výslovnosť jeho vlastného mena). Pri pitve sa zistila lézia v rovnakej oblasti laterálneho frontálneho laloku ako u Leborgneho. Tieto dva prípady viedli Paula Pierra Brocu k presvedčeniu, že reč je lokalizovaná práve v tejto oblasti.

Vyšetrenie mozgov dvoch historických pacientov Paula Pierra Broca pomocou magnetickej rezonancie s vysokým rozlíšením prinieslo niekoľko zaujímavých zistení. Po prvé, výsledky MRI naznačujú, že k zníženej produktívnej reči pacientov mohli prispievať aj iné oblasti okrem Brocovej oblasti. Toto zistenie je významné, pretože sa zistilo, že hoci samotné lézie Brocovej oblasti môžu prípadne spôsobiť dočasné narušenie reči, nemajú za následok závažné zastavenie reči. Preto existuje možnosť, že afáziu označenú Broca ako absenciu produktívnej reči mohli ovplyvniť aj lézie v inej oblasti. Ďalším zaujímavým zistením je, že lézia, ktorú Broca kedysi považoval za rozhodujúcu pre reč, nie je presne tá istá oblasť, ktorá je dnes známa ako Brocova oblasť. Táto štúdia poskytuje ďalšie dôkazy o tom, že jazyk a poznávanie sú oveľa zložitejšie, ako sa kedysi predpokladalo, a zahŕňajú rôzne siete mozgových oblastí.

Hovorenie bez Brocovej oblasti

Zásadná úloha Brocovej oblasti pri tvorbe reči je spochybňovaná, pretože ju možno zničiť, pričom jazyk zostáva takmer nedotknutý. V jednom prípade počítačového inžiniera bol odstránený pomaly rastúci glióm. Nádor a operácia zničili ľavý dolný a stredný frontálny gyrus, hlavu kaudátového jadra, prednú končatinu vnútornej kapsuly a prednú inzulu. Tri mesiace po odstránení sa však vyskytli minimálne jazykové problémy a jedinec sa vrátil k svojej profesionálnej práci. Medzi tieto menšie problémy patrí neschopnosť tvoriť syntakticky zložité vety so zahrnutím viac ako dvoch subjektov, viacnásobných príčinných väzieb alebo hlásených rečí. Výskumníci ich vysvetlili ako dôsledok problémov s pracovnou pamäťou. Nedostatok jeho problémov pripísali aj rozsiahlym kompenzačným mechanizmom, ktoré umožnila nervová plasticita v blízkej mozgovej kôre a presun niektorých funkcií do homologickej oblasti v pravej hemisfére.

Dlho sa predpokladalo, že úloha Brocovej oblasti je viac venovaná produkcii jazyka ako jeho porozumeniu. Najnovšie dôkazy však ukazujú, že Brocovej oblasť zohráva významnú úlohu aj pri porozumení jazyka. Pacienti s léziou v Brocovej oblasti, ktorí vykazujú agramatickú rečovú produkciu, vykazujú aj neschopnosť používať syntaktické informácie na určenie významu viet. Aj viaceré neurozobrazovacie štúdie poukazujú na zapojenie Brocovej oblasti, najmä pars opercularis ľavého dolného frontálneho gyrusu, počas spracovania zložitých viet. Ďalej sa nedávno zistilo, že pri experimentoch s funkčnou magnetickou rezonanciou (fMRI) zahŕňajúcich veľmi dvojznačné vety dochádza k väčšej aktivácii dolného frontálneho gyrusu. Úroveň aktivity v dolnom frontálnom gyri a úroveň lexikálnej dvojznačnosti sú teda navzájom priamo úmerné, a to z dôvodu zvýšených požiadaviek na vyhľadávanie informácií spojených s vysoko dvojznačným obsahom.

Rozpoznávanie a výroba akcií

Nedávne experimenty ukázali, že Brocovej oblasť sa podieľa na rôznych kognitívnych a percepčných úlohách. Jeden z dôležitých príspevkov Brodmannovej oblasti 44 sa nachádza aj v procesoch súvisiacich s motorikou. Pozorovanie zmysluplných tieňov rúk pripomínajúcich pohybujúce sa zvieratá aktivuje frontálnu jazykovú oblasť, čo dokazuje, že Brocova oblasť skutočne zohráva úlohu pri interpretácii konania iných. Aktivácia BA 44 bola zaznamenaná aj počas vykonávania úchopu a manipulácie.

Gestá súvisiace s rečou

Predpokladá sa, že keďže gestá spojené s rečou by mohli znížiť lexikálnu alebo vetnú nejednoznačnosť, porozumenie by sa malo zlepšiť v prítomnosti gest spojených s rečou. V dôsledku zlepšenia porozumenia by sa malo znížiť zapojenie Brocovej oblasti.

Mnohé neurozobrazovacie štúdie tiež preukázali aktiváciu Brocovej oblasti pri znázorňovaní zmysluplných gest rukou. Nedávna štúdia ukázala dôkazy, že slovo a gesto súvisia na úrovni prekladu konkrétnych aspektov gesta, ako je cieľ a zámer. Toto zistenie, že aspekty gest sa v Brocovej oblasti prekladajú do slov, vysvetľuje aj vývoj jazyka z hľadiska evolúcie. Mnohí autori totiž navrhli, že reč sa vyvinula z primitívnej komunikácie, ktorá vznikla z gest., (pozri nižšie Vývoj jazyka).

Afázia je získaná jazyková porucha, ktorá postihuje všetky modality, ako je písanie, čítanie, hovorenie a počúvanie, a je dôsledkom poškodenia mozgu. Často ide o chronický stav, ktorý spôsobuje zmeny vo všetkých oblastiach života.

Brocova afázia vs. iné afázie

Pacienti s Brocovou afáziou sú jedinci, ktorí vedia, „čo chcú povedať, len to nevedia dostať von“. Zvyčajne sú schopní porozumieť tomu, čo sa im hovorí, ale nie sú schopní plynule hovoriť. Táto afázia sa tiež nazýva non-fluentná afázia. Medzi ďalšie príznaky môžu patriť problémy s plynulosťou, artikuláciou, hľadaním slov, opakovaním slov a tvorbou a chápaním zložitých gramatických viet, a to ústne aj písomne. Tieto charakteristiky ich odlišujú od ostatných osôb s inými typmi afázie. Iné typy afázie môžu mať väčšie ťažkosti s porozumením toho, čo sa im hovorí. Môžu mať tiež väčšie problémy s čítaním a písaním ako jedinci s Brocovou afáziou. Zatiaľ čo jedinci s Brocovou afáziou majú aj dobrú schopnosť sebakontroly svojho jazykového prejavu, iné typy afázie si môžu viac neuvedomovať svoj jazykový výkon. Aj miesto lézie (poškodená oblasť mozgu) sa medzi jednotlivými afáziami líši.

Na vysvetlenie vzniku ľudského jazyka bolo navrhnutých niekoľko modelov. Predpokladá sa, že ľudský jazyk sa vyvinul ako „evolučné zdokonalenie implicitného komunikačného systému, ktorý bol prítomný už u nižších primátov a ktorý je založený na súbore reprezentácií činností zameraných na cieľ rukou/ústami“. Túto myšlienku podporuje aj nedávne zistenie, že pri zmysluplnom pozorovaní činnosti je zapojená Brocovej oblasť. Predpokladalo sa, že predchodca Brocovej oblasti sa podieľa na vytváraní významov akcie prostredníctvom interpretácie motorických sekvencií z hľadiska cieľa. Ďalej sa tvrdilo, že táto schopnosť sa mohla zovšeobecniť počas evolúcie, ktorá dala tejto oblasti schopnosť zaoberať sa významami. Aktivované frontálne jazykové oblasti pri pozorovaní zmysluplných tieňov rúk pripomínajúcich pohybujúce sa zvieratá poskytujú dôkaz, že ľudský jazyk sa mohol vyvinúť z neurálnych substrátov, ktoré sa už podieľali na rozpoznávaní gest. Štúdia teda preukázala ľudskú Brocovu oblasť ako motorické centrum pre reč, zostavovanie a dekódovanie komunikačných gest. V súlade s touto myšlienkou je, že nervový substrát, ktorý reguloval motorickú kontrolu u spoločného predka opíc a ľudí, bol s najväčšou pravdepodobnosťou modifikovaný na zlepšenie kognitívnych a jazykových schopností.

Ďalšie nedávne zistenie ukázalo významné oblasti aktivácie v subkortikálnych a neokortikálnych oblastiach počas produkcie komunikačných manuálnych gest a hlasových signálov u šimpanzov. Údaje, ktoré naznačujú, že šimpanzy zámerne produkujú manuálne gestá, ako aj hlasové signály na komunikáciu s ľuďmi, ďalej naznačujú, že prekurzory ľudskej reči sú prítomné na behaviorálnej aj neuronanatomickej úrovni.

horný frontálny gyrus (4l, 6l, 8l) – stredný frontálny gyrus (9l, 10l, 46)

Dolný frontálny gyrus: 11l – 47-Pars orbitalis – Brocova oblasť (44-Pars opercularis, 45-Pars triangularis)

Horný frontálny sulcus – Dolný frontálny sulcus

Precentrálny gyrus – Precentrálny sulkus

Horný frontálny gyrus (4m, 6m) – Mediálny frontálny gyrus (8m, 9m)

Paraterminálny gyrus/Paraolfaktívna oblasť (12) – Priamy gyrus (11m) – Orbitálne gyry/Orbitofrontálna kôra (10m, 11m, 12) – Ventromediálna prefrontálna kôra (10m) – Subkallosálna oblasť (25)

Čuchový sulkus – Orbitálne sulky

Paracentrálny lalok (4) – Paracentrálny sulkus

Primárna motorická kôra (4) – Premotorická kôra (6) – Doplnková motorická oblasť (6) – Frontálne očné polia (8)

Horný temenný lalok (5l, 7l) – Dolný temenný lalok (40-Supramarginálny gyrus, 39-Angulárny gyrus) – Temenný operkulum (43)

Paracentrálny lalok (1m, 2m, 3m, 5m) – Precuneus (7m)

Postcentrálny gyrus/primárna somatosenzorická kôra (1 – 2 – 3) – Sekundárna somatosenzorická kôra (5) – Zadná parietálna kôra (7)

Okcipitálny pól mozgu – Laterálny okcipitálny gyrus (18, 19) – Lunátna brázda – Priečna okcipitálna brázda

Primárna zraková kôra (17) – Cuneus – Lingválny gyrusCalcarine fissure

Priečny spánkový gyrus/ primárna sluchová kôra (41, 42) – horný spánkový gyrus (38, 22/Wernickeho oblasť) – stredný spánkový gyrus (21) – dolný spánkový gyrus (20)

Horný spánkový sulkus – Dolný spánkový sulkus

Fusiformný gyrus (37) Mediálny temporálny lalok (27 – 28 – 34 – 35 – 36)

Centrálny (frontálny+parietálny) – Laterálny (frontálny+parietálny+temporálny) – Parieto-okcipitálny – Preokcipitálny zárez

Mediálny pozdĺžny – Cingulárny (frontálny+cingulárny) – Kolaterálny (temporálny+okcipitálny) – Kalosálny sulkus

predná časť (Entorhinálna kôra, Perirhinálna kôra) – Zadný parahipokampálny gyrus – Prepyriformná oblasť

Subgenuálna oblasť (25) – Predný cingulát (24, 32, 33) – Zadný cingulát (23, 31)

Istmus cingulárneho gyrusu: retrospleniálna kôra (26, 29, 30)

Hipokampálny sulkus – Fimbria hipokampu – Dentátny gyrus – Rhinálny sulkus

Suprakalózny gyrus – Uncus

Dlhý gyrus ostrovčeka – Krátke gyry ostrovčeka – Cirkulárny sulkus ostrovčeka

Operculum – Póly mozgových hemisfér

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

percent, iné (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)