Kategórie
Psychologický slovník

Vývoj neurónov

Vývoj nervovej sústavy zahŕňa procesy, ktoré vytvárajú, formujú a pretvárajú nervovú sústavu od najranejších štádií embryogenézy až po posledné roky života. Cieľom štúdia nervového vývoja je opísať bunkový základ vývoja mozgu a zaoberať sa základnými mechanizmami. Táto oblasť čerpá z neurovedy aj vývojovej biológie, aby poskytla pohľad na bunkové a molekulárne mechanizmy, pomocou ktorých sa vyvíjajú zložité nervové systémy. Defekty v nervovom vývoji môžu viesť ku kognitívnemu, motorickému a intelektuálnemu postihnutiu, ako aj k neurologickým poruchám, ako je autizmus, Rettov syndróm a mentálna retardácia.

Prehľad vývoja mozgu

Mozog vzniká počas embryonálneho vývoja z neurálnej trubice, čo je raná embryonálna štruktúra. Najprednejšia časť neurálnej trubice sa nazýva telencefalón, ktorý sa rýchlo rozširuje v dôsledku proliferácie buniek a nakoniec z neho vzniká mozog. Postupne sa niektoré bunky prestanú deliť a diferencujú sa na neuróny a gliové bunky, ktoré sú hlavnými bunkovými zložkami mozgu. Novovzniknuté neuróny migrujú do rôznych častí vyvíjajúceho sa mozgu a samoorganizujú sa do rôznych mozgových štruktúr. Keď neuróny dosiahnu svoje regionálne pozície, predlžujú axóny a dendrity, ktoré im umožňujú komunikovať s inými neurónmi prostredníctvom synapsií. Synaptická komunikácia medzi neurónmi vedie k vytvoreniu funkčných nervových obvodov, ktoré sprostredkúvajú senzorické a motorické procesy a sú základom správania.

Vysoko schematická schéma vývoja ľudského mozgu.

Aspekty nervového vývoja

Niektoré medzníky nervového vývoja zahŕňajú zrod a diferenciáciu neurónov z prekurzorov kmeňových buniek, migráciu nezrelých neurónov z miesta ich zrodu v embryu do ich konečnej polohy, vyrastanie axónov a dendritov z neurónov, vedenie pohyblivého rastového kužeľa embryom smerom k postsynaptickým partnerom, vytváranie synapsií medzi týmito axónmi a ich postsynaptickými partnermi a napokon celoživotné zmeny v synapsiách, ktoré sú považované za základ učenia a pamäti.

Vývojová neuroveda využíva rôzne živočíšne modely vrátane myší Mus musculus , ovocných mušiek Drosophila melanogaster , zebričiek Danio rerio , hlaváčov Xenopus laevis a červov Caenorhabditis elegans a ďalších.

Počas skorého embryonálneho vývoja sa ektoderma špecifikuje tak, aby dala vzniknúť epiderme (koži) a neurálnej platničke. Premena nediferencovaného ektodermu na neuroektoderm si vyžaduje signály z mezodermu. Na začiatku gastrulácie sa predpokladané mezodermálne bunky presúvajú cez dorzálny blastopór a vytvárajú vrstvu medzi endodermom a ektodermom. Tieto mezodermálne bunky, ktoré migrujú pozdĺž dorzálnej stredovej línie, dávajú vzniknúť štruktúre nazývanej notochord. Ektodermálne bunky prekrývajúce notochord sa vyvíjajú do neurálnej platničky ako odpoveď na difúzny signál produkovaný notochordom. Zo zvyšku ektodermy vzniká epiderma (koža). Schopnosť mezodermy premeniť nadložný ektoderm na nervové tkanivo sa nazýva neurálna indukcia.

Neurálna platnička sa v treťom týždni gravidity prehýba smerom von a vytvára neurálnu ryhu. Od budúcej oblasti krku sa neurálne záhyby tejto ryhy uzatvárajú a vytvárajú neurálnu trubicu. Tvorba neurálnej trubice z ektodermy sa nazýva neurulácia. Predná (predná) časť neurálnej trubice sa nazýva bazálna platnička; zadná (zadná) časť sa nazýva alárna platnička. Dutý vnútrajšok sa nazýva neurálny kanál. Koncom štvrtého týždňa tehotenstva sa otvorené konce neurálnej trubice (neuropóry) uzavrú.

Identifikácia nervových induktorov

Transplantovaný blastoporálny pysk môže premeniť ektoderm na nervové tkanivo a hovorí sa, že má indukčný účinok. Neurálne induktory sú molekuly, ktoré môžu indukovať expresiu neurálnych génov v explantátoch ektodermy bez toho, aby indukovali aj mezodermálne gény. Neurálna indukcia sa často študuje na embryách Xenopus, pretože majú jednoduchý telesný vzor a existujú dobré markery na rozlíšenie neurálneho a neurálneho tkaniva. Príkladom neurálnych induktorov sú molekuly Noggin a Chordin.

Keď sa embryonálne ektodermálne bunky kultivujú pri nízkej hustote v neprítomnosti mezodermálnych buniek, podliehajú neurálnej diferenciácii (exprimujú neurálne gény), čo naznačuje, že neurálna diferenciácia je predvoleným osudom ektodermálnych buniek. V explantátových kultúrach (ktoré umožňujú priame interakcie medzi bunkami) sa tie isté bunky diferencujú na epidermu. Je to spôsobené pôsobením BMP4 (proteínu rodiny TGF-β), ktorý indukuje diferenciáciu ektodermálnych kultúr na epidermis. Počas neurálnej indukcie sú Noggin a Chordin produkované dorzálnym mezodermom (notochordom) a difundujú do nadväzujúceho ektodermu, aby inhibovali aktivitu BMP4. Táto inhibícia BMP4 spôsobuje diferenciáciu buniek na neurálne bunky.

Koncom štvrtého týždňa sa horná časť neurálnej trubice ohýba na úrovni budúceho stredného mozgu – mezencefala. Nad mezencefalom je prosencefalon (budúci predný mozog) a pod ním je rombencefalon (budúci zadný mozog).

Optický mechúrik (ktorý sa nakoniec stane zrakovým nervom, sietnicou a dúhovkou) sa vytvára na bazálnej platničke prosencefala. Alárna platňa prosencefala sa rozširuje a vytvára mozgové hemisféry (telencefalon), zatiaľ čo jeho bazálna platňa sa stáva diencefalonom. Nakoniec sa optický mechúrik zväčší a vytvorí optický výrastok.

Vzorkovanie nervového systému

U chordátov tvorí dorzálny ektoderm celé nervové tkanivo a nervovú sústavu. K modelovaniu dochádza v dôsledku špecifických podmienok prostredia – rôznych koncentrácií signálnych molekúl

Ventrálnu polovicu neurálnej platničky ovláda notochord, ktorý funguje ako „organizátor“. Dorzálnu polovicu ovláda ektodermová platnička, ktorá lemuje neurálnu platničku z oboch strán.

Ektoderm sa štandardnou cestou stáva nervovým tkanivom. Dôkazom toho sú jednotlivé kultivované bunky ektodermy, z ktorých sa vytvorí nervové tkanivo. Predpokladá sa, že je to spôsobené nedostatkom BMP, ktoré sú blokované organizátorom. Organizátor môže produkovať molekuly ako follistatín, noggin a chordin, ktoré inhibujú BMP.

Ventrálna neurálna trubica je modelovaná Shh z notochordu, ktorý funguje ako indukčné tkanivo. Induktor Shh spôsobuje diferenciáciu podlahovej dosky. Shh-nulové tkanivo nedokáže vytvoriť všetky typy buniek ventrálnej trubice, čo naznačuje, že Shh je potrebný na jej indukciu. Predpokladaný mechanizmus naznačuje, že Shh viaže patch, čím zmierňuje inhibíciu patch hladkého konca, čo vedie k aktivácii transkripčných faktorov gli.

V tomto kontexte Shh pôsobí ako morfogén – indukuje diferenciáciu buniek v závislosti od svojej koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách vytvára ventrálne interneuróny, pri vyšších koncentráciách indukuje vývoj motorických neurónov a pri najvyšších koncentráciách indukuje diferenciáciu dnových platničiek. Zlyhanie diferenciácie modulovanej Shh spôsobuje haloprosencefáliu.

Dorzálna neurálna trubica sa formuje pomocou BMP z epidermálneho ektodermu, ktorý obklopuje neurálnu platničku. Tie indukujú senzorické interneuróny aktiváciou Sr/Thr kináz a zmenou hladín transkripčných faktorov SMAD.

Dorzoventrálna indukcia ventrálneho tkaniva exprimuje charakteristické predné tkanivo. Diferenciáciu zadných tkanív riadia aj iné signály vrátane FGF a kyseliny retinovej.

Napríklad zadný mozog je modelovaný Hox génmi, ktoré sa exprimujú v prekrývajúcich sa oblastiach pozdĺž prednej a zadnej osi. 5′ gény v tomto zoskupení a exprimujú sa najviac vzadu. Hoxb-1 je exprimovaný v rhombomere 4 a dáva vznik tvárovému nervu. Bez expresie tohto Hoxb-1 vzniká nerv, ktorý je podobný trojklannému nervu.

Kortikogenéza: mladšie neuróny migrujú za staršími pomocou radiálnych glií ako lešenia. Cajalove-Retziove bunky (červené) uvoľňujú reelín (oranžový).

Migrácia neurónov je spôsob, akým sa neuróny presúvajú z miesta svojho vzniku alebo zrodu na konečné miesto v mozgu. Existuje niekoľko spôsobov, ako to môžu robiť, napr. radiálnou migráciou alebo tangenciálnou migráciou. (pozri časozberné sekvencie radiálnej migrácie (známej aj ako gliové vedenie) a somálnej translokácie).

Tangenciálna migrácia interneurónov z gangliovej eminencie.

Radiálna migrácia
Neuronálne prekurzorové bunky sa množia vo ventrikulárnej zóne vyvíjajúceho sa neokortexu. Prvé postmitotické bunky, ktoré migrujú, tvoria preplát, ktorý je určený na to, aby sa stal Cajal-Retziovými bunkami a subplátovými neurónmi. Tieto bunky tak robia somálnou translokáciou. Neuróny migrujúce týmto spôsobom lokomócie sú bipolárne a pripájajú sa predným okrajom procesu k pia. Soma sa potom transportuje na povrch pionu nukleokinézou, čo je proces, pri ktorom sa mikrotubulárna „klietka“ okolo jadra predlžuje a kontrahuje v spojení s centrozómom, aby viedla jadro na konečné miesto určenia. Radiálna glia, ktorej vlákna slúžia ako lešenie pre migrujúce bunky, sa môže sama deliť alebo premiestniť na kortikálnu platničku a diferencovať sa buď na astrocyty, alebo na neuróny. K somálnej translokácii môže dôjsť kedykoľvek počas vývoja.

Následné vlny neurónov rozdeľujú preplatňu migráciou pozdĺž radiálnych gliových vlákien a vytvárajú kortikálnu platňu. Každá vlna migrujúcich buniek sa pohybuje okolo svojich predchodcov a vytvára vrstvy smerom dovnútra, čo znamená, že najmladšie neuróny sú najbližšie k povrchu. Odhaduje sa, že migrácia vedená gliou predstavuje 90 % migrujúcich neurónov u ľudí a približne 75 % u hlodavcov.

Tangenciálna migrácia
Väčšina interneurónov migruje tangenciálne prostredníctvom viacerých spôsobov migrácie, aby sa dostali na príslušné miesto v kôre. Príkladom tangenciálnej migrácie je pohyb interneurónov z gangliovej eminencie do mozgovej kôry. Jedným z príkladov prebiehajúcej tangenciálnej migrácie v zrelom organizme, pozorovanej u niektorých zvierat, je rostrálny migračný prúd spájajúci subventrikulárnu zónu a čuchový bulbus.

Iné spôsoby migrácie
Existuje aj spôsob migrácie neurónov nazývaný multipolárna migrácia. Tá sa prejavuje v multipolárnych bunkách, ktoré sú hojne zastúpené v kortikálnej intermediálnej zóne. Nepodobajú sa na bunky migrujúce lokomóciou alebo somálnou translokáciou. Namiesto toho tieto multipolárne bunky exprimujú neuronálne markery a vysúvajú početné tenké výbežky rôznymi smermi nezávisle od radiálnych gliových vlákien.

Nervový rastový faktor (NGF): Rita Levi Montalcini a Stanley Cohen purifikovali prvý trofický faktor, nervový rastový faktor (NGF), za čo dostali Nobelovu cenu. Existujú tri trofické faktory súvisiace s NGF: BDNF, NT3 a NT4, ktoré regulujú prežívanie rôznych populácií neurónov. Proteíny Trk fungujú ako receptory pre NGF a príbuzné faktory. Trk je receptorová tyrozínkináza. Dimerizácia a fosforylácia Trk vedie k aktivácii rôznych vnútrobunkových signálnych dráh vrátane dráh MAP kinázy, Akt a PKC.

CNTF: Ciliárny neurotrofický faktor je ďalší proteín, ktorý pôsobí ako faktor prežitia motorických neurónov. CNTF pôsobí prostredníctvom receptorového komplexu, ktorý zahŕňa CNTFRα, GP130 a LIFRβ. Aktivácia receptora vedie k fosforylácii a náboru kinázy JAK, ktorá následne fosforyluje LIFRβ. LIFRβ pôsobí ako dokovacie miesto pre transkripčné faktory STAT. Kináza JAK fosforyluje proteíny STAT, ktoré sa oddeľujú od receptora a premiestňujú sa do jadra, aby regulovali expresiu génov.

GDNF: Gliálny neurotrofický faktor je členom rodiny proteínov TGFb a je silným trofickým faktorom pre striatálne neuróny. Funkčný receptor je heterodimér, ktorý sa skladá z receptorov typu 1 a typu 2. Aktivácia receptora typu 1 vedie k fosforylácii proteínov Smad, ktoré sa premiestňujú do jadra a aktivujú expresiu génov.

Neuromuskulárne spojenie
Veľká časť našich poznatkov o tvorbe synapsií pochádza zo štúdií na neuromuskulárnom spojení. Vysielačom v tejto synapsii je acetylcholín. Acetylcholínový receptor (AchR) je prítomný na povrchu svalových buniek pred vytvorením synapsy. Príchod nervu vyvolá zoskupenie receptorov v synapsii. McMahan a Sanes ukázali, že synaptogénny signál sa sústreďuje na bazálnej lamine. Ukázali tiež, že synaptogénny signál je produkovaný nervom, a tento faktor identifikovali ako agrín. Agrin vyvoláva zoskupenie AchRs na povrchu svalu a u myší s knockoutom agrinu je narušená tvorba synapsií. Agrin prenáša signál cez receptor MuSK na rapsyn. Fischbach a jeho kolegovia ukázali, že receptorové podjednotky sa selektívne prepisujú z jadier vedľa miesta synaptického výskytu. Je to sprostredkované neuregulínmi.

V zrelej synapsii je každé svalové vlákno inervované jedným motorickým neurónom. Počas vývoja sú však mnohé vlákna inervované viacerými axónmi. Lichtman a jeho kolegovia skúmali proces eliminácie synapsií. Ide o udalosť závislú od aktivity. Čiastočné zablokovanie receptora vedie k stiahnutiu príslušných presynaptických terminálov.

synapsie CNS
Agrín zrejme nie je centrálnym mediátorom tvorby synapsií CNS a o identifikáciu signálov, ktoré sprostredkúvajú synaptogenézu CNS, je aktívny záujem. Na neurónoch v kultúre sa vytvárajú synapsie, ktoré sú podobné tým, ktoré sa tvoria in vivo, čo naznačuje, že synaptogénne signály môžu správne fungovať in vitro. Štúdie synaptogenézy CNS sa zameriavajú najmä na glutamátergické synapsie. Zobrazovacie experimenty ukazujú, že dendrity sú počas vývoja veľmi dynamické a často iniciujú kontakt s axónmi. Nasleduje nábor postsynaptických proteínov do miesta kontaktu. Stephen Smith a jeho kolegovia ukázali, že kontakt iniciovaný dendritickými filopódiami sa môže vyvinúť do synapsií.

Indukcia tvorby synáps gliovými faktormi: Barres a jeho kolegovia zistili, že faktory v gliových podmienených médiách indukujú tvorbu synapsií v kultúrach gangliových buniek sietnice. Tvorba synapsií v CNS súvisí s diferenciáciou astrocytov, čo naznačuje, že astrocyty môžu poskytovať synaptogénny faktor. Identita astrocytárnych faktorov zatiaľ nie je známa.

Neuroligíny a SynCAM ako synaptogénne signály: Sudhof, Serafini, Scheiffele a ich kolegovia preukázali, že neuroligíny a SynCAM môžu pôsobiť ako faktory, ktoré indukujú presynaptickú diferenciáciu. Neuroligíny sú koncentrované v postsynaptickom mieste a pôsobia prostredníctvom neurexínov koncentrovaných v presynaptických axónoch. SynCAM je adhezívna bunková molekula, ktorá je prítomná v pre- aj postsynaptických membránach.

O každú nervovosvalovú križovatku súperí niekoľko motorneurónov, ale len jeden prežije do dospelosti. Ukázalo sa, že konkurencia in vitro zahŕňa obmedzenú neurotrofickú látku, ktorá sa uvoľňuje, alebo že nervová aktivita dáva výhodu silným postsynaptickým spojeniam tým, že dáva odolnosť toxínu, ktorý sa tiež uvoľňuje pri nervovej stimulácii. In vivo sa predpokladá, že svalové vlákna si vyberajú najsilnejší neurón prostredníctvom spätného signálu.

Vývoj neurónov/neurulácia – Neurula – Neurálne záhyby – Neurálna ryha – Neurálna trubica – Neurálny hrebeň – Neuroméra (Rhomboméra) – Notochord – Neurálna platnička

Vývoj oka – Zrakové mechúriky – Zraková stopka – Zrakový pohárik – Sluchový mechúrik – Sluchová jamka

Kategórie
Psychologický slovník

Metylfenyltetrahydropyridín

MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín) je neurotoxín, ktorý spôsobuje trvalé príznaky Parkinsonovej choroby tým, že ničí určité neuróny v substantia nigra mozgu. Používa sa na štúdium tejto choroby u opíc.

Hoci MPTP sám o sebe nemá opioidné účinky, je príbuzný MPPP, syntetickej opioidnej droge s účinkami podobnými účinkom heroínu a morfínu. MPTP sa môže náhodne vyrobiť pri nelegálnej výrobe MPPP, a tak sa prvýkrát zistili jeho účinky vyvolávajúce Parkinsona.

Injekcia MPTP spôsobuje rýchly nástup parkinsonizmu, preto sa u užívateľov MPPP kontaminovaného MPTP vyvinú tieto príznaky.

MPTP sám o sebe nie je toxický a ako lipofilná zlúčenina môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Po vstupe do mozgu sa MPTP metabolizuje na toxický katión 1-metyl-4-fenylpyridínium (MPP+) pomocou enzýmu MAO-B gliových buniek. MPP+ zabíja predovšetkým neuróny produkujúce dopamín v časti mozgu nazývanej pars compacta substantia nigra. MPP+ zasahuje do komplexu I elektrónového transportného reťazca, ktorý je súčasťou mitochondriálneho metabolizmu, čo vedie k bunkovej smrti a spôsobuje hromadenie voľných radikálov, toxických molekúl, ktoré ďalej prispievajú k ničeniu buniek.

Keďže samotný MPTP nie je priamo škodlivý, toxické účinky akútnej otravy MPTP možno zmierniť podávaním inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI), ako je selegilín. MAOI zabraňujú metabolizmu MPTP na MPP+ tým, že inhibujú účinok MAO-B, čím minimalizujú toxicitu a zabraňujú nervovej smrti.

MPTP má pomerne selektívne schopnosti spôsobovať smrť neurónov v dopaminergných bunkách, zrejme prostredníctvom procesu vychytávania s vysokou afinitou v nervových zakončeniach, ktoré sa zvyčajne používajú na spätné vychytávanie dopamínu po jeho uvoľnení do synaptickej štrbiny. Dopamínový transportér premiestňuje MPP+ dovnútra bunky.

Výsledné hrubé vyčerpanie dopaminergných neurónov má závažné dôsledky na kortikálnu kontrolu komplexných pohybov. Smer komplexných pohybov vychádza zo substantia nigra do putamen a kaudátového jadra, ktoré potom prenášajú signály do zvyšku mozgu. Táto dráha je riadená prostredníctvom neurónov využívajúcich dopamín, ktoré MPTP selektívne ničí, čo časom vedie k parkinsonizmu.

MPTP spôsobuje parkinsonizmus u primátov vrátane ľudí. Hlodavce sú oveľa menej náchylné. Potkany sú voči nepriaznivým účinkom MPTP takmer imúnne. Myši trpia odumieraním buniek v substantia nigra (v rôznej miere podľa použitého kmeňa myší), ale nevykazujú parkinsonské príznaky. Predpokladá sa, že za to môže byť zodpovedná nižšia hladina MAO B v kapilárach mozgu hlodavcov.

Zistenie u užívateľov nelegálnych drog

Neurotoxicita MPTP bola naznačená v roku 1976 po tom, čo Barry Kidston, 23-ročný absolvent chémie v Marylande, nesprávne syntetizoval MPPP a výsledok si vstrekol. Bol kontaminovaný MPTP a do troch dní sa u neho začali prejavovať príznaky Parkinsonovej choroby. Národný inštitút duševného zdravia našiel v jeho laboratóriu stopy MPTP a iných analógov meperidínu. Látky testovali na potkanoch, ale vzhľadom na toleranciu hlodavcov na tento typ neurotoxínu sa nič nezistilo. Kidstonov parkinsonizmus bol úspešne liečený levo-dopou, ale o 18 mesiacov neskôr zomrel na predávkovanie kokaínom. Pri pitve sa zistila deštrukcia dopamínových neurónov v substantia nigra.

V roku 1982 bol v okrese Santa Clara v Kalifornii diagnostikovaný parkinsonizmus u siedmich ľudí po použití MPPP kontaminovaného MPTP. Neurológ J. William Langston v spolupráci s NIH vypátral príčinu vzniku MPTP a skúmal jeho účinky na primátoch. Nakoniec sa motorické symptómy dvoch zo siedmich pacientov úspešne liečili v Lundskej univerzitnej nemocnici vo Švédsku pomocou neurálnych transplantátov kmeňových buniek z potratených ľudských plodov.

Langston tento prípad zdokumentoval vo svojej knihe The Case of the Frozen Addicts (1995, ISBN 0-679-42465-2), ktorú neskôr uviedla televízia PBS v dvoch reláciách NOVA.

Prínos MPTP k výskumu Parkinsonovej choroby

Langston et al.(1984)
zistili, že injekcie MPTP opiciam veveričkám viedli k parkinsonizmu, ktorého príznaky sa následne znížili pomocou levo-dopy, prekurzora neurotransmitera dopamínu, ktorý je v súčasnosti liekom voľby pri liečbe Parkinsonovej choroby. Príznaky a mozgové štruktúry Parkinsonovej choroby vyvolanej MPTP sú pomerne nerozoznateľné do tej miery, že MPTP možno použiť na simuláciu choroby s cieľom študovať fyziológiu Parkinsonovej choroby a možné spôsoby liečby v laboratóriu. Štúdie na myšiach ukázali, že citlivosť na MPTP sa zvyšuje s vekom.

Poznatky o MPTP a jeho použití pri spoľahlivej rekonštrukcii Parkinsonovej choroby v experimentálnych modeloch inšpirovali vedcov k skúmaniu možností chirurgického nahradenia straty neurónov prostredníctvom implantátov fetálneho tkaniva, subtalamickej elektrickej stimulácie a výskumu kmeňových buniek, ktoré preukázali prvé, predbežné úspechy.

Predpokladá sa, že Parkinsonovu chorobu môžu spôsobovať nepatrné množstvá zlúčenín podobných MPP+ z požitia alebo exogénne prostredníctvom opakovanej expozície a že tieto látky sú príliš nepatrné na to, aby sa dali významne zistiť epidemiologickými štúdiami.

V roku 2000 bol objavený ďalší zvierací model Parkinsonovej choroby. Ukázalo sa, že pesticíd a insekticíd rotenón spôsobuje parkinsonizmus u potkanov tým, že ničí dopaminergné neuróny v substantia nigra. Podobne ako MPP+, aj rotenón zasahuje do komplexu I elektrónového transportného reťazca.

MPTP bol prvýkrát syntetizovaný ako analgetikum v roku 1947 Zieringom a spol. Môže vzniknúť zmiešaním formaldehydu, metylamínu a alfa-metylstyrénu.
Testoval sa ako liek na rôzne ochorenia, ale testy sa zastavili, keď sa u opíc objavili príznaky podobné Parkinsonovej chorobe. Pri jednom testovaní látky zomreli dvaja zo šiestich ľudských subjektov.

Kategórie
Psychologický slovník

Nervové dráhy

Nervová dráha je nervová dráha tvorená nervovými vláknami spájajúcimi jednu časť nervového systému s druhou, zvyčajne pozostávajúca zo zväzkov predĺžených neurónov s myelínovou inzultáciou, známych pod spoločným názvom biela hmota. Nervové dráhy slúžia na prepojenie relatívne vzdialených oblastí mozgu alebo nervového systému v porovnaní s lokálnou komunikáciou šedej hmoty.

Prvé pomenované dráhy boli zjavné aj v zle zachovanom hrubom mozgu a pomenovali ich veľkí renesanční anatómovia, ktorí použili mŕtvolný materiál. Príkladom sú veľké komisúry mozgu, ako napríklad corpus callosum (latinsky „obrovské telo“), predná komisúra alebo zadná komisúra. Medzi ďalšie príklady (v žiadnom prípade nejde o úplný zoznam) patrí pyramídový trakt, crus cerebri (latinsky „noha mozgu“) a mozočkové stopky (latinsky „malá noha mozočku“). Všimnite si, že tieto názvy opisujú vzhľad štruktúry, ale neposkytujú žiadne poznatky o jej funkcii, o tom, kde sa nachádza alebo kam smeruje.

Neskôr, keď sa neuroanatomické poznatky stali sofistikovanejšími, nastúpil trend pomenovávať veci podľa ich pôvodu a ukončenia. Napríklad nigrostriatálna dráha, ktorá je degenerovaná pri Parkinsonovej chorobe, vedie zo substantia nigra (latinsky „čierna látka“) do corpus striatum (latinsky „pruhované telo“). Toto pomenovanie sa môže rozšíriť tak, že zahŕňa ľubovoľný počet štruktúr dráhy, napríklad cerebelorubrothalamokortikálna dráha vychádza z mozočku, synapsuje v červenom jadre (latinsky „ruber“), ďalej do talamu a napokon končí v mozgovej kôre.

Niekedy tieto dve pomenovania existujú súčasne. Napríklad názov „pyramídový trakt“ bol vo väčšine textov väčšinou nahradený názvom laterálny kortikospinálny trakt. Všimnite si, že „starý“ názov bol predovšetkým opisný, evokujúci pyramídy zo staroveku, z výskytu tejto nervovej dráhy v predĺženej mieche. „Nový“ názov vychádza predovšetkým z jej pôvodu (v primárnej motorickej kôre, Brodmannovej oblasti 4) a ukončenia (na alfa motorických neurónoch miechy).

Vo všeobecnosti neuróny prijímajú informácie buď na svojich dendritoch, alebo v telách buniek. Axón nervovej bunky je vo všeobecnosti zodpovedný za prenos informácií na pomerne veľkú vzdialenosť. Preto je väčšina nervových dráh tvorená axónmi. Ak majú axóny myelínové obaly, potom sa dráha javí ako jasne biela, pretože myelín je predovšetkým lipid. Ak väčšina alebo všetky axóny nemajú myelínové obaly (t. j. sú nemyelinizované), potom sa dráha javí ako tmavšia béžová farba, ktorá sa vo všeobecnosti nazýva sivá (americká angličtina alebo šedá v britskej angličtine).

Niektoré neuróny sú zodpovedné za prenos informácií na veľké vzdialenosti. Napríklad motorické neuróny, ktoré putujú z miechy do svalov, môžu mať u ľudí axóny dlhé až meter; najdlhší axón v ľudskom tele má u vysokých jedincov dĺžku takmer dva metre a vedie z veľkého prsta na nohe do predĺženej miechy mozgového kmeňa. Toto sú archetypálne príklady nervových dráh.

Pojem nervový trakt môže označovať jednu z viacerých nervových dráh:

čelový lalok: precentrálny gyrus (primárna motorická kôra, 4), precentrálny sulcus, horný čelový gyrus (6, 8), stredný čelový gyrus (46), dolný čelový gyrus (Brocova oblasť, 44-pars opercularis, 45-pars triangularis), prefrontálna kôra (orbitofrontálna kôra, 9, 10, 11, 12, 47)

temenný lalok: postcentrálna ryha, postcentrálny gyrus (1, 2, 3, 43), horný temenný lalok (5), dolný temenný lalok (39-angulárny gyrus, 40), precuneus (7), intraparietálna ryha

okcipitálny lalok: primárna zraková kôra (17), cuneus, lingválny gyrus, 18, 19 (18 a 19 pokrývajú celý lalok)

spánkový lalok: priečny spánkový gyrus (41-42-primárna sluchová kôra), horný spánkový gyrus (38, 22-Wernickeho oblasť), stredný spánkový gyrus (21), dolný spánkový gyrus (20), fusiformný gyrus (36, 37)

limbický lalok/fornikátový gyrus: cingulárna kôra/cingulárny gyrus, predný cingulárny gyrus (24, 32, 33), zadný cingulárny gyrus (23, 31), istmus (26, 29, 30), parahipokampálny gyrus (piriformná kôra, 25, 27, 35), entorhinálna kôra (28, 34)

podkorová/insulárna kôra: rhinencephalon, čuchový bulbus, corpus callosum, bočné komory, septum pellucidum, ependyma, vnútorná kapsula, corona radiata, vonkajšia kapsula

hipokampálna formácia: dentátový gyrus, hipokampus, subikulum

bazálne gangliá: striatum (caudate nucleus, putamen), lentiformné jadro (putamen, globus pallidus), claustrum, extrémna kapsula, amygdala, nucleus accumbens

Niektoré kategorizácie sú približné a niektoré Brodmannove oblasti sa rozprestierajú v gyroch.

1°: Paciniánske teliesko/Meissnerovo teliesko → Graciálny fascikulus/Cuneátny fascikulus → Graciálne jadro/Cuneátne jadro

2°: → senzitívna dekuzácia/arkutické vlákna (zadné vonkajšie arkutické vlákna, vnútorné arkutické vlákna) → mediálny lemniscus/trigeminálny lemniscus → talamus (VPL, VPM)

3°: → zadná časť vnútorného puzdra → postcentrálny gyrus

1° (voľné nervové zakončenie → delta vlákno) → 2° (predná biela komisúra → laterálny a predný spinotalamický trakt → spinálny lemniscus → VPL talamu) → 3° (postcentrálny gyrus) → 4° (zadná parietálna kôra)

2° (spinotektálny trakt → horný kolikulus stredného mozgu)

1° (nervové vlákna skupiny C → spinoretikulárny trakt → retikulárna formácia) → 2° (MD talamu) → 3° (cingulárna kôra)

ohyb: Primárna motorická kôra → zadné končatiny vnútorného puzdra → dekuzácia pyramíd → kortikospinálny trakt (laterálny, predný) → neuromuskulárne spojenie

ohyb: Primárna motorická kôra → genu vnútornej kapsuly → kortikobulbárny trakt → motorické jadro tváre → tvárové svaly

ohyb: Červené jadro → Rubrospinálny trakt

rozšírenie: Vestibulocerebellum → Vestibulárne jadrá → Vestibulospinálny trakt

rozšírenie: Vestibulocerebellum → retikulárna formácia → retikulospinálny trakt

Stredný mozog → tektospinálny trakt → svaly krku

priame: 1° (motorická kôra → striatum) → 2° (GPi) → 3° (šošovkový fascikulus/Ansa lentikulis → talamický fascikulus → VL talamu) → 4° (talamokortikálne žiarenie → doplnková motorická oblasť) → 5° (motorická kôra)

nepriame: 1° (motorická kôra → striatum) → 2° (GPe) → 3° (subtalamický fascikulus → subtalamické jadro) → 4° (subtalamický fascikulus → GPi) → 5° (šošovkový fascikulus/Ansa lentikularis → talamický fascikulus → VL talamu) → 6° (talamokortikálne žiarenie → doplnková motorická oblasť) → 7° (motorická kôra)

nigrostriatálna dráha: Pars compacta → Striatum

Vestibulárne jadro → Vestibulocerebelárny trakt → ICP → Mozoček → Granulová bunka

Pontínové jadrá → Pontocerebelárne vlákna → MCP → Hlboké mozočkové jadrá → Granulové bunky

Dolné olivové jadro → Olivocerebelárny trakt → ICP → Hemisféra → Purkyňova bunka → Hlboké mozočkové jadrá

Dentátové jadro v laterálnej hemisfére/pontocerebellum → SCP → dentatotalamický trakt → talamus (VL) → motorická kôra

Interponované jadro v intermediálnej hemisfére/spinocerebellu → SCP → retikulárna formácia alebo → cerebelotalamický trakt → červené jadro → talamus (VL) → motorická kôra

Fastigiálne jadro vo Floculonodulárnom laloku/vestibulocerebellum → Vestibulocerebelárny trakt → Vestibulárne jadro

dolná končatina → 1° (svalové vretienka → DRG) → 2° (zadné hrudné jadro → dorzálny/zadný spinocerebelárny trakt → ICP → mozoček)

horná končatina → 1° (svalové vretienka → DRG) → 2° (akcesórne klinové jadro → Cuneocerebelárny trakt → ICP → predný lalok mozočka)

dolná končatina → 1° (Golgiho šľachový orgán) → 2° (ventrálny/anteriórny spinocerebelárny trakt → SCP → mozočkový vermis)

horná končatina → 1° (Golgiho šľachový orgán) → 2° (Rostrálny spinocerebelárny trakt → ICP → mozoček)

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

percent, iné (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)

anat(h/r/t/c/b/l/s/a)/phys(r)/devp/prot/nttr/nttm/ntrp

noco/auto/cong/tumr, sysi/epon, injr

Kategórie
Psychologický slovník

Bunky čuchového obalu

Neuroglie mozgu zobrazené Golgiho metódou.

Čuchové obalové gliové bunky (Olfactory ensheathing glia – OEG), známe aj ako čuchové obalové bunky (Olfactory ensheathing cells – OEC) alebo čuchové obalové gliové bunky, sú typom makroglií (radiálnych glií), ktoré sa nachádzajú v nervovom systéme. Sú známe aj ako čuchové Schwannove bunky, pretože majú vlastnosti napomáhať regenerácii axónov v čuchovom systéme. OEG sú schopné fagocytovať zvyšky axónov in vivo a in vitro fagocytujú baktérie. Predpokladá sa, že čuchové glie, ktoré exprimujú LYZ, zohrávajú dôležitú úlohu v imunoochrane v sliznici, kde sú neuróny priamo vystavené vonkajšiemu prostrediu. OEG boli úspešne testované pri experimentálnej axonálnej regenerácii u dospelých potkanov s traumatickým poškodením miechy a v súčasnosti sa vykonávajú klinické skúšky s cieľom získať viac informácií o poraneniach miechy a iných neurodegeneratívnych ochoreniach.

Embryonálny vývoj v centrálnom nervovom systéme

V periférnom nervovom systéme sú OEG rozptýlené v čuchovom epiteli a čuchovom nerve. V centrálnom nervovom systéme sa OEG nachádzajú vo vonkajších dvoch vrstvách čuchového bulbu. Počas vývoja primitívne čuchové neuróny predlžujú svoje axóny z čuchového plaku cez mezenchým smerom k telencefalickému vezikulu. Po dosiahnutí telencefalického mechúrika ho pokrýva malá vrstva buniek a axónov. Čuchové axóny zasahujú do bazálnej lamely glia limitans a čuchového bulbu a vytvárajú vrstvu čuchového nervu a glomerulov. Časť epitelových migrujúcich prekurzorov dáva vznik čuchovým obalovým gliám, ktoré obývajú čuchový nerv a glomerulovú vrstvu. OEG a astrocyty navzájom interagujú a vytvárajú nové glie limitans. OEG sa svojím vývojovým pôvodom líšia od ostatných glií, pretože sú prítomné v periférnom nervovom systéme, ako aj v centrálnom nervovom systéme. Tvoria sa aj na zväzkoch axónov čuchových senzorických neurónov spôsobom odlišným od myelinizácie.

OEG sú radiálne glie plniace rôzne funkcie. V čuchovom systéme fagocytujú zvyšky axónov a odumreté bunky. Pri kultivácii v Petriho miske (in vitro) fagocytujú baktérie. Viaceré štúdie ukázali, že OEG môžu pomôcť pri liečbe poranenia miechy (SCI) vďaka ich regeneračným vlastnostiam v periférnom nervovom systéme a ich prítomnosti v centrálnom nervovom systéme. OEG sú tiež známe tým, že podporujú a vedú čuchové axóny, prerastajú cez gliové jazvy a vylučujú mnohé neurotrofické faktory.

OEG exprimujú gliové markery, ako je gliový fibrilárny kyslý proteín, s100 a p75, a radiálne gliové markery, ako je nestín a vimentín, čo môže výskumníkom ďalej pomôcť pri pochopení charakteristík značenia týchto špecializovaných glií.

Regenerácia čuchového systému

Plán čuchových neurónov.

Čuchový systém cicavcov je výnimočný tým, že má schopnosť neustále regenerovať svoje neuróny počas dospelosti. Táto schopnosť súvisí s čuchovými obalovými gliami. Nové neuróny čuchových receptorov musia vysielať svoje axóny cez centrálny nervový systém do čuchového bulbu, aby boli funkčné. Rast a regeneráciu čuchových axónov možno pripísať OEG, pretože tvoria väzby, ktorými axóny rastú z periférneho nervového systému do centrálneho nervového systému. Neuróny čuchových receptorov majú priemernú životnosť 6 – 8 týždňov, a preto musia byť nahradené bunkami diferencovanými z kmeňových buniek, ktoré sú vo vrstve na báze blízkeho epitelu. Axonálny rast sa okrem prítomnosti OEG riadi aj zložením glií a cytoarchitektúrou čuchového bulbu.

Predpokladá sa, že OEG sú čiastočne zodpovedné za neurogenézu primárnych čuchových neurónov prostredníctvom procesov fascikulácie, triedenia buniek a axonálneho zacielenia.

Úloha pri poraneniach miechy

Traumatické poškodenie miechy spôsobuje trvalú stratu motorických a senzorických funkcií centrálneho nervového systému, ktorá sa podľa miesta poranenia označuje ako paraplégia alebo tetraplegia. V dôsledku poranenia môže dôjsť k ďalším škodlivým účinkom na dýchací systém a obličkový systém. Na rozdiel od periférneho nervového systému nie je centrálny nervový systém schopný regenerovať poškodené axóny, takže jeho synaptické spojenia sú navždy stratené. Súčasná liečba je obmedzená a základné potenciálne metódy sú buď kontroverzné, alebo neúčinné. V štúdiách z 90. rokov 20. storočia sa začal výskum čuchového systému cicavcov, najmä potkanov, s cieľom lepšie pochopiť regeneráciu axónov a neurogenézu a možné uplatnenie týchto buniek v mieste poranenia miechy. Transplantácia OEG do miechy sa stala možnou terapiou poškodenia miechy a iných nervových ochorení na zvieracích modeloch. Niekoľko nedávnych štúdií uvádza, že zabránenie inhibícii OEG predstaví v mieche rovnomernú populáciu buniek, čím sa vytvorí prostredie, v ktorom sa poškodené axóny môžu opraviť.

OEG sú podobné Schwannovým bunkám v tom, že po poranení poskytujú upreguláciu nízkoafinitného NGF receptora p75; na rozdiel od Schwannových buniek však produkujú nižšie hladiny neurotrofínov. Viaceré štúdie preukázali, že OEG sú schopné podporovať regeneráciu poškodených axónov, ale tieto výsledky sa často nedajú reprodukovať. Napriek tomu sa OEG dôkladne skúmali v súvislosti s poraneniami miechy, amyotrofickou laterálnou sklerózou a inými neurodegeneratívnymi ochoreniami. Výskumníci predpokladajú, že tieto bunky majú jedinečnú schopnosť remyelinizovať poškodené neuróny.

Peptidom modifikovaná guma gellan a OEG

Transplantácia kmeňových buniek bola označená za ďalšiu možnú terapiu na regeneráciu axónov v centrálnom nervovom systéme prostredníctvom dodania týchto buniek priamo do miesta poškodenia miechy. OEG aj neurálne kmeňové/progenitorové bunky (NSPC) boli úspešne transplantované do centrálneho nervového systému dospelých potkanov a ako metóda neurogenézy a axonálnej regenerácie mali buď pozitívne, alebo neutrálne výsledky; ani pri jednej z týchto metód sa však nepreukázali dlhodobé priaznivé účinky, keďže prežitie buniek je po transplantácii zvyčajne nižšie ako 1 %. Neschopnosť týchto buniek udržať sa po transplantácii je dôsledkom zápalu, neschopnosti dostatočnej matrice prosperovať a vytvoriť rovnomernú populáciu buniek alebo migračnej reakcie buniek potrebnej na úplnú obnovu miesta poškodenia. Ďalším aktuálnym problémom s prežitím buniek je využitie vhodných biomateriálov na ich doručenie na miesto poranenia.

V jednej štúdii sa skúmalo použitie peptidmi modifikovanej gélan-gumy ako biomateriálu s OEG a neurálnymi kmeňovými/progenitorovými bunkami s cieľom zabezpečiť prostredie, ktoré umožní týmto bunkám prežiť po transplantácii. Hydrogél z gélánovej gumy sa môže aplikovať minimálne invazívnym spôsobom a vďaka svojej chemickej štruktúre je schválený FDA ako potravinárska prísada. Guma gellan bola modifikovaná niekoľkými peptidovými sekvenciami odvodenými od fibronektínu, takže transplantované bunky majú vlastnosti blízke vlastnostiam natívneho tkaniva v extracelulárnej matrici. Napodobňovaním natívneho tkaniva je menej pravdepodobné, že telo dodané bunky odmietne, a biologické funkcie, ako je priľnavosť a rast buniek, sa zlepšia prostredníctvom interakcií medzi bunkami a bunkovou matricou. S cieľom určiť možnosť zlepšenia životaschopnosti buniek OEG a NPSC boli obe bunky spolu kultivované v priamom kontakte spolu s peptidom modifikovanou gélan-gumou.

Experiment preukázal, že adhézia, proliferácia a životaschopnosť NSPC sa výrazne zvyšuje, keď sa ako transplantačné zariadenie použije peptidom modifikovaná guma v porovnaní s kontrolnou gumenou. Okrem toho, spoločná kultivácia OEG a NSPC vykazuje väčšie prežívanie buniek v porovnaní s prežívaním buniek NSPC kultivovaných samostatne. Výsledky poskytujú dôkaz, že táto metóda transplantácie buniek je potenciálnou stratégiou na opravu poškodenia miechy v budúcnosti.

Vedľajšie účinky transplantácie buniek

Štúdia ukázala, že transplantácia buniek môže spôsobiť zvýšenie telesnej teploty subjektu so starším poranením miechy. V tomto experimente sa telesná teplota pacientov po transplantácii zvýšila na úroveň miernej horúčky a trvala približne 3 – 4 dni. Štúdia však poskytuje dôkazy o tom, že aj pri minulých poraneniach miechy možno v budúcnosti využiť neurologické funkčné zotavenie, ktoré môže poskytnúť transplantácia kmeňových buniek.

Je známe, že transplantácia kmeňových buniek spôsobuje aj toxicitu a chorobu štepu proti hostiteľovi (GVHD). Apoptotické bunky sa podávali súčasne s krvotvornými kmeňovými bunkami v experimentálnych modeloch transplantácie v očakávaní zlepšenia výsledkov. Výsledkom je, že táto kombinácia zabraňuje aloimunizácii, zvyšuje reguláciu regulačných T buniek (supresorových T buniek) a znižuje závažnosť GVHD.

OEG majú podobné vlastnosti ako astrocyty, ktoré sú náchylné na vírusovú infekciu.

Keďže transplantácia kmeňových buniek sa stáva čoraz rozšírenejším prostriedkom liečby traumatického poškodenia miechy, je potrebné riešiť a zefektívniť mnohé procesy medzi začiatkom a konečným výsledkom. Označením OEG možno tieto bunky sledovať pomocou zariadenia na zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), keď sú rozptýlené v centrálnom nervovom systéme Nedávna štúdia využila nový typ mikrónových častíc oxidu železa (MPIO) na označenie a sledovanie týchto transportných buniek pomocou MRI. Výsledkom experimentu bola viac ako 90 % účinnosť značenia OEC s časom inkubácie MPIO iba 6 hodín bez ovplyvnenia proliferácie, migrácie a životaschopnosti buniek. MPIO boli tiež úspešne transplantované do sklovcového telesa dospelých potkaních očí, čím sa poskytol prvý podrobný protokol na účinné a bezpečné značenie OEG MPIO na ich neinvazívne sledovanie pomocou MRI v reálnom čase na použitie v štúdiách opravy centrálneho nervového systému a axónovej regenerácie.

Boli identifikované odlišné subpopulácie OEG.

Kategórie
Psychologický slovník

Čuchový systém

Čuchový systém je zmyslový systém používaný na čuch.

Sú spojené s čuchovými receptormi, ktoré sa viažu s aromatickými zlúčeninami a poskytujú signály, ktoré poskytujú zážitok [[vône]].

Čuchový systém musí plniť niekoľko úloh:

Na plnenie všetkých týchto funkcií využíva čuchový systém mnoho oblastí mozgu. Reprezentácia pachu môže byť zakódovaná priestorovo (vzor aktivovaných neurónov v danej čuchovej oblasti zodpovedá pachu), časovo (vzor akčných potenciálov viacerých neurónov zodpovedá pachu) alebo ich kombináciou. Vedci diskutujú o tom, či je kód pachu primárne časový alebo priestorový.

Vesaliova Fabrica, 1543. Ľudské čuchové cibuľky a čuchové dráhy vyznačené červenou farbou

U cicavcov sa pachové látky vdychujú cez nos, kde sa dostávajú do kontaktu s čuchovým epitelom. Neuróny čuchových receptorov v čuchovom epiteli prenášajú molekulárne vlastnosti pachových látok na elektrické signály, ktoré sa potom šíria čuchovým nervom do čuchového bulbu. Axóny z čuchových senzorických neurónov sa zbiehajú v čuchovom bulbe a vytvárajú spleť nazývanú glomerulus (jednotné číslo glomerulus). Vo vnútri glomuleru sa axóny dotýkajú dendritov mitochondrií a niekoľkých ďalších typov buniek. Mitrálne bunky posielajú svoje axóny do viacerých oblastí mozgu vrátane píriformnej kôry, mediálnej amygdaly a entorhinálnej kôry.

Umiestnenie amygdaly v každej hemisfére ľudského mozgu

Piriformná kôra je pravdepodobne oblasť, ktorá je najviac spojená s identifikáciou zápachu. Mediálna amygdala sa podieľa na sociálnych funkciách, ako je párenie a rozpoznávanie zvierat rovnakého druhu. Entorhinálna kôra je spojená s pamäťou. Presné funkcie týchto vyšších oblastí sú predmetom vedeckého výskumu a diskusií.

K poškodeniu čuchového systému môže dôjsť v dôsledku traumatického poranenia mozgu, rakoviny, vdýchnutia toxických výparov alebo neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Tieto stavy môžu spôsobiť anosmiu alebo parosmiu. Lekári môžu zistiť poškodenie čuchového systému tak, že pacientovi predložia pachy prostredníctvom kartičky na škrabanie a čuchanie alebo tak, že pacient zavrie oči a pokúsi sa identifikovať bežne dostupné pachy, ako je káva alebo mätové cukríky.

Prídavný čuchový systém vníma feromóny.

O čuchovom systéme sa často hovorí spolu s chuťovým systémom ako o chemosenzorických zmysloch, pretože oba prenášajú chemické signály na vnemy.

Čuchové žľazy – Čuchová sliznica – Sustentakulárna bunka

Neuróny čuchového receptora (Čuchový receptor) → Čuchový bulbus (Glomeruly)

Mitrálne bunky → Čuchový trakt → Čuchový trigon

Piriformná kôra – systém EC-hipokampus (Entorhinálna kôra, Hipokampálna formácia) – Prepyriformná oblasť – Periamygdaloidná kôra

Stria medullaris → Habenulárne jadrá

Amygdala → Stria terminalis → Hypotalamus

Mediálny zväzok predného mozgu → hypotalamus

Predné čuchové jadro

Kategórie
Psychologický slovník

Hematoencefalická bariéra

Časť siete kapilár zásobujúcich mozgové bunky

Astrocyty typu 1 obklopujúce kapiláry v mozgu

Kortikálne mikrovesely farbené na prítomnosť proteínu ZO-1, ktorý tvorí hematoencefalickú bariéru

Hematoencefalická bariéra (BBB) je oddelenie cirkulujúcej krvi od extracelulárnej tekutiny v mozgu (BECF) v centrálnom nervovom systéme (CNS). Vyskytuje sa pozdĺž všetkých kapilár a pozostáva z tesných spojov okolo kapilár, ktoré v normálnom krvnom obehu neexistujú. Endotelové bunky obmedzujú difúziu mikroskopických objektov (napr. baktérií) a veľkých alebo hydrofilných molekúl do mozgovomiechového moku (CSF), pričom umožňujú difúziu malých hydrofóbnych molekúl (O2, CO2, hormóny). Bunky bariéry aktívne transportujú metabolické produkty, ako je glukóza, cez bariéru pomocou špecifických proteínov [potrebná citácia] Táto bariéra zahŕňa aj hrubú bazálnu membránu a astrocytárne koncové plôšky.

Paul Ehrlich bol bakteriológ, ktorý skúmal farbenie, postup, ktorý sa používa v mnohých mikroskopických štúdiách na zviditeľnenie jemných biologických štruktúr pomocou chemických farbív. Keď Ehrlich vstrekol niektoré z týchto farbív (najmä anilínové farbivá, ktoré sa vtedy bežne používali), farbivo zafarbilo všetky orgány niektorých druhov zvierat okrem ich mozgu. V tom čase Ehrlich pripisoval tento nedostatok farbenia tomu, že mozog jednoducho nezachytáva toľko farbiva [potrebná citácia].

V neskoršom experimente v roku 1913 však Edwin Goldmann (jeden z Ehrlichových študentov) vstrekol farbivo priamo do mozgovomiechových tekutín zvierat. Zistil, že v tomto prípade sa mozog skutočne zafarbil, ale zvyšok tela nie. To jasne dokázalo existenciu určitého rozdelenia medzi nimi. V tom čase sa predpokladalo, že za bariéru sú zodpovedné samotné cievy, pretože sa nenašla žiadna zjavná membrána. Koncept hematoencefalickej bariéry (vtedy nazývaný hematoencefalická bariéra) navrhol v roku 1900 berlínsky lekár Lewandowsky. Skutočnú membránu bolo možné pozorovať a dokázať jej existenciu až po zavedení skenovacieho elektrónového mikroskopu do medicínskeho výskumu v 60. rokoch 20. storočia.

Schematický náčrt zobrazujúci zloženie ciev v mozgu

Táto „bariéra“ je výsledkom selektivity tesných spojov medzi endotelovými bunkami v cievach CNS, ktoré obmedzujú prestup rozpustených látok [potrebná citácia] Na rozhraní medzi krvou a mozgom sú endotelové bunky zošité týmito tesnými spojmi, ktoré sa skladajú z menších podjednotiek, často biochemických dimérov, ktoré sú transmembránovými proteínmi, ako sú napríklad okludín, klaudíny, junkčná adhézna molekula (JAM) alebo ESAM.[potrebná citácia] Každý z týchto transmembránových proteínov je ukotvený v endotelových bunkách ďalším proteínovým komplexom, ktorý zahŕňa zo-1 a pridružené proteíny [potrebná citácia].

Hematoencefalická bariéra je zložená z buniek s vysokou hustotou, ktoré obmedzujú prestup látok z krvného obehu oveľa viac ako endotelové bunky v kapilárach inde v tele.[potrebná citácia] Výstupky buniek astrocytov nazývané astrocytové nožičky (známe aj ako „glia limitans“) obklopujú endotelové bunky BBB a poskytujú týmto bunkám biochemickú podporu.[Potrebná citácia] BBB sa líši od celkom podobnej bariéry krv – cerebrospinálna tekutina, ktorá je funkciou buniek cievnatky choroidálneho plexu, a od bariéry krv – sietnica, ktorú možno považovať za súčasť celej sféry takýchto bariér.

Pôvodne experimenty v 20. rokoch 20. storočia ukázali, že hematoencefalická bariéra (BBB) je u novorodencov ešte nezrelá. Dôvodom tohto omylu bola chyba v metodike (osmotický tlak bol príliš vysoký a jemné embryonálne kapilárne cievy boli čiastočne poškodené). Neskôr sa v experimentoch so zníženým objemom vstrekovaných tekutín ukázalo, že skúmané markery nemôžu prejsť cez BBB. Uviedlo sa, že tie prirodzené látky, ako je albumín, α-1-fetoproteín alebo transferín so zvýšenou koncentráciou v plazme novorodenca, sa nedajú zistiť mimo buniek v mozgu. Transportér P-glykoproteín existuje už v embryonálnom endoteli [potrebná citácia].

Meranie absorpcie acetamidu, antipyrínu, benzylalkoholu, butanolu, kofeínu, cytosínu, difenylhydantoínu, etanolu, etylénglykolu, heroínu, manitolu, metanolu, fenobarbitalu, propylénglykolu, tiomočoviny a močoviny v mozgu u novorodencov anestézovaných éterom vs. dospelých králikov ukazuje, že mozgové endotelie novorodencov a dospelých králikov sú funkčne podobné, pokiaľ ide o permeabilitu sprostredkovanú lipidmi [potrebná citácia] Tieto údaje potvrdili, že medzi kapilárami BBB novorodencov a dospelých králikov nemožno zistiť žiadne rozdiely v permeabilite. Medzi dospelými a novorodenými králikmi sa nepozoroval žiadny rozdiel v absorpcii glukózy, aminokyselín, organických kyselín, purínov, nukleozidov alebo cholínu v mozgu.“ [potrebná citácia] Tieto experimenty naznačujú, že novorodenecká BBB má podobné reštrikčné vlastnosti ako BBB dospelých. V protiklade k predpokladom o nezrelej bariére u mladých zvierat tieto štúdie naznačujú, že pri narodení funguje sofistikovaná, selektívna BBB.

Hematoencefalická bariéra veľmi účinne chráni mozog pred mnohými bežnými bakteriálnymi infekciami. Preto sú infekcie mozgu veľmi zriedkavé. Infekcie mozgu, ktoré sa vyskytnú, sú často veľmi závažné a ťažko liečiteľné. Protilátky sú príliš veľké na to, aby prešli cez hematoencefalickú bariéru, a len niektoré antibiotiká sú schopné prejsť. V niektorých prípadoch je potrebné podať farmaká priamo do mozgovomiechového moku [potrebná citácia] Lieky podané priamo do mozgovomiechového moku však účinne nepreniknú do samotného mozgového tkaniva, pravdepodobne kvôli torzovitosti intersticiálneho priestoru v mozgu. Hematoencefalická bariéra sa stáva priepustnejšou počas zápalu. To umožňuje niektorým antibiotikám a fagocytom prechádzať cez BBB. To však umožňuje aj prienik baktérií a vírusov do BBB. Výnimkou z vylúčenia baktérií sú ochorenia spôsobené spirochétami, ako sú borélie, ktoré spôsobujú boreliózu, a Treponema pallidum, ktorá spôsobuje syfilis. Zdá sa, že tieto škodlivé baktérie prekonávajú hematoencefalickú bariéru fyzickým tunelovaním cez steny ciev [potrebná citácia].

Existujú aj niektoré biochemické jedy, ktoré sa skladajú z veľkých molekúl, ktoré sú príliš veľké na to, aby prešli cez hematoencefalickú bariéru. To bolo dôležité najmä v primitívnych alebo stredovekých časoch, keď ľudia často jedli kontaminované potraviny. Neurotoxíny, ako napríklad botulín, v potravinách by mohli ovplyvniť periférne nervy, ale hematoencefalická bariéra často dokáže zabrániť tomu, aby sa takéto toxíny dostali do centrálneho nervového systému, kde by mohli spôsobiť vážne alebo smrteľné poškodenie.

Prekonanie ťažkostí s dodávaním terapeutických látok do špecifických oblastí mozgu predstavuje veľkú výzvu pri liečbe väčšiny mozgových porúch. Hematoencefalická bariéra, ktorá plní svoju neuroprotektívnu úlohu, bráni prísunu mnohých potenciálne dôležitých diagnostických a terapeutických látok do mozgu. Terapeutické molekuly a protilátky, ktoré by inak mohli byť účinné pri diagnostike a terapii, neprechádzajú cez BBB v primeranom množstve. Penetrácia do mozgovomiechového moku je podiel liečiva, ktoré prechádza cez hematoencefalickú bariéru a dostáva sa do mozgovomiechového moku

Mechanizmy cielenia liečiv v mozgu zahŕňajú prechod buď „cez“, alebo „za“ BBB. Spôsoby podávania liekov cez BBB zahŕňajú jej narušenie osmotickými prostriedkami, biochemicky pomocou vazoaktívnych látok, ako je bradykinín, alebo dokonca lokalizovaným pôsobením vysoko intenzívneho fokusovaného ultrazvuku (HIFU). Ďalšie metódy používané na prekonanie BBB môžu zahŕňať použitie endogénnych transportných systémov vrátane transportérov sprostredkovaných nosičmi, ako sú nosiče glukózy a aminokyselín; transcytózu sprostredkovanú receptormi pre inzulín alebo transferín; a blokovanie aktívnych efluxných transportérov, ako je p-glykoproteín. Metódy podávania liekov za BBB zahŕňajú intracerebrálnu implantáciu (napríklad pomocou ihiel) a konvekciou posilnenú distribúciu. Manitol sa môže použiť pri obchádzaní BBB.

Nanotechnológia môže pomôcť aj pri prenose liekov cez BBB. Nedávno sa výskumníci pokúšali vytvoriť lipozómy naplnené nanočasticami, aby získali prístup cez BBB. Je potrebný ďalší výskum, aby sa určilo, ktoré stratégie budú najúčinnejšie a ako ich možno zlepšiť pre pacientov s nádormi mozgu. Potenciál využitia otvorenia BBB na zacielenie špecifických látok na nádory mozgu sa práve začal skúmať.

Dodávanie liekov cez hematoencefalickú bariéru je jednou z najsľubnejších aplikácií nanotechnológií v klinickej neurovede. Nanočastice by potenciálne mohli vykonávať viacero úloh vo vopred stanovenom poradí, čo je veľmi dôležité pri dodávaní liečiv cez hematoencefalickú bariéru.

Významný objem výskumu v tejto oblasti sa venoval skúmaniu metód sprostredkovaného dodávania nanočastíc antineoplastických liečiv do nádorov v centrálnom nervovom systéme. Napríklad rádioaktívne značené polyetylénglykolom potiahnuté hexadecylcyanoakrylátové nanosféry sa zamerali na gliosarkóm potkana a akumulovali sa v ňom. Táto metóda však ešte nie je pripravená na klinické skúšky z dôvodu akumulácie nanosfér v okolitom zdravom tkanive.

Treba poznamenať, že cievne endotelové bunky a pridružené pericyty sú v nádoroch často abnormálne a že hematoencefalická bariéra nemusí byť v mozgových nádoroch vždy neporušená. Bazálna membrána je tiež niekedy neúplná. K rezistencii nádorov mozgu na liečbu môžu prispievať aj iné faktory, napríklad astrocyty.

Peptidy sú schopné prekonávať hematoencefalickú bariéru (BBB) rôznymi mechanizmami, čo otvára nové diagnostické a terapeutické možnosti. Údaje o ich transporte cez BBB sú však v literatúre roztrúsené v rôznych odboroch, pričom sa používajú rôzne metodiky uvádzajúce rôzne aspekty influxu alebo efluxu. Preto bola vytvorená komplexná databáza peptidov BBB (Brainpeps) s cieľom zhromaždiť údaje o BBB dostupné v literatúre. Brainpeps v súčasnosti obsahuje informácie o transporte cez BBB s pozitívnymi aj negatívnymi výsledkami. Databáza je užitočným nástrojom na stanovenie priorít pri výbere peptidov na hodnotenie rôznych reakcií BBB alebo na štúdium kvantitatívnych vzťahov medzi štruktúrou a vlastnosťami (správanie sa v BBB) peptidov. Keďže na hodnotenie správania sa zlúčenín v BBB sa používa množstvo metód, klasifikovali sme tieto metódy a ich odpovede. Okrem toho sme objasnili a vizualizovali vzťahy medzi rôznymi metódami transportu v BBB [potrebná citácia].

Casomorphin je heptapeptid a mohol by byť schopný prechádzať cez BBB.[potrebná citácia]

Choroby zahŕňajúce hematoencefalickú bariéru

Meningitída je zápal blán, ktoré obklopujú mozog a miechu (tieto blany sa nazývajú meningy). Meningitídu najčastejšie spôsobujú infekcie rôznymi patogénmi, ako sú napríklad Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Pri zápale mozgových blán môže dôjsť k narušeniu hematoencefalickej bariéry. Toto narušenie môže zvýšiť prenikanie rôznych látok (vrátane toxínov alebo antibiotík) do mozgu. Antibiotiká používané na liečbu meningitídy môžu zhoršiť zápalovú reakciu centrálneho nervového systému uvoľnením neurotoxínov z bunkových stien baktérií – ako je lipopolysacharid (LPS). V závislosti od pôvodcu ochorenia, či už ide o baktériu, hubu alebo prvoka, sa zvyčajne predpisuje liečba cefalosporínom tretej alebo štvrtej generácie alebo amfotericínom B.

Epilepsia je bežné neurologické ochorenie, ktoré sa vyznačuje opakujúcimi sa a niekedy neliečiteľnými záchvatmi. Viaceré klinické a experimentálne údaje poukazujú na zlyhanie funkcie hematoencefalickej bariéry pri vyvolávaní chronických alebo akútnych záchvatov. Niektoré štúdie poukazujú na interakcie medzi bežným krvným proteínom (albumínom) a astrocytmi. Tieto zistenia naznačujú, že akútne záchvaty sú predvídateľným dôsledkom narušenia BBB buď umelými, alebo zápalovými mechanizmami. Okrem toho expresia molekúl a transportérov rezistencie na lieky v BBB je významným mechanizmom rezistencie na bežne používané antiepileptické lieky.

Skleróza multiplex (SM) sa považuje za autoimunitné a neurodegeneratívne ochorenie, pri ktorom imunitný systém napáda myelín, ktorý chráni a elektricky izoluje neuróny centrálneho a periférneho nervového systému. Za normálnych okolností je nervový systém človeka neprístupný pre biele krvinky kvôli hematoencefalickej bariére. Magnetická rezonancia však ukázala, že keď človek prechádza „útokom“ SM, hematoencefalická bariéra sa v časti mozgu alebo miechy porušila, čo umožnilo bielym krvinkám nazývaným T-lymfocyty prejsť cez ňu a napadnúť myelín. Niekedy sa predpokladá, že SM nie je ochorenie imunitného systému, ale ochorenie hematoencefalickej bariéry. Nedávna štúdia naznačuje, že oslabenie hematoencefalickej bariéry je dôsledkom poruchy endotelových buniek na vnútornej strane cievy, kvôli ktorej nefunguje dobre produkcia proteínu P-glykoproteínu [potrebná citácia].

V súčasnosti sa aktívne skúma liečba narušenej hematoencefalickej bariéry. Predpokladá sa, že oxidačný stres zohráva dôležitú úlohu pri poruche bariéry. Antioxidanty, ako napríklad kyselina lipoová, môžu byť schopné stabilizovať oslabenú hematoencefalickú bariéru.

Neuromyelitis optica, známa aj ako Devicova choroba, je podobná a často sa zamieňa so sklerózou multiplex. Okrem iných odlišností od SM bol identifikovaný iný cieľ autoimunitnej odpovede. Pacienti s neuromyelitídou optica majú vysoké hladiny protilátok proti proteínu nazývanému aquaporín 4 (súčasť astrocytárnych procesov na nohách v hematoencefalickej bariére).

Neskoré štádium neurologickej trypanozomózy (spavej choroby)

Neskoré štádium neurologickej trypanozomózy alebo spavej choroby je stav, pri ktorom sa v mozgovom tkanive nachádzajú prvoky trypanozómy. Zatiaľ nie je známe, ako parazity infikujú mozog z krvi, ale predpokladá sa, že prechádzajú cez choroidálny plexus, obvodový orgán.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) je demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému, ktoré je spôsobené reaktiváciou latentnej infekcie papovírusom (polyomavírus JC), ktorý môže prechádzať cez BBB. Postihuje pacientov so zníženou imunitou a zvyčajne sa vyskytuje u pacientov trpiacich AIDS.

Ochorenie de Vivo (známe aj ako syndróm nedostatku GLUT1) je zriedkavé ochorenie spôsobené nedostatočným prenosom cukru, glukózy, cez hematoencefalickú bariéru, čo vedie k oneskoreniu vývoja a iným neurologickým problémom. Zdá sa, že hlavnou príčinou ochorenia De Vivo sú genetické defekty transportéra glukózy typu 1 (GLUT1).

Niektoré nové dôkazy naznačujú, že narušenie hematoencefalickej bariéry u pacientov s Alzheimerovou chorobou umožňuje krvnej plazme obsahujúcej amyloid beta (Aβ) preniknúť do mozgu, kde sa Aβ prednostne prichytáva na povrch astrocytov. Tieto zistenia viedli k hypotézam, že (1) porušenie hematoencefalickej bariéry umožňuje prístup autoprotilátok viažucich sa na neuróny a rozpustného exogénneho Aβ42 k mozgovým neurónom a (2) väzba týchto autoprotilátok na neuróny spúšťa a/alebo uľahčuje internalizáciu a akumuláciu Aβ42 viazaného na povrch buniek v zraniteľných neurónoch prostredníctvom ich prirodzenej tendencie odstraňovať autoprotilátky viazané na povrch prostredníctvom endocytózy. Nakoniec je astrocyt preťažený, odumrie, praskne a rozpadne sa, pričom po sebe zanechá nerozpustný plak Aβ42. U niektorých pacientov teda môže byť Alzheimerova choroba spôsobená (alebo skôr zhoršená) poruchou hematoencefalickej bariéry.

Predpokladá sa, že latentný vírus HIV môže prekročiť hematoencefalickú bariéru vo vnútri cirkulujúcich monocytov v krvnom riečisku (teória „trójskeho koňa“) počas prvých 14 dní infekcie. Keď sa tieto monocyty dostanú dovnútra, aktivujú sa a premenia sa na makrofágy. Aktivované makrofágy uvoľňujú virióny do mozgového tkaniva v blízkosti mozgových mikrovaskulárnych ciev. Tieto vírusové častice pravdepodobne priťahujú pozornosť sentinelových mozgových mikroglií a perivaskulárnych makrofágov, ktoré iniciujú zápalovú kaskádu, ktorá môže spôsobiť sériu intracelulárnych signálov v endotelových bunkách mozgových mikrovaskulárnych ciev a poškodiť funkčnú a štrukturálnu integritu BBB. Tento zápal predstavuje HIV encefalitídu (HIVE). Prípady HIVE sa pravdepodobne vyskytujú počas celého priebehu AIDS a sú predzvesťou demencie súvisiacej s HIV (HAD). Hlavným modelom na štúdium HIV a HIVE je model opice.

Počas smrteľnej infekcie myší besnotou hematoencefalická bariéra (BBB) neumožňuje antivírusovým imunitným bunkám vstup do mozgu, primárneho miesta replikácie vírusu besnoty. Tento aspekt prispieva k patogenite vírusu a umelé zvýšenie priepustnosti BBB podporuje klírens vírusu. Otvorenie BBB počas infekcie besnoty sa navrhlo ako možný nový prístup k liečbe ochorenia, hoci sa zatiaľ neurobili žiadne pokusy o určenie, či by táto liečba mohla byť úspešná.

Kategórie
Psychologický slovník

Jadro solitárneho traktu

V ľudskom mozgu je solitárne jadro (jadro solitárneho traktu, nucleus solitarius, nucleus tractus solitarii, NTS) rad jadier (zhlukov tiel nervových buniek) tvoriacich vertikálny stĺpec sivej hmoty uložený v predĺženej mieche. Stredom NTS prechádza solitárny trakt, biely zväzok nervových vlákien vrátane vlákien z tvárového, glosofaryngeálneho a blúdivého nervu, ktoré synaptujú na neuróny NTS. NTS sa okrem iných oblastí premieta do retikulárnej formácie, parasympatických pregangliových neurónov, hypotalamu a talamu, čím vytvára okruhy, ktoré prispievajú k autonómnej regulácii. Bunky v NTS sú usporiadané podľa funkcie; napríklad bunky, ktoré sa podieľajú na chuti, sa nachádzajú vo vyššej, prednejšej („rostrálnej“) časti, zatiaľ čo bunky regulujúce kardiorespiračné procesy sa nachádzajú v nižšej, zadnej („kaudálnej“) časti.

Jadro sa nachádza po celej dĺžke miechy (s malou časťou v dolnej časti ponsu). Samotný trakt prebieha v strede jadra a vytvára škvrnu bielej hmoty (axóny traktu) obklopenú sivou hmotou (jadro). Toto vynikne na zafarbenom reze, odkiaľ pochádza názov solitárny.

Solitárne jadro sa delí na rostrálne (smerom hore) chuťové jadro a kaudálne (smerom dole) kardiorespiračné jadro. Kardiorespiračné jadro možno ďalej rozdeliť na kardiovaskulárne centrum, ktoré sa nachádza v strednej línii jadra, a respiračné centrum, ktoré je umiestnené laterálne.

Vstupy do solitárneho jadra

Okrem aferentných chuťových informácií z nervov VII, IX a X spracúva solitárne jadro aj primárne aferentné signály z rôznych viscerálnych oblastí a orgánov. Tieto aferenty zahŕňajú chemoreceptory v karotíde (prostredníctvom IX) a aortálnom telese (prostredníctvom X), ako aj receptory na rozťahovanie z aorty a krčných tepien nazývané arteriálne baroreceptory. Okrem toho chemicky a mechanicky citlivé neuróny so zakončeniami nachádzajúcimi sa v srdci, pľúcach, dýchacích cestách, gastrointestinálnom systéme, pečeni a iných vnútornostiach vysielajú axóny najmä prostredníctvom kraniálnych nervov (IX a X), ktoré priamo vstupujú do mozgového kmeňa a vytvárajú synapsie v kaudálnej tretine solitárneho jadra. Neuróny, ktoré sa v tomto jadre synaptizujú, sprostredkúvajú dávivý reflex, reflex karotického sínusu, aortálny reflex, kašľový reflex, baroreceptorový a chemoreceptorový reflex, niekoľko dýchacích reflexov a reflexy v rámci gastrointestinálneho systému regulujúce motilitu a sekréciu. Informácie o črevnej stene, ako aj o rozťahovaní pľúc a suchosti slizníc sa tiež synapsujú v solitárnom jadre. Tieto prvé centrálne neuróny v rámci solitárneho jadra sa môžu podieľať na autonómnych reflexoch, ktoré môžu byť len dva centrálne neuróny, pričom druhý neurón je eferentný alebo motorický neurón, ktorý sa premieta späť priamo do orgánu, napríklad do srdca, a vytvára tak jedny z najjednoduchších reflexných dráh v mozgu.

Výstupy zo solitárneho jadra

Informácie z NTS smerujú do mnohých ďalších oblastí mozgu vrátane paraventrikulárneho jadra hypotalamu a centrálneho jadra amygdaly, ako aj do iných jadier v mozgovom kmeni (napríklad do parabrachiálnej oblasti a iných viscerálnych motorických alebo respiračných sietí). Signály premietané z NTS do parabrachiálnej oblasti pochádzajú z ústnej dutiny a gastrointestinálneho traktu. Predpokladá sa, že dráhy pre žalúdočné a chuťové (chuťové) procesy končia v rôznych pododdieloch parabrachiálnej oblasti, ale stále interagujú v NTS. Niektoré subpopulácie neurónov v NTS, ako napríklad noradrenergné neuróny A2 a neuróny HSD2 citlivé na aldosterón, sa premietajú až do rostrálneho jadra lôžka stria terminalis.

Trigeminálny lemniscus (dorzálny trigeminálny trakt, ventrálny trigeminálny trakt)

kraniálne jadrá: GSA: Principal V/Spinal V – VIII-c (Dorsal, Anterior)/VIII-v (Lateral, Superior, Medial, Inferior) – SVE: Motor V – VII – GSE: VI – GVE: VII: Superior salivary nucleus

MLF, III, IV a VI (vestibulo-okulomotorické vlákna, mediálny vestibulospinálny trakt)

zmyslové/vzostupné: Trapézové telo/VIII – horné olivové jadro

Dolný mozoček (Vestibulocerebelárny trakt)

motorické/spádové: Apneustické centrum – Pneumotaxické centrum (mediálne parabrachiálne jadro) – Laterálne parabrachiálne jadro

Stredné mozočkové stopky (pontocerebelárne vlákna) – Pontínové nukleimotorické/descendentné: Kortikospinálny trakt – Kortikobulbárny trakt – Kortikopontínne vlákna

Retikulárna formácia (kaudálna, orálna, tegmentálna, paramediálna) – Raphe nuclei (mediálna)

povrch: Posterior median sulcus – Postero-lateral sulcus – Postrema area

kraniálne jadrá: GVA: VII,IX,X: Solitárne/traktálne – SVA: Gustatórne jadro – GSE: XII – GVE: IX,X,XI: Ambiguus – SVE: X: Dorzálne – IX: Dolné slinné jadro – MLF, III, IV a VI

zmyslové/vzostupné: Senzorické rozpojenie – Mediálny lemniscus

motorické/spádové: Dorzálna respiračná skupina

motorické/spádové: (Motorická dekurzia) – dolné olivové jadro (Olivocerebelárny trakt, Rubro-olivárny trakt) povrch: Predná stredná štrbina – Predo-laterálna ryha – Arcuate nucleus of medulla – Olivary body

Retikulárna formácia (gigantocelulárna, parvocelulárna, ventrálna, laterálna, paramediálna) – Raphe nuclei (Obscurus, Magnus, Pallidus)

Kategórie
Psychologický slovník

Inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu

Inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu (NRI), známe aj ako inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu (NARI), sú zlúčeniny, ktoré zvyšujú extracelulárnu hladinu neurotransmitera noradrenalínu v CNS tým, že inhibujú jeho spätné vychytávanie zo synaptickej štrbiny do presynaptického neuronálneho terminálu prostredníctvom noradrenalínového transportéra. Prakticky nepôsobia na iné monoamínové transportéry.

Strattera® je dostupná v Spojených štátoch a je indikovaná Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu ADD a ADHD, pričom medzi neoznačené použitia patrí liečba depresie a úzkosti.

Zistilo sa, že reboxetín, ktorý nie je dostupný v Spojených štátoch a Kanade, je účinný v boji proti depresii.

Kategórie
Psychologický slovník

Spánok REM

Spánok REM u dospelých ľudí zvyčajne zaberá 20-25 % celkového spánku a trvá približne 90-120 minút. Počas normálneho spánku ľudia zvyčajne zažívajú približne 4 alebo 5 období spánku REM; na začiatku noci sú pomerne krátke a ku koncu noci dlhšie. Je bežné, že sa človek na konci fázy REM na krátky čas prebudí. Relatívne množstvo spánku REM sa výrazne líši v závislosti od veku. Novorodenec strávi viac ako 80 % celkového času spánku vo fáze REM (pozri tiež Aktívny spánok). Počas REM je sumárna aktivita mozgových neurónov celkom podobná aktivite počas bdenia; z tohto dôvodu sa tento jav často nazýva paradoxný spánok. To znamená, že počas spánku REM nedochádza k dominancii mozgových vĺn.
Spánok REM sa fyziologicky líši od ostatných fáz spánku, ktoré sa súhrnne označujú ako spánok non-REM. Väčšina našich živo spomínaných snov sa vyskytuje počas spánku REM.

Polysomnografický záznam REM spánku. EEG zvýraznené červeným rámčekom. Pohyby očí zvýraznené červenou čiarou.

Z fyziologického hľadiska sú niektoré neuróny v mozgovom kmeni, známe ako bunky spánku REM (nachádzajúce sa v pontinnom tegmente), počas spánku REM mimoriadne aktívne a pravdepodobne sú zodpovedné za jeho výskyt. Uvoľňovanie určitých neurotransmiterov, monoamínov (noradrenalínu, serotonínu a histamínu), je počas REM úplne zastavené. To spôsobuje atóniu REM, stav, pri ktorom nie sú stimulované motorické neuróny, a teda sa svaly tela nehýbu. Nedostatok takejto atónie v REM spôsobuje poruchu správania v REM; osoby trpiace touto poruchou predvádzajú pohyby, ktoré sa vyskytujú v ich snoch.

Tepová frekvencia a frekvencia dýchania sú počas REM spánku nepravidelné, podobne ako počas bdenia. Telesná teplota nie je počas REM dobre regulovaná. Erekcia penisu (nočná penilná tumescencia alebo NPT) je uznávaným sprievodným javom spánku REM a používa sa na diagnostiku, aby sa určilo, či je mužská erektilná dysfunkcia organického alebo psychologického pôvodu. Počas REM je prítomné aj zväčšenie klitorisu so sprievodným vaginálnym prietokom krvi a transudáciou (t. j. lubrikáciou).

Pohyby očí spojené s REM sú generované jadrom pontu s projekciami do horného kolikulu a sú spojené s vlnami PGO (pons, geniculate, occipital).

Spánok REM môže nastať v priebehu približne 90 minút, ale u ľudí s nástupom spánku REM to môže byť len 15-25 minút. To sa považuje za príznak narkolepsie.

Teórie o funkciách spánku REM

Funkcia spánku REM nie je dostatočne objasnená; existuje niekoľko teórií.

Podľa jednej z teórií sa určité spomienky upevňujú počas spánku REM. Mnohé štúdie naznačujú, že spánok REM je dôležitý pre konsolidáciu procedurálnej a priestorovej pamäte. (Zdá sa, že pomalé vlny, ktoré sú súčasťou spánku mimo REM, sú dôležité pre deklaratívnu pamäť.) Nedávna štúdia ukázala, že umelé zosilnenie spánku REM zlepšuje zapamätané dvojice slov na druhý deň. Tucker a kol. preukázali, že denný spánok obsahujúci výlučne spánok non REM zlepšuje deklaratívnu pamäť, ale nie procedurálnu pamäť. U ľudí, ktorí nemajú spánok REM (z dôvodu poškodenia mozgu), však nie sú pamäťové funkcie merateľne ovplyvnené.

Mitchison a Crick navrhli, že funkciou spánku REM je na základe jeho prirodzenej spontánnej aktivity „odstrániť určité nežiaduce spôsoby interakcie v sieťach buniek v mozgovej kôre“, pričom tento proces charakterizovali ako „odnaučenie“. Výsledkom je, že tie spomienky, ktoré sú relevantné (ktorých základný neurónový substrát je dostatočne silný na to, aby vydržal takúto spontánnu, chaotickú aktiváciu), sa ďalej posilňujú, zatiaľ čo slabšie, prechodné, „hlukové“ pamäťové stopy sa rozpadajú.

Stimulácia vo vývoji CNS ako primárna funkcia

Podľa inej teórie, známej ako ontogenetická hypotéza spánku REM, je táto fáza spánku (u novorodencov známa aj ako aktívny spánok) pre vyvíjajúci sa mozog mimoriadne dôležitá, pravdepodobne preto, že poskytuje nervovú stimuláciu, ktorú novorodenci potrebujú na vytvorenie zrelých nervových spojení a na správny vývoj nervového systému. Štúdie skúmajúce účinky deprivácie aktívneho spánku ukázali, že deprivácia na začiatku života môže viesť k problémom so správaním, trvalému narušeniu spánku, zníženiu hmotnosti mozgu a má za následok abnormálne množstvo odumierania neurónových buniek. Spánok REM je nevyhnutný pre správny vývoj centrálnej nervovej sústavy. Túto teóriu podporuje aj skutočnosť, že množstvo spánku REM sa s vekom znižuje, ako aj údaje od iných živočíšnych druhov (pozri nižšie).

Iná teória predpokladá, že vypnutie monoamínov je potrebné na to, aby sa monoamínové receptory v mozgu mohli obnoviť a znovu získať plnú citlivosť. Ak sa totiž spánok REM opakovane preruší, človek si to pri najbližšej príležitosti „vynahradí“ dlhším spánkom REM. Akútna deprivácia spánku REM môže zlepšiť niektoré typy depresie a zdá sa, že depresia súvisí s nerovnováhou určitých neurotransmiterov. Väčšina antidepresív selektívne inhibuje REM spánok v dôsledku ich účinkov na monoamíny. Tento účinok sa však po dlhodobom užívaní znižuje.

Niektorí vedci tvrdia, že pretrvávanie takého zložitého mozgového procesu, akým je spánok REM, naznačuje, že plní dôležitú funkciu pre prežitie druhov cicavcov. Spĺňa dôležité fyziologické potreby nevyhnutné na prežitie do takej miery, že dlhodobá deprivácia spánku REM vedie u pokusných zvierat k smrti. U ľudí aj pokusných zvierat vedie strata REM spánku k viacerým behaviorálnym a fyziologickým abnormalitám. Strata spánku REM bola zaznamenaná počas rôznych prirodzených a experimentálnych infekcií. Prežívanie pokusných zvierat sa znižuje, keď je REM spánok počas infekcie úplne oslabený. To vedie k možnosti, že kvalita a kvantita spánku REM je vo všeobecnosti nevyhnutná pre normálnu fyziológiu organizmu.

Hypotézu o spánku REM predložil Frederic Snyder v roku 1966. Vychádza z pozorovania, že po spánku REM u viacerých cicavcov (potkana, ježka, králika a opice druhu rhesus) nasleduje krátke prebudenie. (U mačiek ani u ľudí k tomu nedochádza, hoci ľudia sa častejšie prebúdzajú zo spánku REM ako zo spánku mimo REM). Snyder predpokladal, že REM spánok zviera pravidelne aktivuje, aby prehľadalo prostredie a hľadalo prípadných predátorov. Táto hypotéza nevysvetľuje svalovú paralýzu pri spánku REM.

REM spánok sa vyskytuje u všetkých cicavcov a vtákov. Zdá sa, že množstvo spánku REM za noc u jednotlivých druhov úzko súvisí s vývojovým štádiom novorodencov. Napríklad ploskolebec, ktorého novorodenci sú úplne bezmocní a nevyvinutí, má viac ako sedem hodín spánku REM za noc [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Fenomén spánku REM a jeho spojenie so snívaním objavili Eugene Aserinsky a Nathaniel Kleitman s pomocou Williama C. Dementa, vtedajšieho študenta medicíny, v roku 1952 počas svojho pôsobenia na Chicagskej univerzite.

Spánok s rýchlymi pohybmi očí – Spánok bez rýchlych pohybov očí – Spánok s pomalými vlnami – Spánok s vlnami beta – Spánok s vlnami delta – Spánok s vlnami gama – Spánok s vlnami Theta

Syndróm rozšírenej spánkovej fázy – Automatické správanie – Porucha cirkadiánneho rytmu spánku – Syndróm oneskorenej spánkovej fázy – Dyssomnia – Hypersomnia – Insomnia – Narkolepsia – Nočný teror – Noktúria – Nočný myoklonus – Syndróm nepretržitého spánku a bdenia – Ondinova kliatba – Parasomnia – Spánková apnoe – Spánková deprivácia – Spánková choroba – Námesačnosť – Námesačnosť

Stavy vedomia -Snívanie – Obsah sna – Syndróm explodujúcej hlavy – Falošné prebudenie – Hypnagogia – Hypnický zášklb – Lucidný sen – Nočná mora – Nočná emisia – Spánková paralýza – Somnolencia –

Chronotyp – Liečba elektrospánku – Hypnotiká – Zdriemnutie – Jet lag – Uspávanie – Polyfázový spánok – Segmentovaný spánok – Siesta – Spánok a učenie – Spánkový dlh – Spánková zotrvačnosť – Nástup spánku – Liečba spánku – Cyklus bdenia – Chrápanie

Kategórie
Psychologický slovník

Lieky na uvoľnenie svalov

Svalový relaxant je liek, ktorý ovplyvňuje funkciu kostrového svalstva a znižuje svalový tonus. Môže sa použiť na zmiernenie príznakov, ako sú svalové kŕče, bolesť a hyperreflexia. Termín „svalové relaxancium“ sa používa na označenie dvoch hlavných terapeutických skupín: neuromuskulárnych blokátorov a spazmolytík. Neuromuskulárne blokátory pôsobia tak, že zasahujú do prenosu na nervovosvalovej koncovej platničke a nemajú žiadnu aktivitu v CNS. Často sa používajú počas chirurgických zákrokov a v intenzívnej starostlivosti a urgentnej medicíne na vyvolanie paralýzy. Spazmolytiká, známe aj ako „centrálne pôsobiace“ svalové relaxanciá, sa používajú na zmiernenie muskuloskeletálnej bolesti a kŕčov a na zníženie spasticity pri rôznych neurologických stavoch. Hoci sa nervovosvalové blokátory aj spazmolytiká často zaraďujú do jednej skupiny ako svalové relaxanciá, tento termín sa bežne používa len na označenie spazmolytík.

Prvé známe použitie liekov na uvoľnenie svalov sa datuje do 16. storočia, keď sa európski prieskumníci stretli s domorodcami v povodí Amazonky v Južnej Amerike, ktorí používali šípy s jedovatým hrotom, ktoré spôsobili smrť ochrnutím kostrového svalstva. Tento jed, dnes známy ako kurare, viedol k jednému z prvých vedeckých výskumov v oblasti farmakológie. Jeho účinná látka tubokurarín, ako aj mnohé syntetické deriváty, zohrali významnú úlohu pri vedeckých experimentoch zameraných na určenie funkcie acetylcholínu v nervovosvalovom prenose. Do roku 1943 sa nervovosvalové blokátory presadili ako svalové relaxanciá v anesteziologickej a chirurgickej praxi.
f

Lieky blokujúce nervovosvalový systém

Detailný pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Presynaptický terminál2. Sarkolemma3. Synaptické vezikuly4. Nikotínový acetylcholínový receptor5. Mitochondria

K svalovej relaxácii a paralýze môže teoreticky dôjsť prerušením funkcie na viacerých miestach vrátane centrálneho nervového systému, myelinizovaných somatických nervov, nemyelinizovaných motorických nervových zakončení, nikotínových acetylcholínových receptorov, motorickej koncovej platničky a svalovej membrány alebo kontraktilného aparátu. Väčšina nervosvalových blokátorov funguje tak, že blokuje prenos na koncovej platničke nervosvalového spojenia. Za normálnych okolností dorazí nervový impulz na motorický nervový terminál, čím sa iniciuje prílev vápnikových iónov, ktorý spôsobí exocytózu synaptických vezikúl obsahujúcich acetylcholín. Acetylcholín potom difunduje cez synaptickú štrbinu. Môže byť hydrolyzovaný acetylcholínesterázou (AchE) alebo sa viaže na nikotínové receptory umiestnené na motorickej koncovej platničke. Väzba dvoch molekúl acetylcholínu vedie ku konformačnej zmene v receptore, ktorá otvorí sodíkovo-draslíkový kanál nikotínového receptora. To umožňuje vstup iónov Na+ a Ca2+ do bunky a odchod iónov K+ z bunky, čo spôsobí depolarizáciu koncovej platničky, čo vedie k svalovej kontrakcii. Po depolarizácii sa molekuly acetylcholínu odstránia z oblasti koncovej platničky a enzymaticky sa hydrolyzujú acetylcholínesterázou.

Normálna funkcia koncovej dosky môže byť blokovaná dvoma mechanizmami. Nedepolarizujúce látky ako tubokurarín blokujú väzbu agonistu, acetylcholínu, na nikotínové receptory a ich aktiváciu, čím zabraňujú depolarizácii. Prípadne depolarizujúce látky, ako je sukcinylcholín, sú agonistami nikotínových receptorov, ktoré napodobňujú Ach, blokujú svalovú kontrakciu tým, že depolarizujú do takej miery, že desenzibilizujú receptor a ten už nemôže iniciovať akčný potenciál a spôsobiť svalovú kontrakciu. Tieto nervovosvalové blokátory sú štrukturálne podobné acetylcholínu, endogénnemu ligandu, v mnohých prípadoch obsahujú dve molekuly acetylcholínu spojené na konci pevným systémom uhlíkových kruhov, ako je to v prípade pankuronia.

Chemická schéma pankuronia s červenými čiarami označujúcimi dve „molekuly“ acetylcholínu v štruktúre.

Pohľad na miechu a kostrové svalstvo zobrazujúci pôsobenie rôznych svalových relaxantov. Čierne čiary zakončené šípkami predstavujú chemické látky alebo pôsobenie, ktoré posilňujú cieľ čiar. Modré čiary zakončené štvorčekmi predstavujú chemické látky alebo účinky, ktoré inhibujú cieľ čiary. Kliknutím na obrázok zväčšíte diagram.

Generovanie neuronálnych signálov v motorických neurónoch, ktoré spôsobujú svalové kontrakcie, závisí od rovnováhy synaptickej excitácie a inhibície, ktorú motorický neurón prijíma. Spazmolytické látky vo všeobecnosti pôsobia buď zvýšením úrovne inhibície, alebo znížením úrovne excitácie. Inhibícia sa zvyšuje napodobňovaním alebo posilňovaním účinku endogénnych inhibičných látok, ako je GABA.

Keďže môžu pôsobiť na úrovni mozgovej kôry, mozgového kmeňa alebo miechy, prípadne vo všetkých troch oblastiach, tradične sa označujú ako „centrálne pôsobiace“ svalové relaxanciá. V súčasnosti je však známe, že nie každá látka z tejto triedy má aktivitu na CNS (napr. dantrolén), takže tento názov je nepresný.

Termín „spazmolytikum“ sa tiež považuje za synonymum pre antispazmodikum.

Spazmolytiká ako karizoprodol, cyklobenzaprín, metaxalón a metokarbamol sa bežne predpisujú pri bolestiach chrbta alebo krku, fibromyalgii, tenzných bolestiach hlavy a syndróme myofasciálnej bolesti. Neodporúčajú sa však ako lieky prvej voľby; pri akútnej bolesti chrbta nie sú účinnejšie ako paracetamol alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a pri fibromyalgii nie sú účinnejšie ako antidepresíva. Napriek tomu existujú určité dôkazy (nízkej kvality), ktoré naznačujú, že svalové relaxanciá môžu zvýšiť prínos liečby NSAID. Vo všeobecnosti neexistujú žiadne vysokokvalitné dôkazy na podporu ich používania. Nepreukázalo sa, že by bol niektorý liek lepší ako iný, a všetky majú nežiaduce účinky, najmä závraty a ospalosť. Obavy z možného zneužívania a interakcie s inými liekmi, najmä ak je rizikom zvýšená sedácia, ďalej obmedzujú ich používanie.

Látky ako dantrolén a baklofén sa neodporúčajú pri ortopedických stavoch, ale skôr pri neurologických stavoch, ako je spasticita pri detskej mozgovej obrne a skleróze multiplex. Dantrolén, hoci je považovaný predovšetkým za periférne pôsobiaci prostriedok, je spojený s účinkami na CNS, zatiaľ čo aktivita baklofénu je striktne spojená s CNS.

Svalové relaxanciá sa považujú za užitočné pri bolestivých poruchách na základe teórie, že bolesť vyvoláva kŕč a kŕč spôsobuje bolesť. Existuje však veľa dôkazov, ktoré túto teóriu popierajú.

Z dôvodu zosilnenia inhibície v CNS má väčšina spazmolytík vedľajšie účinky sedácie, ospalosti a pri dlhodobom užívaní môže spôsobiť závislosť. Niektoré z týchto látok majú aj potenciál zneužívania a ich predpisovanie je prísne kontrolované.

Benzodiazepíny, ako je diazepam, interagujú s GABAA receptorom v centrálnom nervovom systéme. Hoci sa môže používať u pacientov so svalovými kŕčmi takmer akéhokoľvek pôvodu, pri dávkach potrebných na zníženie svalového napätia vyvoláva u väčšiny jedincov sedáciu.

Baklofén sa považuje za minimálne rovnako účinný ako diazepam pri znižovaní spasticity a spôsobuje oveľa menšiu sedáciu. Pôsobí ako agonista GABA na receptoroch GABAB v mozgu a mieche, čo vedie k hyperpolarizácii neurónov exprimujúcich tento receptor, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia vodivosti draslíkových iónov. Baklofén tiež inhibuje nervové funkcie presynapticky, a to znížením prítoku vápnikových iónov, a tým znížením uvoľňovania excitačných neurotransmiterov v mozgu aj mieche. Môže tiež znížiť bolesť u pacientov tým, že inhibuje uvoľňovanie látky P aj v mieche.

Bolo tiež preukázané, že klonidín a iné imidazolínové zlúčeniny svojou aktivitou v centrálnom nervovom systéme znižujú svalové kŕče. Tizanidín je pravdepodobne najdôkladnejšie preskúmaný analóg klonidínu a je agonistom na α2-adrenergných receptoroch, ale znižuje spasticitu v dávkach, ktoré vedú k výrazne menšej hypotenzii ako klonidín. Neurofyziologické štúdie ukazujú, že potláča excitačnú spätnú väzbu zo svalov, ktorá by za normálnych okolností zvyšovala svalový tonus, a preto minimalizuje spasticitu. Okrem toho viaceré klinické štúdie naznačujú, že tizanidín má podobnú účinnosť ako iné spazmolytické látky, ako sú diazepam a baklofén, s iným spektrom nežiaducich účinkov.

Hydantoínový derivát dantrolén je spazmolytická látka s jedinečným mechanizmom účinku mimo CNS. Dantrolén znižuje silu kostrového svalstva inhibíciou väzby vzruch – kontrakcia vo svalovom vlákne. Pri normálnej svalovej kontrakcii sa vápnik uvoľňuje zo sarkoplazmatického retikula cez kanál ryanodínového receptora, čo spôsobuje interakciu aktínu a myozínu, ktorá vytvára napätie. Dantrolén zasahuje do uvoľňovania vápnika tým, že sa viaže na ryanodínový receptor a kompetitívnou inhibíciou blokuje endogénny ligand ryanodín. Sval, ktorý sa kontrahuje rýchlejšie, je citlivejší na dantrolén ako sval, ktorý sa kontrahuje pomaly, hoci srdcový sval a hladký sval sú oslabené len mierne, pravdepodobne preto, že uvoľňovanie vápnika ich sarkoplazmatickým retikulom zahŕňa trochu odlišný proces. Medzi hlavné nežiaduce účinky dantrolénu patrí celková svalová slabosť, sedácia a príležitostne hepatitída.

Centrálne pôsobiace svalové relaxanciá

Na liečbu spasticity sa používajú aj lieky z iných skupín ako svalové relaxanciá:

anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist

noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr

Antacidá – antiemetiká – antagonisty H₂-receptorov – inhibítory protónovej pumpy – laxatíva – antidiarrhoiká

Antikoagulanciá – protidoštičky – trombolytiká

Antiarytmiká – Antihypertenzíva – Diuretiká – Vazodilatanciá – Antianginiká – Beta-blokátory – Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín – Antihyperlipidemiká

Hormonálna antikoncepcia – Prostriedky na zníženie plodnosti – Selektívne modulátory estrogénových receptorov – Pohlavné hormóny

Kortikosteroidy – Pohlavné hormóny – Hormóny štítnej žľazy

Antibiotiká – Antivirotiká – Vakcíny – Antimykotiká – Antiprotozoiká – Anthelmintiká

Protinádorové látky – Imunosupresíva

Anabolické steroidy – Protizápalové lieky – Antireumatiká – Kortikosteroidy – Svalové relaxanciá

Anestetiká – analgetiká – antikonvulzíva – stabilizátory nálady – anxiolytiká – antipsychotiká – antidepresíva – stimulanciá nervového systému

Bronchodilatanciá – dekongestíva – antihistaminiká