Celkový pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Axón2. Motorická koncová platnička3. Svalové vlákno4. Myofibrila
Detailný pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Presynaptický terminál2. Sarkolemma3. Synaptické vezikuly4. Nikotínový acetylcholínový receptor5. Mitochondria
Neuromuskulárne blokátory blokujú nervovosvalový prenos na nervovosvalovom spojení a spôsobujú paralýzu postihnutých kostrových svalov. To sa dosahuje buď presynaptickým pôsobením prostredníctvom inhibície syntézy alebo uvoľňovania acetylcholínu (ACh), alebo postsynaptickým pôsobením na acetylcholínové receptory koncovej platničky motorického nervu. Hoci existujú lieky, ktoré pôsobia presynapticky (napríklad botulotoxín a tetanový toxín), klinicky významné lieky pôsobia postsynapticky.
Klinicky sa nervovosvalová blokáda používa ako doplnok k anestézii na dosiahnutie paralýzy, aby sa chirurgické zákroky, najmä vnútrobrušné a vnútrohrudné operácie, mohli vykonávať s menším počtom komplikácií. Keďže vhodná dávka nervovosvalového blokujúceho lieku môže paralyzovať svaly potrebné na dýchanie (t. j. bránicu), mala by byť k dispozícii mechanická ventilácia na udržanie primeraného dýchania.
Pacienti si stále uvedomujú bolesť aj po úplnej blokáde vedenia, preto sa musia podávať aj celkové anestetiká a/alebo analgetiká, aby sa zabránilo uvedomovaniu si anestézie.
Kvartérne amóniové svalové relaxanciá sú kvartérne amóniové soli používané ako lieky na svalovú relaxáciu, najčastejšie v anestézii. Je potrebné zabrániť spontánnemu pohybu svalov počas chirurgických operácií. Svalové relaxanciá inhibujú prenos neurónov do svalu blokovaním nikotínového acetylcholínového receptora. Ich spoločným znakom, ktorý je nevyhnutný pre ich účinok, je štrukturálna prítomnosť kvartérnych amóniových skupín, zvyčajne dvoch. Niektoré z nich sa nachádzajú v prírode a iné sú syntetizované molekuly.
Kurare je surový extrakt z juhoamerických rastlín. V 19. storočí bolo známe, že má paralyzujúci účinok. D-tubokurarín, monokvartérny alkaloid, bol izolovaný z Chondodendron tomentosum v roku 1942 a ukázalo sa, že je to účinná chemická látka v kurare, ktorá má paralyzujúci účinok. V tom čase sa vedelo, že kurare, a teda aj d-tubokurarín, pôsobí na nervovosvalovom spojení. Izolácia tubokurarínu a jeho uvedenie na trh ako lieku Intocostrin viedli k ďalšiemu výskumu v oblasti nervovosvalových blokátorov. Vedci prišli na to, že účinnosť tubokurarínu súvisí s deliacou vzdialenosťou medzi dvoma kvartérnymi amóniovými hlavami.
Ďalší výskum viedol k vytvoreniu syntetických molekúl s rôznymi kuratívnymi účinkami v závislosti od vzdialenosti medzi kvartérnymi amóniovými skupinami. Jedným zo syntetizovaných bis-kvartérnych zlúčenín bolo dekametónium, 10-uhlíková bis-kvartérna zlúčenina. Po výskume s dekametóniom vedci vyvinuli suxametónium, čo je dvojitá molekula acetylcholínu, ktorá bola spojená na acetylovom konci. Objav a vývoj suxametónia viedol v roku 1957 k udeleniu Nobelovej ceny za medicínu. Suxametónium vykazovalo odlišný blokujúci účinok v tom, že jeho účinok sa dosiahol rýchlejšie a zvýšil odpoveď vo svale pred blokádou. Taktiež bolo známe, že účinky tubokurarínu sú reverzibilné inhibítormi acetylcholínesterázy, zatiaľ čo blokáda dekametóniom a suxametóniom reverzibilná nebola.
Z rastliny Malouetia bequaertiana bola izolovaná ďalšia zlúčenina malouetín, ktorá bola bis-štvormocným steroidom a vykazovala kuratívnu aktivitu. To viedlo k vytvoreniu syntetického lieku pancuronium, bis-kvartérneho steroidu, a následne ďalších chemických látok, ktoré mali lepšie farmakologické vlastnosti ako liečivá.
Tieto vyššie uvedené molekuly a výskum, ktorý sa im venoval, viedli k mnohým ďalším zlúčeninám s rôznymi farmakologickými vlastnosťami a k výskumu v oblasti vývoja liekov, ako aj k lepšiemu pochopeniu fyziológie neurónov a receptorov.
Sukcinylcholín bol syntetizovaný spojením dvoch molekúl acetylcholínu a má rovnaký počet ťažkých atómov medzi metóniovými hlavami ako dekametónium. Rovnako ako acetylcholín, aj sukcinylcholín, dekametónium a iné polymetylénové reťazce s vhodnou dĺžkou a dvoma metóniovými hlavami majú malé trimetylóniové hlavy a pružné väzby. Všetky vykazujú depolarizačný blok.
Pankuronium, vekurónium, rokurónium, rapakuron, dakuron, maluteín, duador, dipyrandium, pipekurónium, chandónium (HS-310), HS-342 a iné zlúčeniny HS sú aminosteroidné látky. Ich spoločným znakom je steroidný štrukturálny základ, ktorý zabezpečuje tuhosť a objemnosť tela. Väčšina látok v tejto kategórii by sa tiež klasifikovala ako nedepolarizujúce.
Do tejto kategórie by patrili zlúčeniny na báze tetrahydroizochinolínovej časti, ako sú atrakurium, mivakúrium a doxakúrium. Majú dlhý a ohybný reťazec medzi hlavami onií, s výnimkou dvojitej väzby mivakuria. Do tejto kategórie patria aj D-tubokurarín a dimetyltubokurín. Väčšina látok v tejto kategórii by sa klasifikovala ako nedepolarizujúce.
Gallamín je trištvrtinový éter s tromi etóniovými hlavami pripojenými k fenylovému kruhu prostredníctvom éterovej väzby. Pre svoj svalový relaxačný účinok sa používa mnoho ďalších rôznych štruktúr, ako napríklad alkuronium (aloferín), anatruxónium, diadónium, fazadínium (AH8165) a tropeínium.
V posledných rokoch sa veľa výskumu venovalo novým typom kvartérnych amóniových svalových relaxantov. Ide o asymetrické diestery izochinolíniových zlúčenín a bis-benzyltropíniové zlúčeniny, ktoré sú bistropíniovými soľami rôznych diacidov. Tieto triedy boli vyvinuté s cieľom vytvoriť svalové relaxanciá, ktoré majú rýchlejší a kratší účinok. Asymetrická štruktúra diesterových izochinolíniových zlúčenín aj acyloxylované benzylové skupiny na bisbenzyltropíniách ich destabilizujú a môžu viesť k spontánnemu rozpadu, a teda pravdepodobne aj ku kratšiemu trvaniu účinku.
Tieto lieky patria do dvoch skupín:
Nedepolarizujúce blokátory
Nervovosvalový nedepolarizačný prostriedok je forma nervovosvalového blokátora, ktorý nedepolarizuje koncovú motorickú platničku.
Do tejto triedy patria kvartérne amóniové svalové relaxanciá.
Myšlienková mapa zobrazujúca súhrn neuromuskulárnych nedepolarizujúcich látok
Nižšie sú uvedené niektoré z najbežnejších látok, ktoré pôsobia ako kompetitívni antagonisti voči acetylcholínu v mieste postsynaptických acetylcholínových receptorov.
Tubokurarín, ktorý sa nachádza v kurare juhoamerickej rastliny Pareira, Chonodendron tomentosum, je prototypom nedepolarizujúceho nervovosvalového blokátora. Má pomalý nástup (> 5 min) a dlhé trvanie účinku (1 – 2 hodiny). Medzi nežiaduce účinky patrí hypotenzia, ktorá sa čiastočne vysvetľuje jeho účinkom zvyšujúcim uvoľňovanie histamínu, vazodilatátora, ako aj jeho účinkom blokovania autonómnych ganglií. Vylučuje sa močom.
Tento liek musí blokovať približne 70 – 80 % Ach receptorov, aby došlo k zlyhaniu nervosvalového vedenia, a teda k účinnej blokáde. V tomto štádiu sa ešte dajú zistiť koncové potenciály (EPP), ale sú príliš malé na to, aby dosiahli prahový potenciál potrebný na aktiváciu kontrakcie svalového vlákna.
Depolarizačné blokátory
Nervovosvalový depolarizátor je forma nervovosvalového blokátora, ktorý depolarizuje koncovú motorickú platničku.
Príkladom je sukcinylcholín.
Myšlienková mapa zobrazujúca súhrn neuromuskulárneho depolarizačného činidla
Depolarizačné blokátory pôsobia depolarizáciou plazmatickej membrány svalového vlákna podobne ako acetylcholín. Tieto látky sú však odolnejšie voči degradácii acetylcholínesterázou, enzýmom zodpovedným za degradáciu acetylcholínu, a môžu tak trvalejšie depolarizovať svalové vlákna. Tým sa líšia od acetylcholínu, ktorý sa rýchlo rozkladá a len prechodne depolarizuje sval.
Depolarizačný blok má dve fázy. Počas fázy I (depolarizačná fáza) spôsobujú svalové fascikulácie (svalové zášklby), zatiaľ čo depolarizujú svalové vlákna. Nakoniec po dostatočnej depolarizácii nastúpi fáza II (desenzitizačná fáza) a sval už nereaguje na acetylcholín uvoľňovaný motoneurónmi. V tomto momente sa dosiahla úplná nervosvalová blokáda.
Prototypom depolarizujúceho blokujúceho lieku je sukcinylcholín (suxametónium). Je to jediný takýto liek používaný v klinickej praxi. Má rýchly nástup (30 sekúnd), ale veľmi krátke trvanie účinku (5 – 10 minút) z dôvodu hydrolýzy rôznymi cholínesterázami (napr. butyrylcholínesterázou v krvi). Sukcinylcholín bol pôvodne známy ako diacetylcholín, pretože štrukturálne sa skladá z dvoch molekúl acetylcholínu spojených metylovou skupinou. Dekametónium sa niekedy, ale zriedkavo, používa v klinickej praxi.
Hlavný rozdiel je v reverzibilite týchto dvoch typov nervovosvalových blokátorov.
Tetanický útlm je neschopnosť svalov udržať splývavú tetániu pri dostatočne vysokých frekvenciách elektrickej stimulácie.
Táto diskrepancia je diagnosticky užitočná v prípade intoxikácie neznámym nervovosvalovým blokátorom.
Obr.1 Jednoduché znázornenie toho, ako sa dve molekuly acetylcholínu viažu na recepčné miesta na nikotínovom receptore
Kvartérne svalové relaxanciá sa viažu na nikotínový acetylcholínový receptor a inhibujú alebo interferujú s väzbou a účinkom ACh na receptor. Každý ACh-receptor má dve recepčné miesta a aktivácia receptora si vyžaduje väzbu na obe z nich. Každé receptorové miesto sa nachádza na jednej z dvoch α-podjednotiek receptora. Každé recepčné miesto má dve submiesta, aniónové miesto, ktoré sa viaže na katiónovú amóniovú hlavu, a miesto, ktoré sa viaže na blokátor donovaním vodíkovej väzby.
Nedepolarizujúce látky
Zníženie väzby acetylcholínu vedie k zníženiu jeho účinku a prenos neurónov do svalu je menej pravdepodobný. Je všeobecne známe, že nedepolarizujúce látky blokujú tým, že pôsobia ako reverzibilné kompetitívne inhibítory. To znamená, že sa viažu na receptor ako antagonisti, a tým zostáva menej receptorov, na ktoré sa môže viazať acetylcholín.
Depolarizačné látky
Depolarizačné látky spôsobujú blokádu tým, že sa viažu na receptor a aktivujú ho, čím spôsobujú kontrakciu a následne paralýzu. Viažu sa na receptor a spôsobujú depolarizáciu otvorením kanálov rovnako ako acetylcholín. To spôsobuje opakovanú excitáciu, ktorá trvá dlhšie ako normálna excitácia acetylcholínom a s najväčšou pravdepodobnosťou sa vysvetľuje rezistenciou depolarizačných látok na enzým acetylcholínesterázu. Neustála depolarizácia a spúšťanie receptorov udržiava endplate odolnosť voči aktivácii acetylcholínom. Preto normálny prenos neurónu do svalu nemôže spôsobiť kontrakciu svalu, pretože koncová platnička je depolarizovaná, a tým je sval paralyzovaný.
Väzba na nikotínový receptor
Kratšie molekuly, ako je acetylcholín, potrebujú na aktiváciu receptora dve molekuly, jednu na každom recepčnom mieste. Kongenéry dekametónia, ktoré uprednostňujú priame konformácie (ich najnižší energetický stav), pravdepodobne obsiahnu dve recepčné miesta jednou molekulou (väzba medzi miestami). Dlhšie kongenéry sa budú musieť ohýbať, keď sa zmestia do recepčných miest.
Čím viac energie potrebuje molekula na ohýbanie a prispôsobenie, tým je jej účinnosť zvyčajne nižšia.
Štrukturálny a konformačný vzťah
Konformačná štúdia neuromuskulárnych blokátorov je relatívne nová a rozvíja sa. Tradičné štúdie SAR neuvádzajú faktory prostredia na molekuly. Počítačové vyhľadávanie konformácií predpokladá, že molekuly sú in vacuo, čo nie je prípad in vivo. Solvatačné modely zohľadňujú vplyv rozpúšťadla na konformáciu molekuly. Žiadny systém solvatácie však nedokáže napodobniť účinok zložitého zloženia tekutín v tele
Rozdelenie svalových relaxantov na rigidné a nerigidné je nanajvýš kvalitatívne. Energia potrebná na konformačné zmeny môže poskytnúť presnejší a kvantitatívnejší obraz. Energia potrebná na zmenšenie vzdialenosti cibuľovej hlavy v dlhších reťazcoch svalových relaxantov môže kvantifikovať ich schopnosť ohýbať sa a prispôsobovať sa jej recepčným miestam Pomocou počítačov je možné vypočítať konformér s najnižšou energiou, a teda najvyužívanejší a najlepšie reprezentujúci molekulu. Tento stav sa označuje ako globálne minimum. Globálne minimum pre niektoré jednoduché molekuly sa dá s istotou zistiť pomerne ľahko. Napríklad v prípade dekametónia je konformér s priamkou jednoznačne stavom s najnižšou energiou. Na druhej strane, niektoré molekuly majú veľa rotujúcich väzieb a ich globálne minimum sa dá len približne určiť
Dĺžka a tuhosť molekuly
Obr. 2 Jednoduché znázornenie toho, ako sa dekametónium viaže na nikotínový receptor. Hlavičky ónia sa viažu na dve samostatné podjednotky iónového kanála
Neuromuskulárne blokátory sa musia zmestiť do priestoru s dĺžkou takmer 2 nanometre, čo sa podobá dĺžke molekuly dekametónia. Niektoré molekuly príbuzných dekamethónií sa môžu viazať len na jedno recepčné miesto. Flexibilné molekuly budú mať väčšiu šancu zapadnúť do recepčných miest. Najvyužívanejšia konformácia však nemusí byť tou najvhodnejšou. Veľmi flexibilné molekuly sú v skutočnosti slabé neuromuskulárne inhibítory s plochými krivkami závislosti dávky od odpovede. Na druhej strane tuhé alebo rigidné molekuly majú tendenciu dobre alebo vôbec sa nezmestiť. Ak vyhovuje konformácia s najnižšou energiou, zlúčenina bude mať vysokú účinnosť, pretože bude veľká koncentrácia molekúl v blízkosti konformácie s najnižšou energiou. Molekuly môžu byť tenké, ale napriek tomu tuhé. Napríklad dekametónium potrebuje relatívne vysokú energiu na zmenu vzdialenosti N-N.
Všeobecne platí, že molekulová tuhosť prispieva k účinnosti, zatiaľ čo veľkosť ovplyvňuje, či svalový relaxant bude mať polarizačný alebo depolarizačný účinok. Katióny musia byť schopné prúdiť cez transmembránovú trubicu iónového kanála, aby depolarizovali koncovú platničku. Malé molekuly môžu byť tuhé a účinné, ale nemôžu obsadiť alebo zablokovať oblasť medzi recepčnými miestami. Na druhej strane veľké molekuly sa môžu viazať na obe recepčné miesta a brániť depolarizácii katiónov nezávisle od toho, či je iónový kanál otvorený alebo uzavretý pod. Ak je lipofilný povrch nasmerovaný k synapsii, posilní sa tento účinok odpudzovaním katiónov. Význam tohto účinku sa líši medzi rôznymi svalovými relaxantmi a klasifikácia depolarizujúcich a nedepolarizujúcich blokád je zložitá otázka. Cibulové hlavy sú zvyčajne malé a reťazce spájajúce hlavy zvyčajne udržiavajú vzdialenosť N-N na 10 atómoch N alebo O. Pri dodržaní vzdialenosti sa môže líšiť štruktúra reťazca (dvojitá väzba, cyklohexyl, benzyl atď.).
Sukcinylcholín má medzi svojimi N atómami vzdialenosť 10 atómov, podobne ako dekametónium, ale napriek tomu sa uvádza, že na otvorenie jedného nikotínového iónového kanála sú potrebné dve molekuly, podobne ako pri acetylcholíne. Konformačné vysvetlenie tohto javu by bolo, že každá acetylcholínová časť sukcinylcholínu uprednostňuje gauche (ohnutý, cis) stav. Príťažlivosť medzi atómami N a O je väčšia ako odpudivosť hlavy onia. V tomto najviac obsadenom stave bude vzdialenosť N-N kratšia ako optimálna vzdialenosť desiatich atómov uhlíka a príliš krátka na to, aby obsadila obe recepčné miesta. Táto podobnosť medzi sukcinyl- a acetylcholínom vysvetľuje aj jeho vedľajšie účinky podobné acetylcholínu.
Porovnaním dĺžky molekúl sa zistilo, že pachykurarín dimetyltubokurarín a d-tubokurarín, ktoré sú veľmi tuhé, majú celkovú dĺžku takmer 1,8 nm. Pankuronium a vekuronium merajú 1,9 nm, zatiaľ čo pipekuronium má 2,1 nm. Účinnosť týchto zlúčenín sa riadi rovnakým poradím ako ich dĺžka. Podobne aj leptokuróny uprednostňujú podobnú dĺžku. Dekametónium, ktoré meria 2 nm, je vo svojej kategórii najsilnejšie, zatiaľ čo C11 je mierne príliš dlhé. Gallamín napriek tomu, že má nízku objemovú hmotnosť a tuhosť, je najsilnejší vo svojej triede a meria 1,9 nm. Na základe týchto informácií možno dospieť k záveru, že optimálna dĺžka nervovosvalových blokátorov, či už depolarizujúcich alebo nie, by mala byť 2 až 2,1 nm.
RCA pre dlhé reťazce biskvartérnych tetrahydroizochinolínov, ako sú atrakurium, cisatrakurium, mivakúrium a doxakúrium, je ťažké určiť kvôli ich objemným hlavám a veľkému počtu rotujúcich väzieb a skupín. Tieto látky musia dodržiavať rovnakú recepčnú topológiu ako ostatné, čo znamená, že sa nezmestia medzi recepčné miesta bez ohýbania. Napríklad mivakúrium má po natiahnutí molekuly dĺžku 3,6 nm, čo je ďaleko od optimálnej hodnoty 2 až 2,1 nm. Mivakúrium, atrakurium a doxakúrium majú väčšiu vzdialenosť N-N a molekulovú dĺžku ako d-tubokurarín aj po ohnutí. Aby sa zmestili, majú flexibilné spojenia, ktoré dávajú ich cibuľovým hlavám možnosť výhodne sa umiestniť. Tento ohnutý N-N scenár pravdepodobne neplatí pre laudexium a dekametylénbizatropium, ktoré uprednostňujú rovnú konformáciu.
Dospelo sa k záveru, že acetylcholín a príbuzné zlúčeniny musia byť pri väzbe na nikotínový receptor v gauche (ohnutej) konfigurácii.) Štúdie Beersa a Reicha o cholinergných receptoroch v roku 1970 ukázali vzťah ovplyvňujúci, či je zlúčenina muskarínová alebo nikotínová. Ukázali, že rozhodujúcim faktorom je vzdialenosť od stredu kvartérneho atómu N k van der Waalsovmu predĺženiu príslušného atómu O (alebo ekvivalentného akceptora H-väzby). Ak je táto vzdialenosť 0,44 nm, zlúčenina bude vykazovať muskarínové vlastnosti a ak je vzdialenosť 0,59 nm, budú prevládať nikotínové vlastnosti).
Pankuronium zostáva jedným z mála svalových relaxancií logicky a racionálne navrhnutých na základe údajov o vzťahu štruktúry a účinku. Steroidný skelet bol zvolený z dôvodu jeho vhodnej veľkosti a tuhosti. Na zvýšenie afinity k receptorom boli vložené acetylcholínové časti. Hoci mal mnoho nežiaducich vedľajších účinkov, pomalý nástup účinku a rýchlosť zotavenia, bol to veľký úspech a v tom čase najsilnejší dostupný nervovosvalový liek. Pankuronium a niektoré ďalšie nervovosvalové blokátory blokujú M2-receptory, a preto ovplyvňujú blúdivý nerv, čo vedie k hypotenzii a tachykardii. Tento muskarínový blokujúci účinok súvisí s acetylcholínovou časťou na A-krúžku pankuronia. Ak sa N atóm na A kruhu stane terciárnym, kruh stratí svoju acetylcholínovú časť a výsledná zlúčenina, vekuronium, má takmer 100-krát menšiu afinitu k muskarínovým receptorom pri zachovaní nikotínovej afinity a podobného trvania účinku. Vekuronium je preto bez kardiovaskulárnych účinkov. D-krúžok vykazuje vynikajúce vlastnosti, ktoré s veľkou presnosťou potvrdzujú Beersovo a Reichovo pravidlo. V dôsledku toho má vekuronium najväčšiu účinnosť a špecifickosť zo všetkých monokvartérnych zlúčenín.
Dve funkčné skupiny významne prispievajú k účinnosti aminosteroidných neuromuskulárnych blokátorov, pravdepodobne preto, aby sa mohli viazať na receptor v dvoch bodoch. Najpravdepodobnejšie je dvojbodové bis-štvorcové usporiadanie na A a D-krúžku (väzba medzi miestami) alebo acetylcholínová časť D-krúžku (väzba na dvoch miestach v rámci miesta). Tretia skupina môže mať variabilné účinky. Kvartérne a acetylové skupiny na A a D kruhu pipekuronia mu bránia vo väzbe intra-site (väzba na dva body v tom istom mieste). Namiesto toho sa musí viazať ako bis-kvartérny (inter-site). Tieto štruktúry sú veľmi odlišné od acetylcholínu a zbavujú pipekurónium nikotínových alebo muskarínových vedľajších účinkov spojených s acetylcholínovou časťou. Taktiež chránia molekulu pred hydrolýzou cholínesterázami, čo vysvetľuje jeho charakter vylučovania obličkami. Štyri metyl-skupiny na kvartérnych N atómoch spôsobujú, že je menej lipofilný ako väčšina aminosteroidov. To ovplyvňuje aj metabolizmus pipekuronu tým, že odoláva hepatálnej absorpcii, metabolizmu a biliárnej exkrécii. Dĺžka molekuly (2,1 nm, takmer ideálna) a jej tuhosť robia z pipekuronia najsilnejší a najčistejší jednoskupinový bis-kvartérny liek. Aj keď vzdialenosť N-N (1,6 nm) je ďaleko od vzdialenosti, ktorá sa považuje za ideálnu, jeho oniové hlavy sú dobre exponované a kvartérne skupiny pomáhajú spojiť oniové hlavy s aniónovými centrami receptorov bez problémov s chiralitou.
Pridanie viac ako dvoch hláv cibule vo všeobecnosti nepridáva na sile. Hoci sa zdá, že tretia cibuľová hlava v gallamíne pomáha umiestniť dve vonkajšie hlavy blízko optimálnej molekulovej dĺžky, môže nepriaznivo interferovať a gallamín sa ukáže ako slabý svalový relaxant, podobne ako všetky viackvartérne zlúčeniny.
Vzhľadom na acetylcholín by kvaternizačná skupina väčšia ako metyl a acylová skupina väčšia ako acetyl znížili účinnosť molekúl. Nabité atómy N a karbonylové atómy O sú vzdialené od štruktúr, s ktorými sa viažu na recepčných miestach, a tým znižujú účinnosť. Napríklad karbonyl O vo vekuroniu je vysunutý smerom von, aby sa priblížil k donoru väzby H na recepčnom mieste. To tiež pomáha vysvetliť, prečo majú gallamín, rokurónium a rapakurónium relatívne nízku účinnosť.
Vo všeobecnosti je metylová kvaternizácia optimálna pre účinnosť, ale v rozpore s týmto pravidlom majú trimetylderiváty gallamínu nižšiu účinnosť ako gallamín. Dôvodom je, že gallamín má suboptimálnu N-N vzdialenosť. Nahradením etylových skupín metylovými skupinami by sa dĺžka molekuly tiež skrátila pod optimálnu hodnotu. Zdá sa, že metoxylácia tetrahydroizochinolínových látok zlepšuje ich účinnosť. Ako metoxylácia zlepšuje účinnosť, nie je zatiaľ jasné.
Uvoľňovanie histamínu je bežnou vlastnosťou benzylizochinolíniových svalových relaxancií. Tento problém sa vo všeobecnosti znižuje so zvyšujúcou sa účinnosťou a menšími dávkami. Potreba väčších dávok zvyšuje mieru tohto vedľajšieho účinku. Konformačné alebo štrukturálne vysvetlenia uvoľňovania histamínu nie sú jasné.
Metabolizmus a Hofmannova eliminácia
Obr. 3 Jednoduché znázornenie väzby vekuronia na nikotínový receptor. Jeho D-krúžok sa viaže na receptor v dvoch bodoch a lipofilná strana molekuly odpudzuje katióny od toku cez iónový kanál
Deacetyláciou vekuronia v polohe 3 vzniká veľmi aktívny metabolit. V prípade rapakurona je 3-deacetylovaný metabolit ešte účinnejší ako rapakurónium. Pokiaľ je acetylcholínová časť D-krúžku nezmenená, zachovávajú si svoj svalový relaxačný účinok. Na druhej strane monokvartérne aminosteroidy vznikajúce deacyláciou v polohe 17 sú vo všeobecnosti slabé svalové relaxanty. Pri vývoji atrakuria bolo hlavnou myšlienkou využiť Hofmannovu elimináciu svalového relaxantu in vivo. Pri práci s molekulami typu bisbenzyl-izochinolínium, vložením vhodných prvkov do molekuly, ako je vhodná skupina odoberajúca elektróny, by malo dôjsť k Hofmannovej eliminácii za podmienok in vivo. Atrakúrium, výsledná molekula sa v tele spontánne rozkladá na neaktívne zlúčeniny a je obzvlášť užitočná u pacientov so zlyhaním obličiek alebo pečene. Cis-atrakurium je veľmi podobné atrakuriu s tým rozdielom, že je silnejšie a má slabšiu tendenciu spôsobovať uvoľňovanie histamínu.
Vzťahy štruktúry k času nástupu
Vplyv štruktúry na nástup účinku nie je veľmi dobre známy, okrem toho, že čas nástupu účinku sa zdá byť nepriamo úmerný sile. Vo všeobecnosti sú monokvartérne aminosteroidy rýchlejšie ako bis-kvartérne zlúčeniny, čo znamená, že majú aj nižšiu účinnosť. Možným vysvetlením tohto účinku je, že dodávka liečiva a väzba na receptor majú odlišný časový rámec. Slabšie svalové relaxanciá sa podávajú vo väčších dávkach, takže viac molekúl v centrálnom kompartmente musí difundovať do účinkového kompartmentu, čo je priestor v ústí receptora, tela. Po doručení do účinkového kompartmentu potom všetky molekuly pôsobia rýchlo. Z terapeutického hľadiska je tento vzťah veľmi nevýhodný, pretože nízka účinnosť, ktorá často znamená nízku špecifickosť, môže znížiť bezpečnostnú rezervu, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Okrem toho, aj keď nízka účinnosť zvyčajne urýchľuje nástup účinku, nezaručuje rýchly nástup účinku. Napríklad gallamín je slabý a pomalý. Ak je potrebný rýchly nástup účinku, potom sa zvyčajne uprednostňuje sukcinylcholín alebo rokurónium.
Svalové relaxanciá môžu mať veľmi odlišné metabolické cesty a je dôležité, aby sa liek nehromadil, ak niektoré eliminačné cesty nie sú aktívne, napríklad pri zlyhaní obličiek.
Keďže tieto lieky môžu spôsobiť ochrnutie bránice, na zabezpečenie dýchania by mala byť k dispozícii mechanická ventilácia.
Okrem toho môžu tieto lieky vykazovať kardiovaskulárne účinky, pretože nie sú úplne selektívne pre nikotínový receptor, a preto môžu mať účinky na muskarínové receptory. Ak sú blokované nikotínové receptory autonómnych ganglií alebo drene nadobličiek, tieto lieky môžu spôsobiť autonómne príznaky. Okrem toho môžu neuromuskulárne blokátory uľahčiť uvoľňovanie histamínu, čo spôsobuje hypotenziu, sčervenanie a tachykardiu.
Pri depolarizácii svaloviny môže suxametónium vyvolať prechodné uvoľnenie veľkého množstva draslíka zo svalových vlákien. Tým sa pacient vystavuje riziku život ohrozujúcich komplikácií, ako je hyperkaliémia a srdcové arytmie.
Niektoré lieky, ako sú aminoglykozidové antibiotiká a polymyxín a niektoré fluorochinolóny, majú tiež vedľajší účinok neuromuskulárnej blokády.
Metódy na odhadnutie stupňa nervovosvalovej blokády zahŕňajú hodnotenie svalovej reakcie na podnety z povrchových elektród, ako napríklad pri teste „train-of-four“, pri ktorom sa štyri takéto podnety podávajú v rýchlom slede za sebou. Bez nervosvalovej blokády budú výsledné svalové kontrakcie rovnako silné, ale v prípade nervosvalovej blokády sa postupne znižujú. Odporúča sa počas používania kontinuálnych infúznych neuromuskulárnych blokátorov v intenzívnej starostlivosti.
Účinok nedepolarizujúcich nervovosvalových blokátorov možno zvrátiť anticholínesterázami, pričom bežne používanými príkladmi sú neostigmín a edrofónium. Z nich edrofónium má rýchlejší nástup účinku ako neostigmín, ale je nespoľahlivé, keď sa používa na antagonizáciu hlbokej nervovosvalovej blokády. Anticholínesterázy zvyšujú množstvo acetylcholínu v nervovosvalovom spojení, takže predpokladom ich účinku je, aby nervovosvalový blok nebol úplný, pretože v prípade, že je zablokovaný každý acetylcholínový receptor, potom nezáleží na tom, koľko acetylcholínu je prítomného.
Sugammadex je novší liek na zvrátenie nervovosvalového bloku spôsobeného rokuróniom v celkovej anestézii. Je to prvá selektívna relaxačná väzba (SRBA).
blokátor vápnikových kanálov (CCB) – blokátor draslíkových kanálov (PCB) – blokátor sodíkových kanálov (SCB) – otvárač draslíkových kanálov (PCO)
Agonista adrenergných receptorov (α, β (1, 2)) – Antagonista adrenergných receptorov (α (1, 2), β) – Inhibítor spätného vychytávania adrenergných látok (ARI)
Agonista dopamínového receptora – Antagonista dopamínového receptora – Inhibítor spätného vychytávania dopamínu (DRI)
Agonista histamínových receptorov – Antagonista histamínových receptorov (H1, H2, H3)
Agonista serotonínového receptora – Antagonista serotonínového receptora (5-HT3) – Inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SRI) – Zosilňovač spätného vychytávania serotonínu (SRE)
agonista GABA receptora – antagonista GABA receptora – inhibítor spätného vychytávania GABA (GRI)
Agonista glutamátového receptora (AMPA) – Antagonista glutamátového receptora (NMDA)
Agonista acetylcholínového receptora (muskarínového, nikotínového) – Antagonista acetylcholínového receptora (muskarínového, nikotínového (gangliového, svalového))
Agonista kanabinoidných receptorov – antagonista kanabinoidných receptorov
Agonista opioidných receptorov – Antagonista opioidných receptorov
Inhibítor spätného vychytávania adenozínu (AdoRI) – Antagonista receptora angiotenzínu II – Antagonista receptora endotelínu – Antagonista receptora NK1 – Antagonista receptora vazopresínu
Kofaktor (pozri Kofaktory enzýmov) – Prekurzor (pozri Aminokyseliny)
anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist
noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr
Agonisty: 77-LH-28-1 – AC-42 – AC-260,584 – Aceklidín – Acetylcholín – AF30 – AF150(S) – AF267B – AFDX-384 – Alvamelín – AQRA-741 – Arekolín – Betanechol – Butyrylcholín – Karbachol – CDD-0034 – CDD-0078 – CDD-0097 – CDD-0098 – CDD-0102 – Cevimelín – cis-Dioxolán – Etoxysebacylcholín – LY-593,039 – L-689,660 – LY-2,033,298 – McNA343 – metacholín – milamelín – muskarín – NGX-267 – okvimelín – oxotremorín – PD-151,832 – Pilokarpín – RS86 – Sabkomelín – SDZ 210-086 – Sebakylcholín – Suberylcholín – Talsaklidín – Tazomelín – Tiopilokarpín – Vedaklidín – VU-0029767 – VU-0090157 – VU-0152099 – VU-0152100 – VU-0238429 – WAY-132,983 – Xanomelín – YM-796Antagonisty: 3-chinuklidinylbenzilát – 4-DAMP – aklidíniumbromid – anizodamín – anizodín – atropín – atropínmethonitrát – benaktyzín – benzatropín (benztropín) – benzydamín – BIBN 99 – biperidén – bornaprín – CAR-226,086 – CAR-301,060 – CAR-302,196 – CAR-302,282 – CAR-302,368 – CAR-302,537 – CAR-302,668 – CS-27349 – cyklobenzaprín – cyklopentolát – darifenacín – DAU-5884 – dimetindén – dexetimid – DIBD – dicyklomín (dicicloverín) – ditran – EA-3167 – EA-3443 – EA-3580 – EA-3834 – elemicín – etanutín – etybenzatropín (etylbenztropín) – flavoxát – himbacín – HL-031,120 – Ipratropiumbromid – J-104,129 – Hyoscyamín – Mamba Toxin 3 – Mamba Toxin 7 – Mazaticol – Mebeverín – Metoktramín – Metixén – Myristicín – N-etyl-3-piperidylbenzilát – N-metyl-3-piperidylbenzilát – Orfenadrín – Otenzepad – Oxybutynín – PBID – PD-102,807 – Penehyclidine – Phenglutarimide – Phenyltoloxamine – Pirenzepine – Piroheptine – Procyclidine – Profenamine – RU-47,213 – SCH-57,790 – SCH-72,788 – SCH-217,443 – Scopolamine (Hyoscine) – Solifenacin – Telenzepine – Tiotropium bromide – Tolterodine – Trihexyphenidyl – Tripitamine – Tropatepine – Tropicamide – WIN-2299 – Xanomeline – Zamifenacin; Ostatné: Antihistaminiká 1. generácie (bromfeniramín, chlórfenamín, cyproheptadín, dimenhydrinát, difenhydramín, doxylamín, mepyramín/pyrilamín, fenindamín, feniramín, tripelennamín, triprolidín atď, Tetracyklické antidepresíva (amoxapín, maprotilín atď.) – Typické antipsychotiká (chlórpromazín, tioridazín atď.) – Atypické antipsychotiká (klozapín, olanzapín, quetiapín atď.)
Agonisty: 5-HIAA – A-84,543 – A-366,833 – A-582,941 – A-867,744 – ABT-202 – ABT-418 – ABT-560 – ABT-894 – acetylcholín – altiniklín – anabazín – anatoxín-a – AR-R17779 – Butyrylcholín – Karbachol – Kotinín – Cytisín – Dekametónium – Desformylflustrabromín – Dianiklín – Dimetylfenylpiperazín – Epibatidín – Epiboxidín – Etanol – Etoxysebacylcholín – EVP-4473 – EVP-6124 – Galantamín – GTS-21 – Isproniklín – Lobelín – MEM-63,908 (RG-3487) – nikotín – NS-1738 – PHA-543 613 – PHA-709 829 – PNU-120 596 – PNU-282 987 – pozaniklín – rivaniklín – sazetidín A – sebacilcholín – SIB-1508Y – SIB-1553A – SSR-180,711 – Suberylcholín – TC-1698 – TC-1734 – TC-1827 – TC-2216 – TC-5214 – TC-5619 – TC-6683 – Tebaniklín – Tropisetrón – UB-165 – Vareniklín – WAY-317,538 – XY-4083Antagonisty: 18-metoxykoronaridín – α-bungarotoxín – α-Konotoxín – Alkuronium – Amantadín – Anatruxónium – Atrakúrium – Bupropión (Amfebutamón) – Chandónium – Chlorizondamín – Cisatrakurium – Koklaurín – Koronaridín – Dakurónium – Dekametónium – Dextrometorfán – Dextropropoxyfén – Dextroorfán – Diadónium – DHβE – Dimetyltubokurarín (Metokurín) – Dipyrandium – Dizocilpín (MK- Mivakúrium – morfanol (racemorfanol) – neramexán – oxid dusný – pankuron – pempidín – pentamín – pentolínium – fencyklidín – pipekurónium – radafaxín – rapakurónium – rokurónium – surugatoxín – suxametónium (sukcinylcholín) – tiokolchikozid – toxiferín – trimetafán – tropeínium – tubokurarín – vekuron – xenón
Hemicholinium-3 (hemicholín; HC3) – trietylcholín
1-(-benzoyletyl)pyridínium – 2-(α-naftoyl)etyltrimetylamónium – 3-chlór-4-stilbazol – 4-(1-naftylvinyl)pyridín – acetylseco hemicholínium-3 – akryloylcholín – AF64A – B115 – BETA – CM-54,903 – N,N-dimetylaminoetylakrylát – N,N-dimetylaminoetylchloroacetát
Cymserín * Mnohé z vyššie uvedených inhibítorov acetylcholínesterázy pôsobia ako inhibítory butyrylcholínesterázy.
cholín (lecitín) – citikolín – cyprodenát – dimetilmetanolamín (DMAE, deanol) – glycerofosfocholín – meklofenoxát (centrofenoxín) – fosfatidylcholín – fosfatidyletanolamín – fosforylcholín – pirisudanol
kyselina octová – acetylkarnitín – acetyl-coA – vitamín B5 (pantetín, pantetín, pantenol)
Látky uvoľňujúce acetylcholín: α-Latrotoxín – β-Bungarotoxín; inhibítory uvoľňovania acetylcholínu: Reaktivátory acetylcholínesterázy: Asoxím – Obidoxím – Pralidoxím