Kategórie
Psychologický slovník

Syndróm necitlivosti na androgény

Ženy s AIS a súvisiacimi stavmi DSD

Syndróm necitlivosti na androgény (AIS) je stav, ktorý vedie k čiastočnej alebo úplnej neschopnosti bunky reagovať na androgény. Nereagovanie bunky na prítomnosť androgénnych hormónov môže narušiť alebo zabrániť maskulinizácii mužských genitálií u vyvíjajúceho sa plodu, ako aj rozvoju mužských sekundárnych pohlavných znakov v puberte, ale výrazne nenarušuje ženský pohlavný alebo sexuálny vývoj. Necitlivosť na androgény ako taká je klinicky významná len vtedy, keď sa vyskytuje u genetických mužov (t. j. jedincov s chromozómom Y, presnejšie s génom SRY). Klinické fenotypy u týchto jedincov sa pohybujú od normálneho mužského habitu s miernym spermatogénnym defektom alebo zníženým sekundárnym terminálnym ochlpením až po úplne ženský habitus napriek prítomnosti Y-chromozómu.

AIS sa delí do troch kategórií, ktoré sa rozlišujú podľa stupňa maskulinizácie genitálií: syndróm úplnej androgénnej necitlivosti (CAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne ženské; syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne mužské, a syndróm čiastočnej androgénnej necitlivosti (PAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie čiastočne, ale nie úplne maskulinizované.

Syndróm androgénnej necitlivosti je najväčšou jednotkou, ktorá vedie k 46,XY nedosiahnuteľným genitáliám.

AIS sa rozdeľuje do troch tried na základe fenotypu: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS), syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) a syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS). Doplňujúci systém fenotypového triedenia, ktorý používa sedem tried namiesto tradičných troch, navrhla pediatrická endokrinologička Charmian A. Quigley a kol. v roku 1995. Prvých šesť tried stupnice, triedy 1 až 6, sa rozlišuje podľa stupňa maskulinizácie genitálií; trieda 1 sa uvádza, keď sú vonkajšie genitálie úplne maskulinizované, trieda 6 sa uvádza, keď sú vonkajšie genitálie úplne feminizované, a triedy 2 až 5 kvantifikujú štyri stupne klesajúcej maskulinizácie genitálií, ktoré ležia v medzistupni. Stupeň 7 je nerozlíšiteľný od stupňa 6 až do puberty a potom sa rozlišuje podľa prítomnosti sekundárneho terminálneho ochlpenia; stupeň 6 sa uvádza, keď je prítomné sekundárne terminálne ochlpenie, zatiaľ čo stupeň 7 sa uvádza, keď chýba. Quigleyho stupnica sa môže použiť v spojení s tradičnými tromi triedami AIS na poskytnutie dodatočných informácií týkajúcich sa stupňa maskulinizácie genitálií a je obzvlášť užitočná v prípade diagnózy PAIS.

Umiestnenie a štruktúra ľudského androgénneho receptora. Hore, gén AR sa nachádza na proximálnom dlhom ramienku chromozómu X. Uprostred, osem exónov je oddelených intronmi rôznej dĺžky. Dole: Ilustrácia proteínu AR s vyznačenými primárnymi funkčnými doménami (nezodpovedá skutočnej trojrozmernej štruktúre).

Ľudský androgénny receptor (AR) je proteín kódovaný génom, ktorý sa nachádza na proximálnom dlhom ramienku chromozómu X (lokus Xq11-Xq12). Oblasť kódujúca proteín pozostáva z približne 2 757 nukleotidov (919 kodónov), ktoré pokrývajú osem exónov označených 1 – 8 alebo A – H. Introny majú veľkosť od 0,7 do 26 kb. Podobne ako iné jadrové receptory, aj proteín androgénového receptora sa skladá z niekoľkých funkčných domén: transaktivačnej domény (nazývanej aj doména regulácie transkripcie alebo amino/ NH2-koncová doména), domény viažucej DNA, oblasti závesu a domény viažucej steroidy (nazývanej aj karboxylovo-koncová doména viažuca ligand). Transaktivačná doména je kódovaná exónom 1 a tvorí viac ako polovicu proteínu AR. Exóny 2 a 3 kódujú doménu viažucu DNA, zatiaľ čo 5′ časť exónu 4 kóduje oblasť závesu. Zvyšok exónu 4 až exón 8 kóduje doménu viažucu ligand.

Dĺžky trinukleotidových satelitov a transkripčná aktivita AR

Gén pre androgénny receptor obsahuje dva polymorfné trinukleotidové mikrosatelity v exóne 1. Prvý mikrosatelit (najbližšie k 5′ koncu) obsahuje 8 až 60 opakovaní glutamínového kodónu „CAG“, a preto je známy ako polyglutamínový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakovaní glycínového kodónu „GGC“ a je známy ako polyglycínový trakt. Priemerný počet opakovaní sa líši podľa etnickej príslušnosti, pričom belosi majú v priemere 21 opakovaní CAG a černosi 18. U mužov sú chorobné stavy spojené s extrémnymi hodnotami dĺžky polyglutamínového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulárny karcinóm a mentálna retardácia sú spojené s príliš malým počtom opakovaní, zatiaľ čo spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA) je spojená s dĺžkou 40 a viac opakovaní CAG. Niektoré štúdie naznačujú, že dĺžka polyglutamínového traktu je nepriamo úmerná transkripčnej aktivite v proteíne AR a že dlhšie polyglutamínové trakty môžu byť spojené s mužskou neplodnosťou a nedostatočne maskulínnymi genitáliami u mužov. Iné štúdie však naznačili, že takáto korelácia neexistuje. Komplexná metaanalýza tejto témy uverejnená v roku 2007 podporuje existenciu korelácie a dospela k záveru, že tieto rozpory by sa mohli vyriešiť, ak sa zohľadní veľkosť vzorky a dizajn štúdie. Niektoré štúdie naznačujú, že väčšia dĺžka polyglycínového traktu súvisí aj s defektmi maskulinizácie genitálií u mužov. Iné štúdie takúto súvislosť nezistili.

Od roku 2010 bolo v databáze mutácií AR nahlásených viac ako 400 mutácií AR a ich počet neustále rastie. Dedičnosť je typicky materská a prebieha podľa recesívneho modelu viazaného na chromozóm X; u jedincov s karyotypom 46,XY sa mutovaný gén vždy prejaví, pretože majú len jeden chromozóm X, zatiaľ čo nositelia chromozómu 46,XX budú postihnutí minimálne. V 30 % prípadov je mutácia AR spontánnym výsledkom a nie je dedičná. Takéto de novo mutácie sú výsledkom mutácie zárodočných buniek alebo mozaiky zárodočných buniek v gonádach jedného z rodičov alebo mutácie v samotnom oplodnenom vajíčku. V jednej štúdii sa zistilo, že 3 z 8 de novo mutácií sa vyskytli v postzygotickom štádiu, čo viedlo k odhadu, že až jedna tretina de novo mutácií je výsledkom somatického mozaicizmu. Je potrebné poznamenať, že nie každá mutácia génu AR vedie k necitlivosti na androgény; jedna konkrétna mutácia sa vyskytuje u 8 až 14 % genetických mužov a predpokladá sa, že pri prítomnosti iných genetických faktorov nepriaznivo ovplyvňuje len malý počet jedincov.

Niektorí jedinci s CAIS alebo PAIS nemajú žiadne mutácie AR napriek klinickým, hormonálnym a histologickým znakom, ktoré sú dostatočným dôvodom na diagnózu AIS; až 5 % žien s CAIS nemá mutáciu AR, rovnako ako 27 % až 72 % jedincov s PAIS.

U jedného pacienta sa ukázalo, že príčinou predpokladaného PAIS bol mutovaný proteín steroidogénneho faktora-1 (SF-1). U iného pacienta sa ukázalo, že CAIS je dôsledkom deficitu prenosu transaktivačného signálu z N-terminálnej oblasti normálneho androgénového receptora do základného transkripčného mechanizmu bunky. Predpokladalo sa, že u tohto pacienta bol deficitný koaktivátorový proteín interagujúci s transaktivačnou doménou 1 (AF-1) androgénového receptora. Narušenie signálu sa nedalo korigovať doplnením žiadneho v tom čase známeho koaktivátora, ani sa nepodarilo charakterizovať chýbajúci koaktivátorový proteín, čo niektorých odborníkov nepresvedčilo o tom, že by mutovaný koaktivátor vysvetľoval mechanizmus rezistencie na androgény u pacientov s CAIS alebo PAIS s normálnym génom AR.

V závislosti od mutácie môže mať osoba s karyotypom (46,XY) a AIS buď mužský (MAIS), alebo ženský (CAIS) fenotyp, alebo môže mať genitálie len čiastočne maskulínne (PAIS). Gonády sú testes bez ohľadu na fenotyp v dôsledku vplyvu Y-chromozómu. Žena 46,XY teda nemá vaječníky ani maternicu a nemôže prispieť vajíčkom k počatiu ani vynosiť dieťa.

Bolo publikovaných niekoľko štúdií prípadov plodných mužov 46,XY s androgénnou necitlivosťou, hoci sa predpokladá, že táto skupina je menšinová. Okrem toho niektorí neplodní muži s MAIS boli schopní splodiť deti po zvýšení počtu spermií pomocou doplnkového testosterónu. Genetický muž počatý mužom s necitlivosťou na androgény by nedostal otcov chromozóm X, a teda by nezdedil ani nenosil gén pre tento syndróm. Genetická žena počatá takýmto spôsobom by dostala otcov chromozóm X, a stala by sa tak jeho nositeľkou.

Genetické ženy (karyotyp 46,XX) majú dva chromozómy X, a teda dva gény AR. Výsledkom mutácie v jednom (ale nie v oboch) génoch AR je minimálne postihnutá, plodná nositeľka. U niektorých nositeliek bolo zaznamenané mierne znížené ochlpenie, oneskorená puberta a/alebo vysoký vzrast, pravdepodobne v dôsledku skreslenej aktivácie X. Nositeľky prenášajú postihnutý gén AR na svoje deti v 50 % prípadov. Ak je geneticky postihnuté dieťa ženského pohlavia, aj ono bude nositeľkou. Postihnuté dieťa 46,XY bude mať syndróm androgénnej necitlivosti.

Genetická žena s mutáciami v oboch génoch AR by teoreticky mohla vzniknúť spojením plodného muža s androgénnou necitlivosťou a nositeľky génu alebo mutáciou de novo. Vzhľadom na nedostatok plodných mužov necitlivých na androgény a nízky výskyt mutácie AR je však pravdepodobnosť takéhoto výskytu malá. Fenotyp takéhoto jedinca je predmetom špekulácií; od roku 2010 nebol publikovaný žiadny takýto zdokumentovaný prípad.

Korelácia genotypu a fenotypu

Jedinci s čiastočnou androgénnou necitlivosťou, na rozdiel od jedincov s úplnou alebo miernou formou, majú pri narodení nejednoznačné genitálie a rozhodnutie vychovávať dieťa ako muža alebo ženu často nie je zrejmé. Nanešťastie sa často stáva, že z presnej znalosti samotnej mutácie AR možno získať len málo informácií týkajúcich sa fenotypu; je dobre známe, že tá istá mutácia AR môže spôsobiť výrazné rozdiely v stupni maskulinizácie u rôznych jedincov, dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny. Čo presne spôsobuje túto variabilitu, nie je úplne jasné, hoci faktory, ktoré k nej prispievajú, by mohli zahŕňať dĺžky polyglutamínových a polyglycínových dráh, citlivosť na vnútromaternicové endokrinné prostredie a rozdiely v ňom, vplyv koregulačných proteínov, ktoré sú aktívne v Sertoliho bunkách, somatický mozaicizmus, expresia génu 5RD2 v genitálnych kožných fibroblastoch, znížená transkripcia a translácia AR spôsobená inými faktormi ako mutáciami v kódujúcej oblasti AR, neidentifikovaný koaktivátorový proteín, nedostatky enzýmov, ako je nedostatok 21-hydroxylázy, alebo iné genetické variácie, ako je mutovaný proteín steroidogénneho faktora-1 (SF-1). Zdá sa však, že stupeň variability nie je konštantný vo všetkých mutáciách AR a v niektorých prípadoch je oveľa extrémnejší. Je známe, že missense mutácie, ktoré vedú k zámene jednej aminokyseliny, spôsobujú najväčšiu fenotypovú rozmanitosť.

Normálna funkcia androgénneho receptora. Testosterón (T) vstupuje do bunky a ak je prítomná 5-alfa-reduktáza, mení sa na dihydrotestón (DHT). Po naviazaní steroidu prechádza androgénny receptor (AR) konformačnou zmenou a uvoľňuje proteíny tepelného šoku (hsps). Fosforylácia (P) nastáva pred alebo po naviazaní steroidov. AR sa premiestni do jadra, kde dochádza k dimerizácii, väzbe na DNA a náboru koaktivátorov. Cieľové gény sa transkribujú (mRNA) a prekladajú do proteínov.

Androgény a androgénny receptor

Účinky, ktoré majú androgény na ľudské telo — virilizácia, maskulinizácia, anabolizmus atď. — nie sú spôsobené samotnými androgénmi, ale sú skôr výsledkom androgénov viazaných na androgénne receptory; androgénny receptor sprostredkúva účinky androgénov v ľudskom tele. Podobne za normálnych okolností je samotný androgénny receptor v bunke neaktívny, kým nedôjde k väzbe androgénov.

Nasledujúca séria krokov znázorňuje, ako androgény a androgénny receptor spolupracujú pri vytváraní androgénnych účinkov:

Takto androgény viazané na androgénne receptory regulujú expresiu cieľových génov, a tým vyvolávajú androgénne účinky.

Teoreticky je možné, aby niektoré mutantné androgénne receptory fungovali bez androgénov; štúdie in vitro preukázali, že mutantný proteín androgénového receptora môže indukovať transkripciu bez prítomnosti androgénov, ak sa odstráni jeho doména viažuca steroidy. Naopak, doména viažuca steroidy môže pôsobiť na potlačenie transaktivačnej domény AR, možno v dôsledku konformácie AR bez väzby.

Sexuálna diferenciácia. Ľudské embryo má indiferentné pohlavné prídavné kanáliky až do siedmeho týždňa vývoja.

Androgény vo vývoji plodu

Ľudské embryá sa počas prvých šiestich týždňov vyvíjajú podobne, bez ohľadu na genetické pohlavie (karyotyp 46,XX alebo 46,XY); jediný spôsob, ako v tomto období rozlíšiť embryá 46,XX alebo 46,XY, je hľadať Barrove telieska alebo chromozóm Y. [80] Pohlavné žľazy sa začínajú ako vypukliny tkaniva nazývané genitálne hrebene v zadnej časti brušnej dutiny, v blízkosti stredovej čiary. Do piateho týždňa sa pohlavné hrebene diferencujú na vonkajšiu kôru a vnútornú dreň a nazývajú sa indiferentné gonády.[80] Do šiesteho týždňa sa indiferentné gonády začínajú diferencovať podľa genetického pohlavia. Ak je karyotyp 46,XY, semenníky sa vyvíjajú vplyvom génu SRY chromozómu Y. Tento proces si nevyžaduje prítomnosť androgénu ani funkčného androgénového receptora.

Približne do siedmeho týždňa vývoja má embryo indiferentné pohlavné prídavné kanáliky, ktoré sa skladajú z dvoch párov kanálikov: Müllerových kanálikov a Wolffových kanálikov.Približne v tomto období semenníky vylučujú anti-Müllerov hormón, ktorý potláča vývoj Müllerových kanálikov a spôsobuje ich degeneráciu.Bez tohto anti-Müllerovho hormónu sa Müllerove kanáliky vyvíjajú do ženských vnútorných pohlavných orgánov (maternica, krčok maternice, vajíčkovody a horný vaginálny súdok).[80] Na rozdiel od Müllerových kanálikov sa Wolffove kanáliky štandardne ďalej nevyvíjajú.[81] V prítomnosti testosterónu a funkčných androgénnych receptorov sa Wolffove kanáliky vyvíjajú do nadsemenníkov, vasa deferentia a semenných vačkov.[82] Ak semenníky nevylučujú testosterón alebo androgénne receptory nefungujú správne, Wolffove kanáliky degenerujú.

Maskulinizácia mužských genitálií závisí od testosterónu aj dihydrotestosterónu.

Maskulinizácia vonkajších genitálií (penisu, penisovej uretry a mieška), ako aj prostaty, závisí od androgénu dihydrotestosterónu [83] [84] [85] [86] Testosterón sa premieňa na dihydrotestosterón pomocou enzýmu 5-alfa reduktázy.[87] Ak tento enzým chýba alebo je nedostatočný, dihydrotestosterón sa nevytvorí a vonkajšie mužské pohlavné orgány sa nevyvinú správne.[83][84][85][86][87] Podobne ako v prípade vnútorných mužských pohlavných orgánov je potrebný funkčný androgénny receptor, aby dihydrotestosterón reguloval transkripciu cieľových génov podieľajúcich sa na vývoji.

Patogenéza syndrómu necitlivosti na androgény

Mutácie v géne pre androgénny receptor môžu spôsobiť problémy v ktoromkoľvek z krokov zapojených do androgenizácie, od syntézy samotného proteínu androgénneho receptora až po transkripčnú schopnosť dimerizovaného komplexu androgén-AR. AIS môže vzniknúť, ak je čo i len jeden z týchto krokov výrazne narušený, pretože každý krok je potrebný na to, aby androgény úspešne aktivovali AR a regulovali expresiu génov. Ktoré kroky konkrétna mutácia naruší, sa dá do určitej miery predpovedať na základe identifikácie oblasti AR, v ktorej sa mutácia nachádza. Táto predpovedná schopnosť má predovšetkým retrospektívny pôvod; rôzne funkčné oblasti génu AR boli objasnené analýzou účinkov špecifických mutácií v rôznych oblastiach AR. Napríklad je známe, že mutácie v doméne viažucej steroidy ovplyvňujú afinitu k androgénom alebo retenciu, mutácie v oblasti závesu ovplyvňujú jadrovú translokáciu, mutácie v doméne viažucej DNA ovplyvňujú dimerizáciu a väzbu na cieľovú DNA a mutácie v transaktivačnej doméne ovplyvňujú reguláciu transkripcie cieľového génu.[81] Bohužiaľ, aj keď je známa postihnutá funkčná doména, je ťažké predpovedať fenotypové dôsledky konkrétnej mutácie (pozri Korelácia genotypu a fenotypu).

Niektoré mutácie môžu mať negatívny vplyv na viac ako jednu funkčnú doménu. Napríklad mutácia v jednej funkčnej doméne môže mať škodlivé účinky na inú doménu tým, že zmení spôsob, akým tieto domény interagujú.Jedna mutácia môže ovplyvniť všetky nadväzujúce funkčné domény, ak vznikne predčasný stop kodón alebo chyba v orámovaní; výsledkom takejto mutácie môže byť úplne nepoužiteľný (alebo nesyntetizovateľný) proteín androgénového receptora. Steroidná väzbová doména je obzvlášť zraniteľná voči účinkom predčasného stop kodónu alebo chyby v orámovaní, pretože sa vyskytuje na konci génu, a preto je pravdepodobnejšie, že jej informácia bude skrátená alebo nesprávne interpretovaná ako u iných funkčných domén.

V dôsledku mutácie AR boli pozorované aj iné, zložitejšie vzťahy; niektoré mutácie spojené s mužskými fenotypmi boli spojené s rakovinou prsníka, rakovinou prostaty alebo v prípade spinálnej a bulbárnej svalovej atrofie s ochorením centrálneho nervového systému.[88][89][90] Forma rakoviny prsníka, ktorá sa vyskytuje u niektorých mužov so syndrómom čiastočnej androgénnej necitlivosti, je spôsobená mutáciou vo väzbovej doméne AR na DNA. 88][90] Predpokladá sa, že táto mutácia spôsobuje narušenie interakcie cieľového génu AR, čo mu umožňuje pôsobiť na určité ďalšie ciele, pravdepodobne v spojení s proteínom estrogénového receptora, a spôsobovať tak rakovinový rast. Etiológia spinálnej a bulbárnej svalovej atrofie (SBMA) dokazuje, že aj samotný mutovaný proteín AR môže viesť k patológii. Rozšírenie polyglutamínového traktu génu AR o trinukleotidové opakovanie, ktoré je spojené so SBMA, vedie k syntéze nesprávne zloženého proteínu AR, ktorý bunka nedokáže správne proteolyzovať a rozptýliť[91]. Tieto nesprávne zložené proteíny AR tvoria agregáty v cytoplazme bunky a v jadre[91]. V priebehu 30 až 50 rokov sa tieto agregáty hromadia a majú cytotoxický účinok, čo nakoniec vedie k neurodegeneratívnym príznakom spojeným so SBMA[91].

Fenotypy, ktoré sú výsledkom necitlivosti na androgény, nie sú pre AIS jedinečné, a preto si diagnóza AIS vyžaduje dôkladné vylúčenie iných príčin. Klinické nálezy svedčiace o AIS zahŕňajú prítomnosť krátkej vagíny [92] alebo nedostatočne maskulinizovaných genitálií, [83] čiastočnú alebo úplnú regresiu Müllerových štruktúr, [93] bilaterálne nedysplastické semenníky [94] a poruchu spermatogenézy a/alebo virilizáciu. Laboratórne nálezy zahŕňajú karyotyp 46,XY a normálne alebo zvýšené postpubertálne hladiny testosterónu, luteinizačného hormónu a estradiolu. Väzbová aktivita androgénov kožných fibroblastov genitálií je zvyčajne znížená,[95] hoci boli hlásené aj výnimky[96].[97] Môže byť narušená premena testosterónu na dihydrotestosterón. Diagnóza AIS sa potvrdí, ak sa sekvenovaním génu pre androgénny receptor odhalí mutácia, hoci nie všetci jedinci s AIS (najmä PAIS) budú mať mutáciu AR (pozri časť Iné príčiny).

Liečba AIS je v súčasnosti obmedzená na symptomatickú liečbu; metódy na odstránenie nefunkčného proteínu androgénneho receptora, ktorý je výsledkom mutácie génu AR, nie sú v súčasnosti k dispozícii. Oblasti manažmentu zahŕňajú pridelenie pohlavia, genitoplastiku, gonadektómiu vo vzťahu k riziku vzniku nádoru, hormonálnu substitučnú liečbu a genetické a psychologické poradenstvo.

Odhady výskytu syndrómu necitlivosti na androgény vychádzajú z relatívne malej populácie, a preto sú známe ako nepresné. Odhaduje sa, že CAIS sa vyskytuje u 1 z každých 20 400 narodených detí 46,XY. [100] Celonárodný prieskum v Holandsku založený na pacientoch s geneticky potvrdenou diagnózou odhaduje, že minimálny výskyt CAIS je 1 z 99 000. Výskyt PAIS sa odhaduje na 1 zo 130 000.[101] Vzhľadom na jeho nenápadný prejav sa MAIS zvyčajne nevyšetruje, s výnimkou prípadov mužskej neplodnosti,[83] a preto jeho skutočný výskyt nie je známy.

Popisy účinkov syndrómu androgénnej necitlivosti sa datujú už stovky rokov, hoci k významnému pochopeniu histopatológie, ktorá je jeho základom, došlo až v 50. rokoch 20. storočia. Taxonómia a názvoslovie spojené s necitlivosťou na androgény prešli významným vývojom, ktorý bol paralelný s týmto pochopením.

Časová os hlavných míľnikov

Prvé opisy účinkov androgénnej necitlivosti sa objavili v lekárskej literatúre ako jednotlivé kazuistiky alebo ako súčasť komplexného opisu intersexuálnych telesných znakov. V roku 1839 škótsky pôrodník Sir James Young Simpson uverejnil jeden takýto opis [111] v rozsiahlej štúdii o intersexualite, ktorá sa zaslúžila o pokrok v chápaní tejto témy v lekárskej komunite.[112] Simpsonov taxonomický systém však nebol zďaleka prvý; taxonómie/opisy na klasifikáciu intersexuality vypracovali taliansky lekár a fyzik Fortuné Affaitati v roku 1549,[113][114] francúzsky chirurg Ambroise Paré v roku 1573,[112][115] francúzsky lekár a priekopník sexuológie Nicolas Venette v roku 1687 (pod pseudonymom Vénitien Salocini)[116][117] a francúzsky zoológ Isidore Geoffroy St. Hilaire v roku 1832.[118] Všetci piati spomínaní autori používali hovorový termín „hermafrodit“ ako základ svojich taxonómií, hoci sám Simpson vo svojej publikácii spochybnil správnosť tohto slova.[111] Používanie slova „hermafrodit“ v lekárskej literatúre pretrváva dodnes,[119][120] hoci jeho správnosť je stále spochybňovaná. Nedávno bol navrhnutý alternatívny systém pomenovania,[121] ale téma, ktoré slovo alebo slová by sa mali presne používať namiesto neho, je stále predmetom mnohých diskusií[98][122][123][124][125].

„Pudenda pseudo-hermafroditi ovini.“ Ilustrácia nejednoznačných genitálií z diela Thesaurus Anitomicus Octavius Frederika Ruyscha z roku 1709 [126].

Nemecko-švajčiarsky patológ Edwin Klebs je niekedy známy tým, že v roku 1876 použil vo svojej taxonómii intersexuality slovo „pseudohermafroditizmus“,[127] hoci toto slovo zjavne nie je jeho vynález, ako sa niekedy uvádza; história slova „pseudohermafrodit“ a príslušná snaha oddeliť „pravé“ hermafrodity od „falošných“, „nepravých“ alebo „pseudo“ hermafroditov siaha prinajmenšom do roku 1709, keď ho holandský anatóm Frederik Ruysch použil v publikácii opisujúcej subjekt s testes a prevažne ženským fenotypom.[126] „Pseudohermafrodit“ sa objavil aj v Acta Eruditorum neskôr v tom istom roku v recenzii Ruyschovej práce. 127] Existujú aj dôkazy, že toto slovo používala nemecká a francúzska lekárska komunita už dávno predtým, ako ho použil Klebs; nemecký fyziológ Johannes Peter Müller prirovnal „pseudohermafroditizmus“ k podtriede hermafroditizmu zo Sv. Hilaira v publikácii z roku 1834[129] a v 40. rokoch 19. storočia sa „pseudohermafroditizmus“ objavil vo viacerých francúzskych a nemeckých publikáciách vrátane slovníkov[130][131][132][133].

V roku 1953 americký gynekológ John Morris poskytol prvý úplný opis toho, čo nazval „syndróm testikulárnej feminizácie“, na základe 82 prípadov zozbieraných z lekárskej literatúry, vrátane dvoch jeho vlastných pacientov.Termín „testikulárna feminizácia“ bol vytvorený ako odraz Morrisovho pozorovania, že semenníky týchto pacientov produkovali hormón, ktorý mal na telo feminizačný účinok, čo je jav, ktorý je v súčasnosti chápaný ako dôsledok nečinnosti androgénov a následnej aromatizácie testosterónu na estrogén. Niekoľko rokov pred tým, ako Morris publikoval svoju prelomovú prácu, Lawson Wilkins vlastnými experimentmi dokázal, že nereagovanie cieľovej bunky na pôsobenie androgénnych hormónov je príčinou „mužského pseudohermafroditizmu“[102]. Wilkinsova práca, ktorá jasne preukázala nedostatok terapeutického účinku pri liečbe 46,XY žien androgénmi, spôsobila postupný posun v názvosloví z „feminizácie semenníkov“ na „androgénnu rezistenciu“[83].

Mnohé z rôznych prejavov syndrómu necitlivosti na androgény dostali osobitný názov, napríklad Reifensteinov syndróm (1947),[135] Goldbergov-Maxwellov syndróm (1948),[136] Morrisov syndróm (1953),[134] Gilbertov-Dreyfusov syndróm (1957),[137] Lubov syndróm (1959),[138] „neúplná feminizácia semenníkov“ (1963),[139] Rosewaterov syndróm (1965),[140] a Aimanov syndróm (1979).[141] Keďže sa nechápalo, že všetky tieto rôzne prejavy sú spôsobené rovnakým súborom mutácií v géne pre androgénny receptor, každej novej kombinácii príznakov sa dal jedinečný názov, čo viedlo ku komplikovanej stratifikácii zdanlivo odlišných porúch[142].

V priebehu posledných 60 rokov, keď sa objavili správy o nápadne odlišných fenotypoch dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny a keď sa dosiahol neustály pokrok smerom k pochopeniu základnej molekulárnej patogenézy AIS, sa ukázalo, že tieto poruchy sú rôznymi fenotypovými prejavmi jedného syndrómu spôsobeného molekulárnymi defektmi v géne pre androgénny receptor [142].

Syndróm androgénnej necitlivosti (AIS) je v súčasnosti uznávaná terminológia pre syndrómy vyplývajúce z nedostatočnej reakcie cieľovej bunky na pôsobenie androgénnych hormónov. AIS sa rozdeľuje do troch tried na základe fenotypu: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS), syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) a syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS). CAIS zahŕňa fenotypy, ktoré boli predtým opísané ako „testikulárna feminizácia“, Morrisov syndróm a Goldbergov-Maxwellov syndróm;[143] PAIS zahŕňa Reifensteinov syndróm, Gilbertov-Dreyfusov syndróm, Lubov syndróm, „neúplnú testikulárnu feminizáciu“ a Rosewaterov syndróm;[142][144][145] a MAIS zahŕňa Aimanov syndróm[146].

Virilizovanejšie fenotypy AIS sa niekedy označovali ako „syndróm neplodného muža“, „syndróm neplodného muža“, „syndróm neplodného fertilného muža“ atď., kým sa objavil dôkaz, že tieto stavy sú spôsobené mutáciami v géne pre androgénny receptor. Tieto diagnózy sa používali na opis rôznych miernych porúch virilizácie; v dôsledku toho fenotypy niektorých mužov, ktorí boli takto diagnostikovaní, lepšie opisuje PAIS (napr. mikropenis, hypospadia a nezostúpené semenníky), zatiaľ čo iné lepšie opisuje MAIS (napr. izolovaná neplodnosť alebo gynekomastia)[145][147][148].

hypotyreóza štítnej žľazy (nedostatok jódu, kretenizmus, vrodená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulárna struma) – tyreoiditída (De Quervainova tyreoiditída, Hashimotova tyreoiditída)
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, kóma, angiopatia, neuropatia, retinopatia) – Zollingerov-Ellisonov syndróm
prištítne telieska hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hyperfunkcia hypofýzy (akromegália, hyperprolaktinémia, ) – hypopituitarizmus Kallmannov syndróm, nedostatok rastového hormónu) – hypotalamo-hypofyzárna dysfunkcia
Cushingov syndróm nadobličiek) – Vrodená hyperplázia nadobličiek (v dôsledku deficitu 21-hydroxylázy) – Bartterov syndróm) – Adrenálna insuficiencia (Addisonova choroba)
gonády – nedostatok 5-alfa-reduktázy – hypogonadizmus – oneskorená puberta – predčasná puberta
iné – – – Psychogénny trpasličí vzrast – Syndróm necitlivosti na androgény –

Chronická granulomatózna choroba (CYBB) – Wiskottov-Aldrichov syndróm – X-viazaná ťažká kombinovaná imunodeficiencia – X-viazaná agammaglobulinémia – Hyper-IgM syndróm typu 1 – IPEX

Hemofília A – Hemofília B – X-viazaná sideroblastická anémia – X-viazaná lymfoproliferatívna choroba

Syndróm necitlivosti na androgény/Kennedyho choroba – Diabetes insipidus

aminokyseliny: Deficit ornitíntranskarbamylázy – okulocerebrorenálny syndróm

dyslipidémia: adrenoleukodystrofia

metabolizmus sacharidov: Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/choroba uskladnenia glykogénu typ IIb

porucha ukladania lipidov: Fabryho choroba

mukopolysacharidóza: Hunterov syndróm

metabolizmus purínov a pyrimidínov: Leschov-Nyhanov syndróm

Mentálna retardácia viazaná na chromozóm X: Syndróm krehkého X – MASA syndróm – Rettov syndróm

očné poruchy: Očný albinizmus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémia

iné: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba

Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermálna dysplázia (EDA) – X-viazaná ichtyóza

Beckerova svalová dystrofia/Duchenne – Centronukleárna myopatia – Myotubulárna myopatia – Conradiho-Hünermannov syndróm

Alportov syndróm – Dentova choroba

Barthov syndróm – McLeodov syndróm – Simpsonov-Golabiho-Behmelov syndróm

Poznámka: existuje len veľmi málo dominantných porúch viazaných na chromozóm X. Patrí medzi ne X-viazaná hypofosfatémia, fokálna dermálna hypoplázia, Aicardiho syndróm, Incontinentia pigmenti a CHILD.

Kategórie
Psychologický slovník

Rozdiel medzi genotypom a fenotypom

V genetike sa rozlišuje genotyp a fenotyp. „Genotyp“ je úplná dedičná informácia organizmu, aj keď nie je vyjadrená. „Fenotyp“ sú skutočné pozorované vlastnosti organizmu, ako napríklad morfológia, vývoj alebo správanie. Toto rozlíšenie má zásadný význam pri štúdiu dedičnosti znakov a ich evolúcie.

Genotyp predstavuje jeho presnú genetickú výbavu – konkrétny súbor génov, ktoré má. Dva organizmy, ktorých gény sa líšia čo i len v jednom lokuse (mieste v genóme), majú rôzne genotypy. Prenos génov z rodičov na potomkov je pod kontrolou presných molekulárnych mechanizmov. Objavovanie týchto mechanizmov a ich prejavov sa začalo Mendelom a zahŕňa oblasť genetiky.

Fyzikálne vlastnosti organizmu priamo určujú jeho šance na prežitie a reprodukciu, zatiaľ čo dedičnosť fyzikálnych vlastností je len sekundárnym dôsledkom dedičnosti génov. Preto na správne pochopenie teórie evolúcie prostredníctvom prírodného výberu je potrebné pochopiť rozdiel medzi genotypom a fenotypom.

Mapovanie súboru genotypov na súbor fenotypov sa niekedy označuje ako genotypovo-fenotypová mapa.

Podobné genotypové zmeny môžu viesť k podobným fenotypovým zmenám, a to aj v širokom spektre druhov.

Genotyp organizmu je hlavným (v prípade morfológie zďaleka najväčším) faktorom ovplyvňujúcim vývoj fenotypu, ale nie je jediným. Aj dva organizmy s identickým genotypom sa zvyčajne líšia vo svojich fenotypoch. V každodennom živote sa s tým stretávame v prípade jednovaječných (t. j. identických) dvojčiat. Jednovaječné dvojčatá majú rovnaký genotyp, pretože ich genómy sú identické, ale nikdy nemajú rovnaký fenotyp, hoci ich fenotypy môžu byť veľmi podobné. Prejavuje sa to tým, že ich matky a blízki priatelia ich vždy dokážu od seba rozlíšiť, aj keď ostatní nemusia byť schopní vidieť jemné rozdiely. Ďalej sa jednovaječné dvojčatá dajú rozlíšiť podľa odtlačkov prstov, ktoré nikdy nie sú úplne identické.

Pojem fenotypová plasticita opisuje mieru, do akej je fenotyp organizmu determinovaný jeho genotypom. Vysoká miera plasticity znamená, že faktory prostredia majú silný vplyv na konkrétny fenotyp, ktorý sa vyvíja. Ak je plasticita nízka, fenotyp organizmu možno spoľahlivo predpovedať na základe znalosti genotypu bez ohľadu na osobitosti prostredia počas vývoja. Príklad vysokej plasticity možno pozorovať na larvách mloka1: keď tieto larvy vycítia prítomnosť predátorov, ako sú vážky, vyvinú sa im väčšie hlavy a chvosty v pomere k veľkosti tela a prejavia sa tmavšou pigmentáciou. Larvy s týmito znakmi majú väčšiu šancu na prežitie, keď sú vystavené predátorom, ale rastú pomalšie ako ostatné fenotypy.

Na rozdiel od fenotypovej plasticity sa koncept genetickej kanalizácie zaoberá tým, do akej miery fenotyp organizmu umožňuje vyvodzovať závery o jeho genotype. O fenotype sa hovorí, že je kanalizovaný, ak mutácie (zmeny v genóme) nemajú výrazný vplyv na fyzické vlastnosti organizmu. To znamená, že kanalizovaný fenotyp môže vzniknúť z veľkého množstva rôznych genotypov a v takom prípade nie je možné presne predpovedať genotyp na základe znalosti fenotypu (t. j. mapa genotyp-fenotyp nie je inverzná). Ak nie je prítomná kanalizácia, malé zmeny v genóme majú okamžitý vplyv na vzniknutý fenotyp.

Pojmy „genotyp“ a „fenotyp“ vytvoril Wilhelm Johannsen v roku 1911.

Skoršia verzia tohto článku bola uverejnená na portáli Nupedia.

Kategórie
Psychologický slovník

Gregor Mendel

Mendel sa narodil v nemecky hovoriacej rodine v Heinzendorfe v Sliezsku, ktoré bolo vtedy súčasťou Rakúskeho cisárstva (dnes Hynčice v Českej republike), a o dva dni neskôr bol pokrstený. V detstve pracoval Mendel ako záhradník a ako mladý muž navštevoval Filozofický ústav v Olmützi v Olomouci. V roku 1843 vstúpil do augustiniánskeho opátstva svätého Tomáša v Brne (Brünn). Narodil sa ako Johann Mendel a po vstupe do kláštora prijal meno Gregor. V roku 1851 ho poslali študovať na Viedenskú univerzitu, do opátstva sa vrátil v roku 1853 ako učiteľ, najmä fyziky.

Gregora Mendela, ktorý je známy ako „otec modernej genetiky“, inšpirovali k štúdiu variability rastlín jeho profesori na univerzite aj kolegovia v kláštore. Svoje štúdium začal v kláštornej experimentálnej záhrade. V rokoch 1856 až 1863 Mendel vypestoval a otestoval približne 29 000 rastlín hrachu. Jeho pokusy priniesli dve zovšeobecnenia, ktoré sa neskôr stali známe ako Mendelove zákony dedičnosti.

Johann- pamätná tabuľa v Olomouci.

Mendel predniesol svoj príspevok „Pokusy o hybridizácii rastlín“ na dvoch stretnutiach Prírodovedného spolku v Brne na Morave v roku 1865. Keď bol Mendelov článok v roku 1866 publikovaný v Zborníku Prírodovednej spoločnosti v Brne, nemal veľký vplyv a počas nasledujúcich tridsiatich piatich rokov bol citovaný asi trikrát. Jeho článok sa dočkal množstva kritiky.

Jeho vedecká práca, ktorú v roku 1868 povýšili na opáta, sa z veľkej časti skončila, pretože Mendela začali pohlcovať administratívne povinnosti, najmä spor s civilnou vládou, ktorá sa pokúšala uvaliť na cirkevné inštitúcie osobitné dane.

Mendelova práca bola najprv odmietnutá (a až po jeho smrti bola všeobecne prijatá). V tom čase prevládal názor, že za dedičnosť sú zodpovedné pangény. Dokonca aj Darwinova evolučná teória používala pangenézy namiesto Mendelovho modelu dedičnosti. Moderná syntéza používa mendelovskú genetiku.

Mendel zomrel 6. januára 1884 v Brünne (Brno) v Rakúsko-Uhorsku (dnes Česká republika) na chronický zápal obličiek.

Znovuobjavenie Mendelovej práce

Dominantné a recesívne fenotypy. (1) Rodičovská generácia. (2) Generácia F1. (3) Generácia F2.

Význam jeho myšlienok si uvedomili až začiatkom 20. storočia. V roku 1900 jeho dielo znovuobjavili Hugo de Vries a Carl Correns. Hoci sa pôvodne pripisovalo znovuobjavenie aj Erichovi von Tschermakovi, už sa to neprijíma, pretože Mendelove zákony nepochopil. Mendelove výsledky boli rýchlo replikované a genetická väzba sa rýchlo vypracovala. Biológovia sa k tejto teórii hrnuli, pretože hoci ešte nebola aplikovateľná na mnohé javy, snažila sa poskytnúť genotypové chápanie dedičnosti, ktoré podľa nich chýbalo v predchádzajúcich štúdiách dedičnosti, ktoré sa zameriavali na fenotypové prístupy. Najvýznamnejším z týchto posledných prístupov bola biometrická škola Karla Pearsona a W. F. R. Weldona, ktorá sa vo veľkej miere opierala o štatistické štúdie fenotypovej variability. Najsilnejšiu opozíciu voči tejto škole predstavoval William Bateson, ktorý sa v začiatkoch azda najviac zaslúžil o propagáciu výhod Mendelovej teórie (slovo „genetika“ a veľká časť ďalšej terminológie tejto disciplíny pochádza od Batesona). Táto diskusia medzi biometrikmi a mendelistami bola v prvých dvoch desaťročiach dvadsiateho storočia mimoriadne živá, pričom biometrici tvrdili, že sú štatisticky a matematicky presní, zatiaľ čo mendelisti tvrdili, že lepšie rozumejú biológii. Nakoniec sa tieto dva prístupy spojili ako moderná syntéza evolučnej biológie, najmä prácou, ktorú vykonal R. A. Fisher v roku 1918.

Jeho experimentálne výsledky sa neskôr stali predmetom značných sporov. Fisher analyzoval výsledky pomeru F1 (prvého synovca) a zistil, že sú nepravdepodobne blízke presnému pomeru 3:1. Len málokto by Mendela obvinil z vedeckého pochybenia alebo ho nazval vedeckým podvodom – reprodukcia jeho experimentov preukázala správnosť jeho hypotézy – výsledky však pre mnohých zostali naďalej záhadou, hoci sa často uvádzajú ako príklad konfirmačného skreslenia. Tá by mohla vzniknúť, ak by na začiatku svojich experimentov s malou vzorkou zistil približný pomer 3:1 a pokračoval v zbieraní ďalších údajov, kým by sa výsledky viac priblížili presnému pomeru. Niekedy sa predpokladá, že mohol cenzurovať svoje výsledky a že jeho sedem znakov sa vyskytuje každý na samostatnom chromozómovom páre, čo je veľmi nepravdepodobné, ak boli vybrané náhodne. V skutočnosti sa gény, ktoré Mendel skúmal, vyskytovali len v štyroch väzbových skupinách a len jeden génový pár (z 21 možných) je dostatočne blízky na to, aby vykazoval segregačné skreslenie; nejde o pár, ktorý Mendel skúmal.

Štandardná botanická skratka autora Mendela sa používa pre druhy, ktoré opísal.

Mendelova busta na Mendelovej poľnohospodárskej a lesníckej univerzite v Brne, Česká republika.

Historik evolúcie Peter J. Bowler tvrdí, že by nebolo veľmi dôležité, keby Darwin alebo dokonca Galton čítali Mendela, pretože ani Mendel sa nesnažil argumentovať, že ním pozorované pomery sú univerzálne (považoval ich za špeciálny prípad). V každom prípade Darwin a väčšina jeho súčasníkov považovali dedičnosť za otázku, ktorá sa najlepšie rieši pozorovaním vývoja buniek – najmä embryológie – a pravdepodobne by neboli schopní oceniť prepojenie evolúcie a toho, čo sa stalo genetikou (a skutočne ich ocenili až začiatkom 20. storočia).

Augustiniánske opátstvo svätého Tomáša, Brno.

Kategórie
Psychologický slovník

Prírodný výber

Prírodný výber je proces, pri ktorom sa v populácii v priebehu nasledujúcich generácií rozšíria dedičné znaky, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť prežitia a úspešného rozmnožovania organizmu. Je to kľúčový mechanizmus evolúcie.

Prirodzená genetická variabilita v rámci populácie organizmov znamená, že niektorí jedinci prežijú a rozmnožia sa úspešnejšie ako iní v ich aktuálnom prostredí. Napríklad v Spojenom kráľovstve sa vyskytujú svetlé aj tmavé farby mole peperovej, ale počas priemyselnej revolúcie mnohé stromy, na ktorých mole odpočívali, sčerneli od sadzí, čo poskytlo tmavým moliam výhodu pri skrývaní sa pred predátormi. Vďaka tomu mali tmavé mole väčšiu šancu prežiť a splodiť tmavé potomstvo a už po niekoľkých generáciách bola väčšina moľ tmavá. Dôležité sú aj faktory, ktoré ovplyvňujú reprodukčný úspech, čo je problematika, ktorú Charles Darwin rozvinul vo svojich myšlienkach o pohlavnom výbere.

Prírodný výber pôsobí na fenotyp alebo pozorovateľné vlastnosti organizmu, ale genetický (dedičný) základ každého fenotypu, ktorý poskytuje reprodukčnú výhodu, sa v populácii stane bežnejším (pozri frekvenciu alel). Tento proces môže časom vyústiť do adaptácií, ktoré špecializujú organizmy na určité ekologické niky a nakoniec môžu viesť k vzniku nových druhov. Inými slovami, prirodzený výber je dôležitý proces (aj keď nie jediný), ktorým prebieha evolúcia v populácii organizmov.

Prírodný výber je jedným zo základných kameňov modernej biológie. Tento pojem zaviedol Darwin vo svojej prelomovej knihe O pôvode druhov z roku 1859, v ktorej prirodzený výber opísal analogicky k umelému výberu, procesu, pri ktorom sú zvieratá a rastliny s vlastnosťami, ktoré šľachtitelia považujú za žiaduce, systematicky uprednostňované pri rozmnožovaní. Koncepcia prirodzeného výberu bola pôvodne vytvorená v situácii, keď neexistovala platná teória dedičnosti; v čase Darwinovho písania nebolo známe nič o modernej genetike. Spojenie tradičnej darwinovskej evolúcie s následnými objavmi v klasickej a molekulárnej genetike sa označuje ako moderná evolučná syntéza. Prirodzený výber zostáva hlavným vysvetlením adaptívnej evolúcie.

Darwinove ilustrácie variability zobákov u pĺžov na Galapágoch, kde žije 13 blízko príbuzných druhov, ktoré sa najvýraznejšie líšia tvarom zobákov. Zobák každého druhu je prispôsobený jeho preferovanej potrave, čo naznačuje, že tvary zobákov sa vyvinuli prirodzeným výberom.

Prirodzená variabilita sa vyskytuje medzi jedincami každej populácie organizmov. Mnohé z týchto rozdielov nemajú vplyv na prežitie (napríklad rozdiely vo farbe očí u ľudí), ale niektoré rozdiely môžu zlepšiť šance na prežitie konkrétneho jedinca. Králik, ktorý beží rýchlejšie ako ostatní, môže mať väčšiu šancu uniknúť pred predátormi a riasy, ktoré sú efektívnejšie pri získavaní energie zo slnečného svetla, rastú rýchlejšie. Jedinci, ktorí majú lepšie šance na prežitie, majú aj lepšie šance na rozmnožovanie.

Ak sú vlastnosti, ktoré týmto jedincom poskytujú reprodukčnú výhodu, tiež dedičné, t. j. prenášajú sa z rodičov na deti, potom bude v nasledujúcej generácii o niečo vyšší podiel rýchlych králikov alebo efektívnych rias. Tento jav sa nazýva diferenciálna reprodukcia. Aj keď je reprodukčná výhoda veľmi malá, v priebehu mnohých generácií sa každá dedičná výhoda stane v populácii dominantnou v dôsledku exponenciálneho rastu. Takto prirodzené prostredie organizmu „selektuje“ znaky, ktoré poskytujú reprodukčnú výhodu, čo spôsobuje postupné zmeny alebo evolúciu života. Tento efekt prvýkrát opísal a pomenoval Charles Darwin.

Koncepcia prirodzeného výberu vznikla ešte pred poznaním genetiky, ktorá sa zaoberá štúdiom dedičnosti. V modernej dobe sa chápe, že výber pôsobí na fenotyp organizmu alebo pozorovateľné vlastnosti, ale dedí sa genetická výbava organizmu alebo genotyp. Fenotyp je výsledkom genotypu a prostredia, v ktorom organizmus žije (pozri Rozdiel medzi genotypom a fenotypom).

Ide o spojenie medzi prírodným výberom a genetikou, ako ho opisuje moderná evolučná syntéza. Hoci úplná teória evolúcie vyžaduje aj opis toho, ako genetická variabilita vôbec vzniká (napríklad mutáciou a pohlavným rozmnožovaním), a zahŕňa aj iné evolučné mechanizmy (napríklad tok génov), prirodzený výber sa stále chápe ako základný mechanizmus evolúcie.

Pojem prirodzený výber má v rôznych kontextoch trochu odlišné definície. Najčastejšie sa definuje ako pôsobenie na dedičné znaky, pretože práve tieto znaky sa priamo podieľajú na evolúcii. Prírodný výber je však „slepý“ v tom zmysle, že zmeny fenotypu (fyzických a behaviorálnych vlastností) môžu poskytnúť reprodukčnú výhodu bez ohľadu na to, či je znak dedičný alebo nie (nededičné znaky môžu byť výsledkom faktorov prostredia alebo životných skúseností organizmu).

Po Darwinovom primárnom použití sa tento termín často používa na označenie evolučného dôsledku slepého výberu aj jeho mechanizmov. Niekedy je užitočné explicitne rozlišovať medzi mechanizmami selekcie a jej dôsledkami; keď je toto rozlíšenie dôležité, vedci definujú „prirodzený výber“ konkrétne ako „tie mechanizmy, ktoré prispievajú k výberu jedincov, ktorí sa rozmnožujú“, bez ohľadu na to, či je základ selekcie dedičný. Niekedy sa to označuje ako „fenotypový prírodný výber“.

Hovorí sa, že vlastnosti, ktoré spôsobujú vyšší reprodukčný úspech organizmu, sú selektované, zatiaľ čo tie, ktoré znižujú úspech, sú selektované proti. Selekcia na určitý znak môže viesť aj k selekcii iných korelovaných znakov, ktoré samy o sebe nemajú priamy vplyv na reprodukčnú výhodu. Môže k tomu dôjsť v dôsledku pleiotropie alebo génovej väzby.

Aj keď prirodzený výber pôsobí na jednotlivcov, vplyvom náhody možno v skutočnosti definovať zdatnosť len „v priemere“ pre jednotlivcov v populácii. Fitness konkrétneho genotypu zodpovedá priemernému účinku na všetkých jedincov s týmto genotypom. Genotypy s veľmi nízkou fitness spôsobujú, že ich nositelia majú v priemere málo potomkov alebo nemajú žiadnych; príkladom je mnoho ľudských genetických porúch, ako napríklad cystická fibróza.

Keďže fitness je spriemerovaná veličina, je tiež možné, že priaznivá mutácia vznikne u jedinca, ktorý sa nedožije dospelosti z nesúvisiacich dôvodov. Fitness tiež v rozhodujúcej miere závisí od prostredia. Stavy, ako je kosáčikovitá anémia, môžu mať v bežnej ľudskej populácii nízku hodnotu fitness, ale keďže kosáčikovitá anémia poskytuje imunitu voči malárii, má vysokú hodnotu fitness v populáciách, ktoré majú vysokú mieru infekcie maláriou.

Prírodný výber môže pôsobiť na akýkoľvek fenotypový znak a selektívny tlak môže byť spôsobený akýmkoľvek aspektom prostredia vrátane pohlavného výberu a konkurencie s príslušníkmi toho istého druhu. To však neznamená, že prirodzený výber je vždy smerový a vedie k adaptívnej evolúcii; prirodzený výber často vedie k udržaniu status quo elimináciou menej vhodných variantov.

Jednotkou selekcie môže byť jednotlivec alebo iná úroveň v hierarchii biologickej organizácie, napríklad gény, bunky a príbuzenské skupiny. Stále sa diskutuje o tom, či prírodný výber pôsobí na úrovni skupín alebo druhov, aby sa vytvorili adaptácie, ktoré sú prospešné pre väčšiu, nepríbuzenskú skupinu. Selekcia na inej úrovni, napríklad na úrovni génu, môže viesť k zvýšeniu fitness daného génu a zároveň k zníženiu fitness jedincov, ktorí sú nositeľmi tohto génu, v procese nazývanom intragenomický konflikt. Celkovo kombinovaný účinok všetkých selekčných tlakov na rôznych úrovniach určuje celkovú zdatnosť jedinca, a teda aj výsledok prírodného výberu.

Životný cyklus pohlavne sa rozmnožujúceho organizmu. Pre každú životnú fázu sú uvedené rôzne zložky prirodzeného výberu.

Prírodný výber prebieha v každom štádiu života jedinca. Jednotlivý organizmus musí prežiť do dospelosti, aby sa mohol rozmnožovať, a výber tých, ktorí dosiahnu toto štádium, sa nazýva výber životaschopnosti. U mnohých druhov musia dospelí jedinci navzájom súťažiť o partnerov prostredníctvom pohlavného výberu a úspech v tejto súťaži určuje, kto bude rodičom ďalšej generácie. Keď sa jedinci môžu rozmnožovať viac ako raz, dlhšie prežívanie v reprodukčnej fáze zvyšuje počet potomkov, čo sa nazýva selekcia na prežitie.

Plodnosť samíc aj samcov (napríklad obrovské spermie u niektorých druhov drozofíl) môže byť obmedzená prostredníctvom „selekcie plodnosti“. Životaschopnosť produkovaných gamét sa môže líšiť, pričom vnútrogenómové konflikty, ako napríklad meiotický pohon medzi haploidnými gamétami, môžu viesť k gametickej alebo „genovej selekcii“. Napokon spojenie niektorých kombinácií vajíčok a spermií môže byť kompatibilnejšie ako iné; to sa označuje ako selekcia kompatibility.

Je užitočné rozlišovať medzi „ekologickým výberom“ a „sexuálnym výberom“. Ekologický výber zahŕňa akýkoľvek mechanizmus výberu v dôsledku prostredia (vrátane príbuzenských vzťahov, napr. príbuzenský výber, konkurencia a infanticída), zatiaľ čo „pohlavný výber“ sa vzťahuje konkrétne na konkurenciu o partnera.

Niektoré znaky, ktoré sú obmedzené len na jedno pohlavie určitého druhu, možno vysvetliť výberom, ktorý vykonáva druhé pohlavie pri výbere partnera, napríklad extravagantné operenie niektorých samcov vtákov. Podobne aj agresia medzi príslušníkmi rovnakého pohlavia je niekedy spojená s veľmi výraznými znakmi, ako napríklad parohy jeleňov, ktoré sa používajú v boji s inými jeleňmi. Všeobecnejšie povedané, vnútropohlavný výber sa často spája s pohlavným dimorfizmom vrátane rozdielov vo veľkosti tela medzi samcami a samicami určitého druhu.

Príklady prirodzeného výberu

Rezistencia voči antibiotikám sa zvyšuje tým, že prežívajú jedinci, ktorí sú voči účinkom antibiotík imúnni a ktorých potomstvo potom zdedí rezistenciu, čím sa vytvorí nová populácia rezistentných baktérií.

Známym príkladom pôsobenia prirodzeného výberu je vývoj rezistencie mikroorganizmov voči antibiotikám. Od objavu penicilínu Alexandrom Flemingom v roku 1928 sa antibiotiká používajú na boj proti bakteriálnym chorobám. Prirodzené populácie baktérií obsahujú medzi obrovským počtom jednotlivých členov značnú variabilitu svojho genetického materiálu, ktorá je predovšetkým výsledkom mutácií. Pri vystavení antibiotikám väčšina baktérií rýchlo hynie, ale niektoré môžu mať mutácie, ktoré ich robia o niečo menej citlivými. Ak je expozícia antibiotikám krátka, títo jedinci liečbu prežijú. Toto selektívne vylučovanie neprispôsobených jedincov z populácie je prirodzený výber.

Tieto baktérie, ktoré prežili, sa potom opäť rozmnožia a vytvoria ďalšiu generáciu. Vďaka eliminácii neprispôsobených jedincov v minulej generácii obsahuje táto populácia viac baktérií, ktoré majú určitú odolnosť voči antibiotiku. Zároveň dochádza k novým mutáciám, ktoré prispievajú k existujúcej genetickej variabilite. Spontánne mutácie sú veľmi zriedkavé a výhodné mutácie sú ešte zriedkavejšie. Populácie baktérií sú však dostatočne veľké na to, aby niekoľko jedincov malo výhodné mutácie. Ak nová mutácia zníži ich citlivosť na antibiotikum, je pravdepodobnejšie, že títo jedinci prežijú pri ďalšej konfrontácii s týmto antibiotikom.

Pri dostatočnom čase a opakovanom vystavení antibiotiku sa vytvorí populácia baktérií odolných voči antibiotikám. Táto nová zmenená populácia baktérií odolných voči antibiotikám je optimálne prispôsobená kontextu, v ktorom sa vyvinula. Zároveň už nemusí byť optimálne prispôsobená starému prostrediu bez antibiotík. Konečným výsledkom prírodného výberu sú dve populácie, ktoré sú obe optimálne prispôsobené svojmu špecifickému prostrediu, zatiaľ čo v druhom prostredí obe fungujú neštandardne.

Rozšírené používanie a zneužívanie antibiotík viedlo k zvýšeniu rezistencie mikroorganizmov voči antibiotikám v klinickej praxi, a to až do takej miery, že zlatý stafylokok rezistentný voči meticilínu (MRSA) bol označený za „superbaktériu“, pretože predstavuje hrozbu pre zdravie a je relatívne nezraniteľný voči existujúcim liekom. Stratégie reakcie zvyčajne zahŕňajú používanie iných, silnejších antibiotík; nedávno sa však objavili nové kmene MRSA, ktoré sú odolné aj voči týmto liekom.

Ide o príklad tzv. evolučných pretekov v zbrojení, v rámci ktorých baktérie naďalej vyvíjajú kmene, ktoré sú menej citlivé na antibiotiká, zatiaľ čo výskumní pracovníci v oblasti medicíny pokračujú vo vývoji nových antibiotík, ktoré ich dokážu zničiť. Podobná situácia nastáva v prípade rezistencie rastlín a hmyzu voči pesticídom. Preteky v zbrojení nemusia byť nevyhnutne vyvolané človekom; dobre zdokumentovaný príklad zahŕňa vývoj RNA interferenčnej dráhy v rastlinách ako prostriedku vrodenej imunity proti vírusom.

Evolúcia prostredníctvom prirodzeného výberu

Predpokladom toho, aby prirodzený výber viedol k adaptívnej evolúcii, novým vlastnostiam a vzniku druhov, je prítomnosť dedičnej genetickej variability, ktorá vedie k rozdielom vo fitness. Genetická variabilita je výsledkom mutácií, rekombinácií a zmien v karyotype (počet, tvar, veľkosť a vnútorné usporiadanie chromozómov). Každá z týchto zmien môže mať veľmi výhodný alebo veľmi nevýhodný účinok, ale veľké účinky sú veľmi zriedkavé. V minulosti sa väčšina zmien v genetickom materiáli považovala za neutrálne alebo takmer neutrálne, pretože sa vyskytovali v nekódujúcej DNA alebo mali za následok synonymnú substitúciu. Najnovšie výskumy však naznačujú, že mnohé mutácie v nekódujúcej DNA majú mierne škodlivé účinky. Hoci miera mutácií aj priemerné účinky mutácií na fitness závisia od organizmu, odhadmi na základe údajov u ľudí sa zistilo, že väčšina mutácií je mierne škodlivá.

Predpokladá sa, že bujný chvost páva je výsledkom pohlavného výberu samíc. Tento páv je albín; selekcia proti albínom je v prírode intenzívna, pretože ich ľahko spozorujú predátori alebo sú neúspešní v súťaži o partnera.

Podľa definície fitness je pravdepodobnejšie, že jedinci s vyššou fitness prispejú potomstvom do ďalšej generácie, zatiaľ čo jedinci s nižšou fitness skôr zomrú alebo sa nerozmnožia. V dôsledku toho sa alely, ktoré v priemere vedú k vyššej zdatnosti, stávajú v nasledujúcej generácii hojnejšími, zatiaľ čo alely, ktoré vo všeobecnosti znižujú zdatnosť, sú zriedkavejšie. Ak selekčné sily zostanú rovnaké počas mnohých generácií, prospešné alely sa stávajú čoraz početnejšími, až kým v populácii neprevládnu, zatiaľ čo alely s menšou zdatnosťou vymiznú. V každej generácii spontánne vznikajú nové mutácie a rekombinácie, ktoré vytvárajú nové spektrum fenotypov. Preto sa každá nová generácia obohatí o rastúci počet alel, ktoré prispievajú k tým znakom, ktoré boli zvýhodnené selekciou, čím sa tieto znaky v nasledujúcich generáciách posilňujú.

Niektoré mutácie sa vyskytujú v tzv. regulačných génoch. Ich zmeny môžu mať veľký vplyv na fenotyp jedinca, pretože regulujú funkciu mnohých iných génov. Väčšina, ale nie všetky mutácie v regulačných génoch majú za následok neživotaschopnosť zygoty. Príklady neletálnych regulačných mutácií sa vyskytujú v génoch HOX u ľudí, čo môže mať za následok krčné rebrá alebo polydaktýliu, zväčšenie počtu prstov na rukách alebo nohách. Ak takéto mutácie vedú k vyššej zdatnosti, prírodný výber uprednostní tieto fenotypy a nový znak sa rozšíri v populácii.

Röntgenový snímok ľavej ruky desaťročného chlapca s polydaktýliou.

Ustálené znaky nie sú nemenné; znaky, ktoré majú vysokú vhodnosť v jednom environmentálnom kontexte, môžu byť oveľa menej vhodné, ak sa zmenia environmentálne podmienky. Pri absencii prírodného výberu, ktorý by zachoval takúto vlastnosť, sa táto vlastnosť stane variabilnejšou a časom sa zhorší, čo môže vyústiť do vestigiálneho prejavu vlastnosti. Za mnohých okolností si zdanlivo vestigiálna štruktúra môže zachovať obmedzenú funkčnosť alebo môže byť kooptovaná pre iné výhodné znaky v rámci javu známeho ako preadaptácia. Známym príkladom vestigiálnej štruktúry je oko slepého krtka, o ktorom sa predpokladá, že si zachováva funkciu pri vnímaní fotoperiódy.

Špecifikácia si vyžaduje selektívne párenie, ktoré vedie k zníženiu toku génov. Selektívne párenie môže byť výsledkom napríklad zmeny fyzického prostredia (fyzická izolácia vonkajšou bariérou) alebo pohlavného výberu, ktorého výsledkom je asortatívne párenie. Časom sa tieto podskupiny môžu radikálne rozísť a stať sa rôznymi druhmi, buď z dôvodu rozdielov v selekčných tlakoch na rôzne podskupiny, alebo preto, že v rôznych populáciách spontánne vznikajú rôzne mutácie, alebo z dôvodu efektu zakladateľa – niektoré potenciálne prospešné alely môžu byť náhodne prítomné len v jednej alebo druhej z dvoch podskupín, keď sa prvýkrát oddelia. Menej známy mechanizmus vzniku druhov sa uskutočňuje prostredníctvom hybridizácie, ktorá je dobre zdokumentovaná u rastlín a príležitostne sa pozoruje u druhovo bohatých skupín živočíchov, ako sú cichlidy. Takéto mechanizmy rýchlej speciácie môžu odrážať mechanizmus evolučných zmien známy ako prerušovaná rovnováha, ktorý naznačuje, že evolučné zmeny a najmä speciácia sa zvyčajne uskutočňujú rýchlo po prerušení dlhých období stagnácie.

Genetické zmeny v rámci skupín vedú k zvyšovaniu nekompatibility medzi genómami dvoch podskupín, čím sa znižuje tok génov medzi skupinami. Tok génov sa účinne zastaví, keď sa zafixujú charakteristické mutácie charakterizujúce každú podskupinu. Už dve mutácie môžu viesť k vzniku druhu: ak má každá mutácia neutrálny alebo pozitívny účinok na fitness, keď sa vyskytuje samostatne, ale negatívny účinok, keď sa vyskytuje spoločne, potom fixácia týchto génov v príslušných podskupinách povedie k vzniku dvoch reprodukčne izolovaných populácií. Podľa koncepcie biologického druhu pôjde o dva rôzne druhy.

Moderná teória prírodného výberu vychádza z práce Charlesa Darwina v 19. storočí.

Viacerí starovekí filozofi vyjadrili myšlienku, že príroda vytvára obrovské množstvo tvorov, zdanlivo náhodne, a že prežijú len tie tvory, ktoré sa dokážu samy uživiť a úspešne rozmnožovať; medzi známe príklady patrí Empedokles a jeho intelektuálny nasledovník Lukrécius, pričom súvisiace myšlienky neskôr zdokonalil Aristoteles. Boj o existenciu neskôr opísal al-Džahíz v 9. storočí. Takéto klasické argumenty v 18. storočí znovu zaviedol Pierre Louis Maupertuis a ďalší, vrátane starého otca Charlesa Darwina Erasma Darwina. Hoci títo predchodcovia mali vplyv na darwinizmus, neskôr mali len malý vplyv na trajektóriu evolučného myslenia po Charlesovi Darwinovi.

Až do začiatku 19. storočia prevládal v západných spoločnostiach názor, že rozdiely medzi jedincami určitého druhu sú nezaujímavými odchýlkami od platónskeho ideálu (alebo typusu) stvorených druhov. Teória uniformity v geológii však presadzovala myšlienku, že jednoduché, slabé sily môžu pôsobiť nepretržite počas dlhých časových období a spôsobovať radikálne zmeny v krajine Zeme. Úspech tejto teórie zvýšil povedomie o obrovskom rozsahu geologického času a urobil vierohodnou myšlienku, že drobné, prakticky nepostrehnuteľné zmeny v po sebe idúcich generáciách môžu mať dôsledky v rozsahu rozdielov medzi druhmi. Evolucionisti zo začiatku 19. storočia, ako napríklad Jean Baptiste Lamarck, navrhli dedičnosť získaných vlastností ako mechanizmus evolučných zmien; adaptívne vlastnosti získané organizmom počas jeho života by mohli zdediť jeho potomkovia, čo by nakoniec spôsobilo transmutáciu druhov. Táto teória sa stala známou ako lamarckizmus a mala vplyv na antigenetické myšlienky stalinského sovietskeho biológa Trofima Lysenka.

V roku 1859 Charles Darwin predstavil svoju teóriu evolúcie prirodzeným výberom ako vysvetlenie adaptácie a vzniku druhov. Prírodný výber definoval ako „princíp, podľa ktorého sa každá nepatrná zmena [znaku], ak je užitočná, zachováva“. Táto koncepcia bola jednoduchá, ale účinná: jedinci najlepšie prispôsobení svojmu prostrediu majú väčšiu šancu prežiť a rozmnožovať sa. Pokiaľ medzi nimi existuje určitá variabilita, bude nevyhnutne dochádzať k selekcii jedincov s najvýhodnejšími variantmi. Ak sa tieto variácie dedia, potom rozdielny reprodukčný úspech povedie k postupnej evolúcii jednotlivých populácií druhu a populácie, ktoré sa vyvinú tak, aby boli dostatočne odlišné, sa nakoniec stanú rôznymi druhmi.

Keď mal Darwin svoju teóriu, „podľa ktorej pracoval“, starostlivo zbieral a zdokonaľoval dôkazy, čo bolo jeho „hlavným koníčkom“, kým svoju myšlienku zverejnil. Práve písal svoju „veľkú knihu“, v ktorej predstavil svoje výskumy, keď prírodovedec Alfred Russel Wallace nezávisle od neho prišiel na tento princíp a opísal ho v eseji, ktorú poslal Darwinovi, aby ju postúpil Charlesovi Lyellovi. Lyell a Joseph Dalton Hooker sa rozhodli (bez Wallaceovho vedomia) prezentovať jeho esej spolu s nepublikovanými spismi, ktoré Darwin poslal kolegom prírodovedcom, a v júli 1858 bola Linnej spoločnosti prečítaná kniha O tendencii druhov vytvárať odrody a o pretrvávaní odrôd a druhov prirodzeným výberom, v ktorej sa oznamovalo spoločné objavenie tohto princípu. Darwin uverejnil podrobný opis svojich dôkazov a záverov v knihe O pôvode druhov v roku 1859. V treťom vydaní z roku 1861 Darwin uznal, že aj iní – najmä William Charles Wells v roku 1813 a Patrick Matthew v roku 1831 – navrhli podobné myšlienky, ale nerozvinuli ich ani ich nepredložili vo významných vedeckých publikáciách.

Moderná evolučná syntéza

Prírodný výber sa v rozhodujúcej miere opiera o myšlienku dedičnosti, ktorá však vznikla dávno pred základnými pojmami genetiky. Hoci rakúsky mních Gregor Mendel, otec modernej genetiky, bol Darwinovým súčasníkom, jeho práca zostala v zabudnutí až do začiatku 20. storočia. Až po integrácii Darwinovej evolučnej teórie s komplexným štatistickým zhodnotením „znovuobjavených“ zákonov dedičnosti Gregora Mendela sa prirodzený výber stal všeobecne akceptovaným vedcami. Práca Ronalda Fishera (ktorý vytvoril potrebný matematický jazyk a genetickú teóriu prirodzeného výberu), J. B. S. Haldanea (ktorý zaviedol pojem „náklady“ prírodného výberu), Sewalla Wrighta (ktorý objasnil podstatu výberu a adaptácie), Theodosia Dobzhanského (ktorý zaviedol myšlienku, že mutácia vytváraním genetickej rozmanitosti poskytuje suroviny pre prírodný výber: William Hamilton (ktorý prišiel s myšlienkou príbuzenského výberu), Ernst Mayr (ktorý uznal kľúčový význam reprodukčnej izolácie pre druhovanie: pozri Systematika a pôvod druhov) a mnohí ďalší vytvorili modernú evolučnú syntézu. Táto syntéza upevnila prirodzený výber ako základ evolučnej teórie, ktorým zostáva dodnes.

Darwinove myšlienky spolu s myšlienkami Adama Smitha a Karla Marxa mali hlboký vplyv na myslenie 19. storočia. Azda najradikálnejším tvrdením teórie evolúcie prostredníctvom prirodzeného výberu je, že „zložito konštruované formy, ktoré sa od seba tak veľmi líšia a sú od seba tak zložito závislé“, sa vyvinuli z najjednoduchších foriem života pomocou niekoľkých jednoduchých princípov. Toto tvrdenie inšpirovalo niektorých Darwinových najhorlivejších stúpencov – a vyvolalo najhlbší odpor. Radikálnosť prirodzeného výberu podľa Stephena Jaya Goulda spočívala v jeho sile „zvrhnúť niektoré z najhlbších a najtradičnejších útech západného myslenia“. Konkrétne spochybnil dlhodobé presvedčenie o takých koncepciách, ako je osobitné a vznešené miesto človeka vo svete prírody a dobrotivý stvoriteľ, ktorého zámery sa odrážajú v poriadku a dizajne prírody.

Sociálna a psychologická teória

V poslednom období viedla práca antropológov a psychológov k rozvoju sociobiológie a neskôr evolučnej psychológie, čo je oblasť, ktorá sa snaží vysvetliť vlastnosti ľudskej psychológie z hľadiska adaptácie na prostredie predkov. Najznámejším príkladom, ktorý v raných prácach rozvíjal najmä Noam Chomsky a neskôr Steven Pinker, je hypotéza, že ľudský mozog je prispôsobený na osvojenie si gramatických pravidiel prirodzeného jazyka. Aj iné aspekty ľudského správania a sociálnych štruktúr, od špecifických kultúrnych noriem, ako je vyhýbanie sa incestu, až po širšie vzorce, ako sú rodové roly, majú podľa hypotéz podobný pôvod ako adaptácie na rané prostredie, v ktorom sa vyvinuli moderní ľudia. Analogicky k pôsobeniu prírodného výberu na gény vznikol koncept mémov – „jednotiek kultúrneho prenosu“ alebo kultúrnych ekvivalentov génov podliehajúcich selekcii a rekombinácii -, ktorý v tejto podobe prvýkrát opísal Richard Dawkins a následne ho rozšírili filozofi ako Daniel Dennett ako vysvetlenie komplexných kultúrnych aktivít vrátane ľudského vedomia. Rozšírenie teórie prírodného výberu na takúto širokú škálu kultúrnych javov bolo výrazne kontroverzné a nie je všeobecne akceptované.

Teória informácií a systémov

V roku 1922 Alfred Lotka navrhol, že prírodný výber možno chápať ako fyzikálny princíp, ktorý možno opísať v zmysle využitia energie systémom, pričom tento koncept neskôr rozvinul Howard Odum ako princíp maximálneho výkonu, podľa ktorého evolučné systémy so selektívnou výhodou maximalizujú rýchlosť premeny užitočnej energie. Takéto koncepcie sú niekedy relevantné pri štúdiu aplikovanej termodynamiky.

Princípy prirodzeného výberu inšpirovali rôzne výpočtové techniky, ako napríklad „mäkký“ umelý život, ktorý simuluje selektívne procesy a môže byť veľmi účinný pri „adaptácii“ entít na prostredie definované určitou funkciou vhodnosti. Napríklad trieda heuristických optimalizačných algoritmov známych ako genetické algoritmy, ktorých priekopníkom bol John Holland v 70. rokoch 20. storočia a ktoré rozšíril David E. Goldberg, identifikuje optimálne riešenia simulovanou reprodukciou a mutáciou populácie riešení definovaných počiatočným rozdelením pravdepodobnosti. Takéto algoritmy sú obzvlášť užitočné, keď sa aplikujú na problémy, ktorých krajina riešení je veľmi drsná alebo má veľa lokálnych miním.

Genetický základ prírodného výberu

Myšlienka prirodzeného výberu vznikla ešte pred poznaním genetiky. V súčasnosti máme oveľa lepšiu predstavu o biológii, ktorá je základom dedičnosti, ktorá je základom prirodzeného výberu.

Prírodný výber pôsobí na fenotyp alebo fyzické vlastnosti organizmu. Fenotyp je určený genetickou výbavou organizmu (genotypom) a prostredím, v ktorom organizmus žije. Prírodný výber často pôsobí na špecifické znaky jedinca a na označenie týchto špecifických znakov sa používajú úzke pojmy fenotyp a genotyp.

Ak majú rôzne organizmy v populácii rôzne verzie génu pre určitý znak, každá z týchto verzií sa nazýva alela. Práve táto genetická variabilita je základom fenotypových znakov. Typickým príkladom sú určité kombinácie génov pre farbu očí u ľudí, ktoré napríklad vedú k fenotypu modrých očí. (Na druhej strane, ak majú všetky organizmy v populácii rovnakú alelu pre určitý znak a tento stav je v priebehu času stabilný, hovorí sa, že alela je v danej populácii fixovaná.)

Niektoré znaky sú riadené len jedným génom, ale väčšina znakov je ovplyvnená interakciou mnohých génov. Zmena jedného z mnohých génov, ktoré sa podieľajú na danom znaku, môže mať len malý vplyv na fenotyp; tieto gény môžu spolu vytvárať kontinuum možných fenotypových hodnôt.

Smerovanie výberu

Ak je niektorá zložka znaku dedičná, selekcia zmení frekvencie rôznych alel alebo variantov génu, ktorý produkuje varianty znaku. Selekciu možno rozdeliť do troch tried na základe jej vplyvu na frekvencie alel.

Smerová selekcia nastáva vtedy, keď má určitá alela väčšiu zdatnosť ako iné, čo vedie k zvýšeniu jej frekvencie. Tento proces môže pokračovať, až kým sa alela nestabilizuje a celá populácia nezdieľa vhodnejší fenotyp. Práve smerový výber je ilustrovaný na vyššie uvedenom príklade rezistencie voči antibiotikám.

Oveľa častejšia je stabilizujúca selekcia (známa aj ako čistiaca selekcia), ktorá znižuje frekvenciu alel, ktoré majú škodlivý účinok na fenotyp – to znamená, že vytvárajú organizmy s nižšou zdatnosťou. Tento proces môže pokračovať, až kým sa alela z populácie nevylúči. Purifikačná selekcia vedie k tomu, že funkčné genetické vlastnosti, ako sú gény kódujúce bielkoviny alebo regulačné sekvencie, sa v priebehu času zachovávajú v dôsledku selektívneho tlaku proti škodlivým variantom.

Napokon existuje niekoľko foriem vyrovnávajúcej selekcie, ktoré nevedú k fixácii, ale udržiavajú alelu v populácii na stredných frekvenciách. K tomu môže dôjsť u diploidných druhov (t. j. druhov, ktoré majú dva páry chromozómov), keď heterozygotné jedince, ktoré majú na každom chromozóme v jednom genetickom lokuse rôzne alely, majú vyššiu zdatnosť ako homozygotné jedince, ktoré majú dve rovnaké alely. Toto sa nazýva výhoda heterozygotov alebo overdominancia, ktorej najznámejším príkladom je odolnosť voči malárii pozorovaná u heterozygotov, ktorí sú nositeľmi iba jednej kópie génu pre kosáčikovitú anémiu. K udržaniu alelickej variability môže dôjsť aj prostredníctvom rušivej alebo diverzifikačnej selekcie, ktorá zvýhodňuje genotypy, ktoré sa odchyľujú od priemeru v oboch smeroch (t. j. opak overdominancie), a môže viesť k bimodálnemu rozdeleniu hodnôt znaku. Napokon, vyrovnávajúca selekcia sa môže vyskytnúť prostredníctvom selekcie závislej od frekvencie, pri ktorej fitness jedného konkrétneho fenotypu závisí od rozloženia ostatných fenotypov v populácii. Princípy teórie hier boli použité na pochopenie rozdelenia fitness v týchto situáciách, najmä pri štúdiu príbuzenského výberu a evolúcie recipročného altruizmu.

Výber a genetická variabilita

Časť všetkých genetických variácií je funkčne neutrálna, pretože nevytvára žiadny fenotypový efekt ani významný rozdiel vo fitness; hypotéza, že táto variácia predstavuje veľkú časť pozorovanej genetickej diverzity, je známa ako neutrálna teória molekulárnej evolúcie a jej autorom je Motoo Kimura. Ak genetická variabilita nevedie k rozdielom vo fitness, selekcia nemôže priamo ovplyvniť frekvenciu tejto variability. V dôsledku toho bude genetická variabilita na týchto miestach vyššia ako na miestach, kde variabilita ovplyvňuje fitness.

Rovnováha výberu mutácií

Prírodný výber vedie k zníženiu genetickej variability prostredníctvom eliminácie neprispôsobených jedincov a následne mutácií, ktoré spôsobili neprispôsobenie. Zároveň sa objavujú nové mutácie, čo vedie k rovnováhe medzi mutáciou a selekciou. Presný výsledok týchto dvoch procesov závisí od rýchlosti výskytu nových mutácií a od sily prirodzeného výberu, ktorý je funkciou toho, ako nepriaznivá sa mutácia ukáže byť. Z toho vyplýva, že zmeny v rýchlosti mutácií alebo v selekčnom tlaku budú mať za následok odlišnú rovnováhu medzi mutáciami a selekciou.

Genetická väzba nastáva vtedy, keď sú lokusy dvoch alel spojené alebo sa nachádzajú v tesnej blízkosti chromozómu. Počas tvorby gamét dochádza pri rekombinácii genetického materiálu k preskupeniu alel. Šanca, že dôjde k takémuto preskupeniu medzi dvoma alelami, však závisí od vzdialenosti medzi týmito alelami; čím sú alely bližšie k sebe, tým je menej pravdepodobné, že k takémuto preskupeniu dôjde. V dôsledku toho, keď sa selekcia zameria na jednu alelu, automaticky to vedie k selekcii aj druhej alely; prostredníctvom tohto mechanizmu môže mať selekcia silný vplyv na vzorce variability v genóme.

K selektívnemu výberu dochádza vtedy, keď sa alela v populácii stáva častejšou v dôsledku pozitívneho výberu. S rastúcou prevalenciou jednej alely sa môžu stať bežnejšími aj súvisiace alely, či už neutrálne alebo dokonca mierne škodlivé. Tento jav sa nazýva genetický autostop. Výsledkom silnej selekcie je oblasť genómu, kde pozitívne selektovaný haplotyp (alela a jej susediace alely) sú v podstate jediné, ktoré v populácii existujú.

To, či došlo alebo nedošlo k selektívnemu zametaniu, sa dá zistiť meraním väzbovej nerovnováhy, alebo či je daný haplotyp v populácii nadmerne zastúpený. Za normálnych okolností vedie genetická rekombinácia k preskupeniu rôznych alel v rámci haplotypu a žiadny z haplotypov nebude v populácii dominovať. Počas selektívneho zásahu však selekcia pre určitú alelu spôsobí aj selekciu susedných alel. Preto prítomnosť silnej väzbovej nerovnováhy môže naznačovať, že došlo k „nedávnemu“ selektívnemu zásahu, a to sa môže použiť na identifikáciu miest, ktoré boli nedávno predmetom selekcie.

Výber pozadia je opakom selektívneho prechádzania. Ak sa na určitom mieste uskutoční silná a trvalá očisťujúca selekcia, spolu s ňou sa vyradí aj súvisiaca variabilita, čím sa v genóme vytvorí oblasť s nízkou celkovou variabilitou. Keďže selekcia pozadia je výsledkom škodlivých nových mutácií, ktoré sa môžu vyskytnúť náhodne v akomkoľvek haplotype, nevytvára žiadnu väzbovú nerovnováhu.

Kategórie
Psychologický slovník

Neurofibromín 1

Neurofibromín 1, známy aj ako proteín NF-1 súvisiaci s neurofibromatózou, je proteín, ktorý je u ľudí kódovaný génom NF1. Mutácie v géne NF1 sú spojené s neurofibromatózou typu I (známou aj ako von Recklinghausenova choroba) a Watsonovým syndrómom.

NF1 kóduje proteín neurofibromín, ktorý je zrejme negatívnym regulátorom signálnej transdukčnej dráhy ras.

NF1 sa nachádza v postsynapse cicavcov, kde sa viaže na komplex NMDA receptorov. Zistilo sa, že vedie k deficitom v učení, a predpokladá sa, že je to dôsledok jeho regulácie Ras dráhy. Je známe, že reguluje GTPázu HRAS, spôsobuje hydrolyzáciu GTP, a tým ju inaktivuje. Je známe, že v rámci synapse HRAS aktivuje Src, ktorý sám fosforyluje GRIN2A, čo vedie k jeho začleneniu do synaptickej membrány.

Je tiež známe, že NF1 interaguje s CASK prostredníctvom syndekanu, proteínu, ktorý je zapojený do komplexu KIF17/ABPA1/CASK/LIN7A, ktorý sa podieľa na preprave GRIN2B do synapse. To naznačuje, že NF1 zohráva úlohu pri transporte podjednotiek NMDA receptora do synapse a jej membrány. Predpokladá sa, že NF1 je zapojený aj do synaptickej dráhy ATP-PKA-cAMP prostredníctvom modulácie adenylylcyklázy. Je tiež známe, že viaže kaveolín 1, proteín, ktorý reguluje p21ras, PKC a faktory rastovej odpovede.

Mutácie spojené s neurofibromatózou typu 1 viedli k identifikácii génu NF1. Gén neurofibromínu môže byť mutovaný tisíckami spôsobov, čo vedie k mnohým možným klinickým výsledkom. Okrem neurofibromatózy typu I môžu mutácie v NF1 viesť aj k juvenilnej myelomonocytovej leukémii, Watsonovmu syndrómu a rakovine prsníka. Medzi typy mutácií patria mutácie typu frameshift, nonsense, missense, mutácie typu splicing alteration a deletion a strata heterozygozity.

Typom úpravy je deaminácia cytidínu na uridín (C na U) špecifická pre dané miesto. Bolo zistené, že miesto editácie v NF1 mRNA má vysokú homológiu s miestom editácie ApoB, kde dvojvláknová mRNA podlieha editácii holoenzýmom ApoB. To naznačuje, že ten istý holoenzým, ktorý sa podieľa na editácii ApoB mRNA, sa môže podieľať na editácii NF1. Existujú najmenej štyri rôzne alternatívne zostrihané formy proteínu, z ktorých dve sú lepšie definované. Líšia sa začlenením exónu 23A. Nedávne experimenty ukázali, že apobec-1 sa v niektorých nádoroch skutočne exprimuje mimo luminálneho traktu gastrointestinálneho traktu a v týchto editovaných transkriptoch sa prednostne nachádza inklúzia downstream exónu 23a. Tieto dve vlastnosti ich odlišujú od nádorov, v ktorých nedochádza k editácii RNA.

Cytidín v arginínovom kodóne (CGA) je deaminovaný na uracil a vytvára inframediálny translačný stop kodón. Miesto editácie sa nachádza na nukleotidovej pozícii 2914. Zistilo sa, že oblasť (nukleotidy 2909 – 2930) má vysokú homológiu s tou, ktorá sa nachádza v 21 nukleotidovej oblasti editácie mRNA ApoB. Predpokladá sa, že ten istý editóm, ktorý sa podieľa na editácii mRNA ApoB, sa môže podieľať aj na editácii mRNA NF1. Avšak 6 nukleotidový úsek od editovaného cytidínu a začiatku kotviacej sekvencie je o dva nukleotidy dlhší ako ideálna sekvencia potrebná na editáciu ApoB mRNA. Oblasť obsahuje aj 2 guanidíny, ktoré by boli tolerované, ale opäť by neboli ideálne pre editáciu ApoB mRNA. Predpokladá sa, že kotviaca sekvencia a regulačná sekvencia sú dostatočné na to, aby došlo k editácii pomocou mechanizmu na editáciu ApoB mRNA. Toto sa zistilo pomocou experimentov s mutagenézou.

Editácia NF1 RNA nie je regulovaná obmedzeným množstvom APOBEC-1. To znamená, že na editácii NF1 mRNA sa podieľajú iné faktory ako tie, ktoré súvisia s editáciou ApoB RNA. Predpokladá sa, že na týchto dvoch procesoch editácie sa môžu podieľať rôzne transaktívne pôsobiace faktory. Takisto oblasť obklopujúca oblasť editácie v NF1 mRNA je bohatá na GC namiesto preferovanej sekvencie bohatej na AT, ktorá sa nachádza v mieste editácie ApoB mRNA. Tento dôvod, ako aj dlhší spacerový prvok NF1 mRNA ako v prípade ApoB mRNA sa považujú za faktory rozdielnej frekvencie editácie týchto dvoch mRNA (20 % NF1, 90 % ApoB). Editácia sa vyskytuje s vyššou frekvenciou v nádoroch v porovnaní s relatívne normálnymi tkanivami. V nádoroch je vyššia frekvencia editácie v mRNA NF1, ktorá obsahuje exón 23A.

Predpokladá sa, že miesto editácie nie je zachované, pretože editácia NF1 mRNA sa nevyskytuje u potkana alebo myši, ale tieto druhy exprimujú niekoľko alternatívne zostrihaných mRNA. Jedna z týchto alternatívne zostrihaných izoforiem známa ako TYP III u potkanov a myší zavádza posun rámca, ktorý zavádza stop kodón začlenením 41 páru báz exónu.

Výsledkom editácie je zmena kodónu z arginínového kodónu (CGA) na stop kodón (UGA) v dôsledku zmeny bázy na nukleotide 2914. Zavedenie inframediálneho stop kodónu má za následok, že preložený proteín je skrátený. Predpokladá sa, že v preloženom proteíne chýba jeho doména príbuzná GAP (GAP Related Domain – GRD), ktorá má spoločnú homológiu s doménou aktivujúcou GTPázy (GAP) cicavcov a doménami kvasinkového inhibítora proteínu RAS 1 a 2.

Produktom génu je neurofibromín, nádorový supresor, ktorého oblasť funguje ako proteín aktivujúci GTPázu, o ktorom sa ukázalo, že sa podieľa na negatívnej regulácii dráhy RAS. Úprava NF1 mRNA bola zistená v širokom spektre tkanív. Výsledkom editácie je skrátený proteín, ktorý neobsahuje túto oblasť. GTPázová oblasť má vysokú homológiu s cicavcami a kvasinkami (GAP), čo by naznačovalo, že neurofibromín zohráva úlohu v negatívnej regulácii dráhy prenosu signálu RAS. Predpokladá sa, že úprava by preto viedla k strate nádorovej supresorovej aktivity proteínov. To zodpovedá pozorovanému zvýšeniu editácie v nádoroch v porovnaní s normálnym tkanivom, je však potrebné vykonať ďalší výskum úlohy editácie mRNA NF1 mRNA v patogenéze nádorov. Existuje korelácia medzi nárastom editácie v niektorých nádoroch a stupňom malignity nádoru, čo naznačuje vzťah medzi nimi. Nedávno sa objavili ďalšie dôkazy o úlohe editácie v patogenéze nádorov. zistilo sa, že C až U editácia NF1 mRNA sa vyskytuje v časti vzoriek nádorov pacientov s NF1, v ktorých je exprimovaný aj APOBEC-1. Išlo o dôležité zistenie, keďže sa prvýkrát experimentálne dokázala expresia APOBEC-1 mimo luminálnych buniek traktu. Na N-konci proteínu sa nachádza oblasť, ktorá preukázateľne dokáže viazať mikrotubuly. Keďže upravený proteín si túto oblasť stále zachováva, predpokladá sa, že funkciou tejto úpravy je vytesniť mikrotubuly z neurofiromínového proteínu v plnej dĺžke. Tým by sa uvoľnil proteín plnej dĺžky na interakciu s RAS.

Predpokladá sa, že editácia RNA môže byť príčinou veľkých rozdielov vo fenotype tohto ochorenia aj medzi súrodencami. Aj 50 % nových prípadov má nové mutácie. Frekvencia je príliš vysoká na to, aby sa tieto prípady vysvetlili ako spontánne mutácie, preto môže byť editácia RNA NF1 rna alternatívnym dôvodom pre variabilitu fenotypu.

Pri štúdiu funkcie NF1 sa používajú modelové organizmy. V rámci programu International Knockout Mouse Consortium, vysoko výkonného projektu mutagenézy na vytváranie a distribúciu zvieracích modelov ochorení zainteresovaným vedcom, bola vytvorená podmienečná knockoutová línia myší s názvom Nf1tm1a(KOMP)Wtsi.

Samce a samice sa podrobili štandardizovanému fenotypovému skríningu na určenie účinkov delécie. Na mutantných myšiach sa vykonalo 26 testov a zistili sa štyri významné abnormality. Viac ako polovica homozygotných mutantných embryí identifikovaných počas gravidity bola mŕtva a v samostatnej štúdii žiadne z nich neprežilo do odstavu. Zvyšné testy sa vykonali na heterozygotných mutantných dospelých myšiach: samice vykazovali abnormálne cyklické ochlpenie, zatiaľ čo samce mali znížený počet B-buniek a zvýšený počet monocytov.

Gén pre neurofibromatózu bol patentovaný Michiganskou univerzitou, pričom prvá žiadosť bola podaná v roku 1991 a patent bol udelený v roku 2001.

Kategórie
Psychologický slovník

Mierny syndróm necitlivosti na androgény

Syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) je stav, ktorý má za následok miernu poruchu schopnosti buniek reagovať na androgény. Stupeň poruchy je dostatočný na to, aby narušil spermatogenézu a/alebo vývoj sekundárnych pohlavných znakov v puberte u mužov, ale nemá vplyv na diferenciáciu alebo vývoj pohlavných orgánov. Necitlivosť na androgény významne neovplyvňuje ženský pohlavný a sexuálny vývoj, preto sa MAIS diagnostikuje len u mužov. Klinickým fenotypom spojeným s MAIS je normálny mužský habitus s miernym spermatogénnym defektom a/alebo zníženým sekundárnym ochlpením.

MAIS je jedným z troch typov syndrómu necitlivosti na androgény, ktorý sa delí do troch kategórií, ktoré sa rozlišujú podľa stupňa maskulinizácie genitálií: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne ženské, syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne mužské, a syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie čiastočne, ale nie úplne maskulinizované.

Syndróm androgénnej necitlivosti je najväčšou jednotkou, ktorá vedie k 46,XY undermaskulinizácii.

Syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) s miernou poruchou virilizácie u 23-ročného muža.

Jedinci s miernym (alebo minimálnym) syndrómom androgénnej necitlivosti (stupeň 1 na Quigleyho stupnici) sa rodia fenotypovo ako muži s plne maskulinizovanými genitáliami; táto kategória androgénnej necitlivosti sa diagnostikuje vtedy, keď je stupeň androgénnej necitlivosti u jedinca s karyotypom 46,XY dostatočne veľký na to, aby narušil virilizáciu alebo spermatogenézu, ale nie je dostatočne veľký na to, aby narušil normálny vývoj mužských pohlavných orgánov. MAIS je najmiernejšia a najmenej známa forma syndrómu necitlivosti na androgény.

Existencia variantu androgénnej necitlivosti, ktorá ovplyvňuje výlučne spermatogenézu, bola spočiatku teoretická. Prípady fenotypovo normálnych mužov s izolovaným spermatogénnym defektom spôsobeným mutáciou AR boli prvýkrát zistené ako výsledok hodnotenia mužskej neplodnosti. Dovtedy sa prvé dôkazy na podporu existencie MAIS obmedzovali na prípady zahŕňajúce mierny defekt virilizácie, hoci niektoré z týchto prvých prípadov pripúšťali určitý stupeň poruchy genitálnej maskulinizácie, ako napríklad hypospadia alebo mikropenis. Odhaduje sa, že 2 – 3 % neplodných mužov má mutácie génu AR.

Príkladom fenotypov MAIS je izolovaná neplodnosť (oligospermia alebo azoospermia), mierna gynekomastia v mladej dospelosti, znížené sekundárne ochlpenie terminálneho štádia, vysoký hlas alebo menšie opravy hypospadie v detstve. Vonkajšie mužské genitálie (penis, miešok a močová trubica) sú inak u jedincov s MAIS normálne. Vnútorné genitálie vrátane Wolffových štruktúr (nadsemenníky, vasa deferentia a semenné vačky) a prostata sú tiež normálne, hoci bitestikulárny objem neplodných mužov (s MAIS aj bez nej) je zmenšený; mužská neplodnosť sa spája so zmenšeným bitestikulárnym objemom, varikokélou, vtiahnutými semenníkmi, nízkym objemom ejakulátu, infekciami mužských prídavných žliaz (MAGI) a príušnicovou orchitídou. Výskyt týchto znakov u neplodných mužov s MAIS je podobný ako u neplodných mužov bez MAIS. MAIS sa nespája s Müllerovými zvyškami.

Kennedyho choroba, známa aj ako spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA), je závažný neurodegeneratívny syndróm, ktorý súvisí s konkrétnou mutáciou polyglutamínového traktu androgénového receptora nazývanou expanzia trinukleotidových opakovaní. SBMA vzniká, keď dĺžka polyglutamínového traktu presiahne 40 opakovaní.

Aj keď sa technicky jedná o variant MAIS, prejav SBMA nie je typický pre androgénnu necitlivosť; príznaky sa objavujú až v dospelosti a zahŕňajú neuromuskulárne defekty, ako aj príznaky androgénnej nečinnosti. Neuromuskulárne príznaky zahŕňajú progresívnu proximálnu svalovú slabosť, atrofiu a fascikulácie. Príznaky androgénnej necitlivosti u mužov s SBMA sú tiež progresívne a zahŕňajú atrofiu semenníkov, závažnú oligospermiu alebo azoospermiu, gynekomastiu a feminizované kožné zmeny napriek zvýšenej hladine androgénov. Začiatok ochorenia, ktoré zvyčajne postihuje najprv proximálne svalstvo, sa vyskytuje v tretej až piatej dekáde života a často mu predchádzajú svalové kŕče pri námahe, tras rúk a zvýšená svalová kreatínkináza. SBMA sa často nesprávne diagnostikuje ako amyotrofická laterálna skleróza (ALS) (známa aj ako Lou Gehrigova choroba).

Predpokladá sa, že príznaky SBMA sú spôsobené dvoma súbežnými cestami, ktoré zahŕňajú toxické nesprávne skladanie proteínov a stratu funkčnosti AR. Polyglutamínový trakt v postihnutých rodokmeňoch má tendenciu sa v priebehu generácií predlžovať, čo je jav známy ako „anticipácia“, ktorý vedie k zvyšovaniu závažnosti ochorenia, ako aj k znižovaniu veku nástupu v každej nasledujúcej generácii rodiny postihnutej SBMA.

Histopatológia testikulárneho tkaniva, ktorá ukazuje nezrelé zárodočné bunky a spermatogóniu so zníženým priemerom tubulov. Rozptýlené skupiny Leydigových buniek vyzerajú nezrelé.

Všetky formy androgénnej necitlivosti sú spojené s neplodnosťou, hoci boli hlásené výnimky pre mierne aj čiastočné formy. Predpokladá sa, že AIS nemá vplyv na dĺžku života.

Dĺžky trinukleotidových satelitov a transkripčná aktivita AR

Gén pre androgénny receptor obsahuje dva polymorfné trinukleotidové mikrosatelity v exóne 1. Prvý mikrosatelit (najbližšie k 5′ koncu) obsahuje 8 až 60 opakovaní glutamínového kodónu „CAG“, a preto je známy ako polyglutamínový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakovaní glycínového kodónu „GGC“ a je známy ako polyglycínový trakt. Priemerný počet opakovaní sa líši podľa etnickej príslušnosti, pričom belosi majú v priemere 21 opakovaní CAG a černosi 18. Chorobné stavy sú spojené s extrémnymi hodnotami dĺžky polyglutamínového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulárny karcinóm a mentálna retardácia sú spojené s príliš malým počtom opakovaní, zatiaľ čo spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA) je spojená s dĺžkou 40 alebo viac opakovaní CAG. Niektoré štúdie naznačujú, že dĺžka polyglutamínového traktu je nepriamo úmerná transkripčnej aktivite v proteíne AR a že dlhšie polyglutamínové trakty môžu byť spojené s neplodnosťou a nedostatočne maskulínnymi genitáliami. Iné štúdie však naznačili, že takáto korelácia neexistuje. Komplexná metaanalýza tejto témy uverejnená v roku 2007 podporuje existenciu korelácie a dospela k záveru, že tieto rozpory by sa mohli vyriešiť, ak sa zohľadní veľkosť vzorky a dizajn štúdie. Dlhšie polyglycínové dráhy boli v niektorých, ale nie vo všetkých štúdiách spojené aj s defektmi genitálnej maskulinizácie.

MAIS sa diagnostikuje len u mužov s normálnym fenotypom a zvyčajne sa nevyšetruje, s výnimkou prípadov mužskej neplodnosti. MAIS má mierny priebeh, ktorý často zostáva nepovšimnutý a neliečený ; dokonca aj pomocou semenologických, klinických a laboratórnych údajov môže byť ťažké rozlíšiť mužov s MAIS a bez MAIS, a preto sa diagnóza MAIS zvyčajne neurčuje bez potvrdenia mutácie génu AR. Index citlivosti na androgény (ASI), definovaný ako súčin luteinizačného hormónu (LH) a testosterónu (T), je často zvýšený u jedincov so všetkými formami AIS vrátane MAIS, hoci mnohí jedinci s MAIS majú ASI v normálnom rozsahu. Hladina testosterónu môže byť zvýšená napriek normálnej hladine luteinizačného hormónu. Konverzia testosterónu (T) na dihydrotestosterón (DHT) môže byť narušená, hoci v menšej miere, ako sa pozoruje pri deficite 5α-reduktázy. Vysoký ASI u muža s normálnym fenotypom, najmä v kombinácii s azoospermiou alebo oligospermiou, zníženým sekundárnym ochlpením a/alebo poruchou premeny T na DHT, môže poukazovať na MAIS a môže byť dôvodom na genetické testovanie.

Vzhľadom na mierny priebeh zostáva MAIS často nepovšimnutá a neliečená. Liečba MAIS je v súčasnosti obmedzená na symptomatickú liečbu; metódy na korekciu nefunkčného proteínu androgénneho receptora, ktorý je výsledkom mutácie génu AR, nie sú v súčasnosti k dispozícii. Liečba zahŕňa chirurgickú korekciu miernej gynekomastie, menšiu opravu hypospadie a suplementáciu testosterónom. Bolo preukázané, že nadfyziologické dávky testosterónu korigujú znížené sekundárne sexuálne znaky u mužov s MAIS, ako aj zvrátia neplodnosť spôsobenú nízkym počtom spermií. Podobne ako v prípade PAIS sa u mužov s MAIS prejavia vedľajšie účinky androgénnej liečby (napríklad potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-gonády) pri vyššom dávkovaní ako u nepostihnutých mužov. Na zaistenie bezpečnosti a účinnosti liečby je potrebné starostlivé monitorovanie. Pravidelné vyšetrenia prsníkov a prostaty môžu byť potrebné z dôvodu komorbidnej súvislosti s rakovinou prsníka a prostaty.

hypotyreóza štítnej žľazy (nedostatok jódu, kretenizmus, vrodená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulárna struma) – tyreoiditída (De Quervainova tyreoiditída, Hashimotova tyreoiditída)
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, kóma, angiopatia, neuropatia, retinopatia) – Zollingerov-Ellisonov syndróm
prištítne telieska hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hyperfunkcia hypofýzy (akromegália, hyperprolaktinémia, ) – hypopituitarizmus Kallmannov syndróm, nedostatok rastového hormónu) – hypotalamo-hypofyzárna dysfunkcia
Cushingov syndróm nadobličiek) – Vrodená hyperplázia nadobličiek (v dôsledku deficitu 21-hydroxylázy) – Bartterov syndróm) – Adrenálna insuficiencia (Addisonova choroba)
gonády – nedostatok 5-alfa-reduktázy – hypogonadizmus – oneskorená puberta – predčasná puberta
iné – – – Psychogénny trpasličí vzrast – Syndróm necitlivosti na androgény –

Chronická granulomatózna choroba (CYBB) – Wiskottov-Aldrichov syndróm – X-viazaná ťažká kombinovaná imunodeficiencia – X-viazaná agammaglobulinémia – Hyper-IgM syndróm typu 1 – IPEX

Hemofília A – Hemofília B – X-viazaná sideroblastická anémia – X-viazaná lymfoproliferatívna choroba

Syndróm necitlivosti na androgény/Kennedyho choroba – Diabetes insipidus

aminokyseliny: Deficit ornitíntranskarbamylázy – okulocerebrorenálny syndróm

dyslipidémia: adrenoleukodystrofia

metabolizmus sacharidov: Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/choroba uskladnenia glykogénu typ IIb

porucha ukladania lipidov: Fabryho choroba

mukopolysacharidóza: Hunterov syndróm

metabolizmus purínov a pyrimidínov: Leschov-Nyhanov syndróm

Mentálna retardácia viazaná na chromozóm X: Syndróm krehkého X – MASA syndróm – Rettov syndróm

očné poruchy: Očný albinizmus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémia

iné: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba

Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermálna dysplázia (EDA) – X-viazaná ichtyóza

Beckerova svalová dystrofia/Duchenne – Centronukleárna myopatia – Myotubulárna myopatia – Conradiho-Hünermannov syndróm

Alportov syndróm – Dentova choroba

Barthov syndróm – McLeodov syndróm – Simpsonov-Golabiho-Behmelov syndróm

Poznámka: existuje len veľmi málo dominantných porúch viazaných na chromozóm X. Patrí medzi ne X-viazaná hypofosfatémia, fokálna dermálna hypoplázia, Aicardiho syndróm, Incontinentia pigmenti a CHILD.

Kategórie
Psychologický slovník

Genetická dominancia

V genetike dominancia opisuje vplyv rôznych verzií určitého génu na fenotyp organizmu. Mnohé živočíchy (vrátane človeka) a rastliny majú vo svojom genóme dve kópie každého génu, jednu zdedenú od každého rodiča. Rôzne varianty konkrétneho génu (napríklad génu kódujúceho ušnice) sa nazývajú alely. Ak organizmus zdedí dve alely, ktoré sú vo vzájomnom rozpore, a fenotyp organizmu je úplne určený jednou z alel, potom sa hovorí, že táto alela je dominantná. Druhá alela, ktorá nemá žiadny hmatateľný vplyv na fenotyp organizmu, sa označuje ako recesívna.

Voľné a pripojené ušné lalôčiky.

Ak napríklad človek zdedí od jedného rodiča alelu pre voľné ušné lalôčiky a od druhého rodiča alelu pre prirastené ušné lalôčiky, bude mať voľné ušné lalôčiky. Preto sa hovorí, že alela voľných ušných lalôčikov je dominantná voči alele pripevnených ušných lalôčikov (a alela pripevnených ušných lalôčikov je recesívna voči alele voľných ušných lalôčikov). Aby mal človek prirastené ušné lalôčiky, musí zdediť alelu pre prirastené ušné lalôčiky od oboch rodičov. Všimnite si, že to nemusí nevyhnutne znamenať, že niektorý z rodičov musí mať prirastené ušné lalôčiky – pretože obaja rodičia môžu byť nositeľmi alely pre prirastené lalôčiky, pričom navonok majú voľné lalôčiky.

Vo väčšine prípadov sa dominantný vzťah prejavuje vtedy, keď gén kóduje enzým a jeho recesívny náprotivok ho nekóduje. V mnohých prípadoch možno normálnu funkciu zachovať len s polovičným množstvom enzýmu. V týchto prípadoch jediná kópia dominantnej alely produkuje dostatočné množstvo produktu génu, aby sa dosiahol rovnaký účinok ako pri dvoch normálnych kópiách.

Dominanciu objavil Mendel, ktorý zaviedol používanie veľkých písmen na označenie dominantných alel a malých písmen na označenie recesívnych alel, čo sa stále bežne používa v úvodných kurzoch genetiky (napríklad E a e pre alely spôsobujúce voľné a pripojené laloky). Hoci je toto používanie pohodlné, je zavádzajúce, pretože dominancia nie je vlastnosť alely posudzovaná samostatne, ale vzťah medzi účinkami dvoch alel. Keď genetici voľne hovoria o dominantnej alele alebo recesívnej alele, myslia tým, že alela je dominantná alebo recesívna voči štandardnej alele.

Genetici často používajú termín dominancia v iných kontextoch, pričom rozlišujú medzi jednoduchou alebo úplnou dominanciou, ako je opísané vyššie, a inými vzťahmi. Vzťahy opísané ako neúplná alebo čiastočná dominancia sa zvyčajne presnejšie opisujú ako vzťahy, ktoré poskytujú prechodný alebo zmiešaný fenotyp. Vzťah opísaný ako kodominancia opisuje vzťah, v ktorom sa odlišné fenotypy spôsobené každou alelou prejavujú, keď sú prítomné obe alely.

Mačiatko s genotypom mc/mc: prejavuje sa recesívny vzor tabby

Gény sa v skratke označujú kombináciou jedného alebo niekoľkých písmen – napríklad v genetike mačacej srsti hrajú významnú úlohu alely Mc a mc (pre „mackerel tabby“). Alely vytvárajúce dominantné znaky sa označujú veľkými začiatočnými písmenami; tie, ktoré poskytujú recesívne znaky, sa píšu malými písmenami. Alely prítomné v lokuse sa zvyčajne oddeľujú lomkou „/“; v prípade Mc vs mc je dominantným znakom vzor „mackerel-stripe“ a recesívnym vzor „classic“ alebo „oyster“ tabby, a teda mačka s klasickým vzorom tabby by niesla alely mc/mc, zatiaľ čo mačka s mackerel-stripe by bola buď Mc/mc alebo Mc/Mc.

Vzťah k iným koncepciám genetiky

Príkladom autozomálne dominantnej poruchy u ľudí je Huntingtonova choroba, ktorá je neurologickou poruchou vedúcou k poruche motorických funkcií. Výsledkom mutantnej alely je abnormálny proteín, ktorý obsahuje veľké opakovania aminokyseliny glutamínu. Tento defektný proteín je toxický pre nervové tkanivo, čo vedie k charakteristickým príznakom ochorenia. Preto stačí jedna kópia, aby sa porucha prejavila.

Zoznam ľudských znakov, ktoré sa riadia jednoduchým vzorom dedičnosti, nájdete v ľudskej genetike. Ľudia majú niekoľko genetických ochorení, ktoré sú často, ale nie vždy, spôsobené recesívnymi alelami.

Genetické kombinácie možné pri jednoduchej dominancii možno vyjadriť diagramom nazývaným Punnettov štvorec. Alely jedného rodiča sú uvedené v hornej časti a alely druhého rodiča sú uvedené na ľavej strane. Vnútorné štvorce predstavujú možné potomstvo v pomere ich štatistickej pravdepodobnosti. V predchádzajúcom príklade farby kvetov predstavuje P dominantnú alelu fialovej farby a p recesívnu alelu bielej farby. Ak sú obaja rodičia fialovo sfarbení a heterozygoti (Pp), Punnettov štvorec pre ich potomkov by bol nasledovný:

V prípadoch PP a Pp je potomstvo fialovo sfarbené v dôsledku dominantného P. Iba v prípade pp sa prejavuje recesívny bielo sfarbený fenotyp. Preto je fenotypový pomer v tomto prípade 3:1, čo znamená, že potomstvo generácie F2 bude v priemere trikrát zo štyroch prípadov fialovo sfarbené.

Dominantný znak označuje genetickú vlastnosť, ktorá vo fenotype jedinca skrýva recesívny znak. Dominantný znak je fenotyp, ktorý sa vyskytuje v homozygotnom AA aj heterozygotnom Aa genotype. Mnohé znaky sú podmienené dvojicami komplementárnych génov, z ktorých každý sa dedí od jedného rodiča. Často sa pri ich spárovaní a porovnaní zistí, že jedna alela (dominantná) účinne vylučuje pokyny druhej, recesívnej alely. Napríklad ak má osoba jednu alelu pre krvnú skupinu A a jednu pre krvnú skupinu O, bude mať vždy krvnú skupinu A. Aby mala osoba krvnú skupinu O, musia byť obe jej alely O (recesívne).

Ak má jedinec dve dominantné alely (AA), stav sa označuje ako homozygotne dominantný; jedinec s dvoma recesívnymi alelami (aa) sa nazýva homozygotne recesívny. Jedinec nesúci jednu dominantnú a jednu recesívnu alelu sa označuje ako heterozygot.

Dominantný znak sa pri zápise do genotypu vždy zapisuje pred recesívny gén v heterozygotnom páre. Heterozygotný genotyp sa píše Aa, nie aA.

Jednoduchá dominancia alebo úplná dominancia

Zoberme si jednoduchý príklad farby kvetov hrachu, ktorý ako prvý skúmal Gregor Mendel. Dominantná alela je fialová a recesívna alela je biela.[potrebné overenie]
U daného jedinca sa dve zodpovedajúce alely chromozómového páru dostanú do jedného z troch vzorov:

Ak sú obe alely rovnaké (homozygotné), znak, ktorý reprezentujú, sa prejaví. Ak však jedinec nesie jednu z každej alely (heterozygot), prejaví sa len dominantná alela. Recesívna alela bude jednoducho potlačená.

Jednoduchá dominancia v rodokmeňoch

Dominantné znaky sa dajú rozpoznať podľa toho, že nepreskakujú generácie ako recesívne znaky. Je teda celkom možné, že dvaja rodičia s fialovými kvetmi majú medzi svojimi potomkami biele kvety, ale dvaja takíto bieli potomkovia nemôžu mať fialové potomstvo (hoci veľmi zriedkavo môže mutáciou vzniknúť jedno z nich). V tejto situácii museli byť obaja fialoví jedinci v prvej generácii heterozygoti (nesúci po jednej kópii každej alely).

Neúplná dominancia (niekedy nazývaná čiastočná dominancia), ktorú objavil Carl Correns, je heterozygotný genotyp, ktorý vytvára intermediárny fenotyp. V tomto prípade sa na jednom lokuse prejavuje len jedna alela (zvyčajne divoký typ) v závislosti od dávky, čo vedie k intermediárnemu fenotypu. Kríženie dvoch intermediárnych fenotypov (= monohybridných heterozygotov) bude mať za následok opätovný výskyt oboch rodičovských fenotypov a intermediárneho fenotypu. Vzniká pomer fenotypov 1:2:1 namiesto pomeru fenotypov 3:1, ktorý sa vyskytuje, keď je jedna alela dominantná a druhá recesívna. To umožňuje diagnostikovať genotyp organizmu z jeho fenotypu bez časovo náročných šľachtiteľských testov.

Klasickým príkladom je farba karafiátov.

R je alela pre červený pigment. R‘ je alela bez pigmentu.

Preto potomstvo RR tvorí veľa červeného pigmentu a vyzerá červeno. Potomkovia R’R‘ netvoria žiadny červený pigment a vyzerajú bielo. Potomkovia RR‘ aj R’R vytvárajú určité množstvo pigmentu, a preto vyzerajú ružovo.

Ďalším ľahko viditeľným príkladom neúplnej dominancie je farebná modifikácia Merle u psov.

Ak majú dve osoby s krvnou skupinou AB deti, môžu mať deti krvnú skupinu A, B alebo AB. Vzniká pomer fenotypov 1A:2AB:1B namiesto pomeru fenotypov 3:1, ktorý sa vyskytuje, keď je jedna alela dominantná a druhá recesívna. Ide o rovnaký pomer fenotypov, aký sa vyskytuje pri párení dvoch organizmov, ktoré sú heterozygotné pre neúplné dominantné alely.

Príklad Punnettovho štvorca pre otca s A a i a matku s B a i:

Jedným z mála kodominantných genetických ochorení u ľudí je pomerne časté ochorenie A1AD, pri ktorom majú všetky genotypy Pi00, PiZ0, PiZZ a PiSZ svoje viac-menej charakteristické klinické prejavy.

Väčšina molekulárnych markerov sa považuje za kodominantné.

Ragan má kodominantné folikulové gény, ktoré vyjadrujú jednotlivé červené a biele folikuly.

Niektoré mutácie nie sú stratou funkcie, ale zmenami so ziskom funkcie. Tie sú zvyčajne dominantné. Napríklad „dominantne negatívne“ alebo antimorfné mutácie sa vyskytujú vtedy, keď génový produkt nepriaznivo ovplyvňuje normálny génový produkt divokého typu v tej istej bunke. K tomu zvyčajne dochádza, ak produkt môže stále interagovať s rovnakými prvkami ako produkt divokého typu, ale blokuje niektorý aspekt jeho funkcie. Takéto proteíny môžu byť kompetitívnymi inhibítormi normálnych proteínových funkcií.

Autosomálne dominantný rodokmeň

Autozomálne dominantný gén je gén, ktorý sa vyskytuje na autozomálnom (pohlavie neurčujúcom) chromozóme. Keďže je dominantný, fenotyp, ktorý spôsobuje, sa prejaví, aj keď je gén heterozygotný. To je rozdiel oproti recesívnym génom, ktoré musia byť homozygotné, aby sa prejavili.

Pravdepodobnosť zdedenia autozómovo dominantnej poruchy je 50 %, ak je jeden z rodičov heterozygot pre mutovaný gén a druhý je homozygot pre normálny alebo „divoký“ gén. Je to preto, že potomok vždy zdedí normálny gén od rodiča, ktorý je nositeľom génov divokého typu, a bude mať 50 % šancu, že zdedí mutantný gén od druhého rodiča. Ak sa zdedí mutantný gén, potomok bude heterozygot pre mutantný gén a bude trpieť poruchou. Ak je rodič s poruchou homozygotný pre gén, potomstvo vzniknuté z párenia s nepostihnutým rodičom bude mať vždy poruchu. Pozri Mendelova dedičnosť.

Pojem vertikálny prenos sa vzťahuje na koncept, podľa ktorého sa autozomálne dominantné poruchy dedia z generácie na generáciu. Je to zrejmé, keď preskúmate rodokmeňový diagram rodiny pre určitú vlastnosť. Keďže muži a ženy sú rovnako postihnutí, je rovnako pravdepodobné, že budú mať postihnuté deti.

Hoci by mal byť mutovaný gén prítomný v nasledujúcich generáciách, v ktorých je viac ako jeden alebo dvaja potomkovia, môže sa zdať, že v prípade zníženej penetrancie je generácia vynechaná.

Pojem „recesívna alela“ označuje alelu, ktorá spôsobuje fenotyp (viditeľnú alebo zistiteľnú vlastnosť), ktorý sa vyskytuje len u homozygotných genotypov (organizmy, ktoré majú dve kópie tej istej alely) a nikdy nie u heterozygotných genotypov. Každý diploidný organizmus vrátane človeka má dve kópie každého génu na autozomálnych chromozómoch, jednu od matky a jednu od otca. Dominantná alela génu sa prejaví vždy, zatiaľ čo recesívna alela génu sa prejaví len vtedy, ak má organizmus dve recesívne formy. Ak sú teda obaja rodičia nositeľmi recesívneho znaku, existuje 25 % pravdepodobnosť, že sa u každého dieťaťa prejaví recesívny znak.

Pojem „recesívna alela“ je súčasťou zákonov mendelovskej dedičnosti, ktoré sformuloval Gregor Mendel. Príklady recesívnych znakov v Mendelových slávnych pokusoch s hrachom zahŕňajú farbu a tvar strukov semien a výšku rastlín.

Autosomálne recesívna alela

Vzťah medzi dvoma rodičmi prenášačmi a pravdepodobnosť, že deti budú nepostihnuté, prenášači alebo postihnuté

Autozomálna recesívna dedičnosť je spôsob dedičnosti genetických znakov, ktoré sa nachádzajú na autozómoch (pároch chromozómov, ktoré neurčujú pohlavie – u človeka 22).

Na rozdiel od autozomálne dominantného znaku sa recesívny znak fenotypovo prejaví len vtedy, keď sú prítomné dve podobné alely génu. Inými slovami, subjekt je homozygotný pre danú vlastnosť.

Frekvenciu nosného stavu možno vypočítať podľa Hardyho-Weinbergovho vzorca:
(p je frekvencia jedného páru alel a q = 1 – p je frekvencia druhého páru alel.)

K recesívnym genetickým poruchám dochádza vtedy, keď sú obaja rodičia nositeľmi a každý z nich prispieva do embrya jednou alelou, čo znamená, že nejde o dominantné gény. Keďže obaja rodičia sú heterozygoti pre danú poruchu, pravdepodobnosť, že sa dve alely ochorenia dostanú do jedného z ich potomkov, je 25 % (pri autozomálne dominantných znakoch je táto pravdepodobnosť vyššia). 50 % detí (alebo 2/3 zostávajúcich detí) sú prenášači. Ak je jeden z rodičov homozygotný, znak sa u jeho potomka prejaví len vtedy, ak je aj druhý rodič prenášačom. V takom prípade je pravdepodobnosť ochorenia u potomka 50 %.

Nomenklatúra recesivity

Z technického hľadiska je pojem „recesívny gén“ nepresný, pretože recesívny nie je gén, ale fenotyp (alebo znak). Treba tiež poznamenať, že pojmy recesivita a dominancia boli vyvinuté pred molekulárnym chápaním DNA a pred molekulárnou biológiou, preto je mapovanie mnohých novších pojmov na „dominantné“ alebo „recesívne“ fenotypy problematické. Mnohé znaky, ktoré sa predtým považovali za recesívne, majú mierne formy alebo biochemické abnormality, ktoré vznikajú v dôsledku prítomnosti jednej kópie alely. To naznačuje, že dominantný fenotyp závisí od prítomnosti dvoch dominantných alel a prítomnosť jednej dominantnej a jednej recesívnej alely vytvára určité prelínanie dominantných a recesívnych znakov.

Gregor Mendel pri skúmaní vlastností vykonal mnoho pokusov na hrachu siatom (Pisum sativum), ktorý si vybral kvôli jednoduchej a málo rozmanitej charakteristike, ako aj krátkej dobe klíčenia. Experimentoval s farbou (zelená vs. žltá), veľkosťou (nízka vs. vysoká), štruktúrou hrachu (hladká vs. vrásčitá) a mnohými ďalšími. Pri šťastí sa vlastnosti, ktoré tieto rastliny vykazovali, jasne prejavovali dominantnou a recesívnou formou. To však neplatí pre mnohé organizmy.

Napríklad pri testovaní farby hrachu vybral dve žlté rastliny, pretože žltá bola bežnejšia ako zelená. Spáril ich a skúmal potomstvo. Pokračoval v párení len tých, ktoré sa mu zdali žlté, a nakoniec sa zelené prestali rodiť. Spáril aj tie zelené a zistil, že sa rodia len zelené.

Mendel zistil, že je to preto, lebo zelená je recesívny znak, ktorý sa objavuje len vtedy, keď nie je prítomná žltá, dominantný znak. Taktiež určil, že dominantný znak sa prejaví bez ohľadu na to, či je recesívny znak prítomný alebo nie.

Autozomálne recesívne poruchy

Dominancia/recesivita sa vzťahuje na fenotyp, nie na genotyp. Príkladom je kosáčikovitá anémia. Genotyp kosáčikovej anémie je spôsobený zmenou jedného páru báz v géne beta-globínu: normálny = GAG (glu), kosáčikový = GTG (val).

S kosáčikovitým genotypom je spojených niekoľko fenotypov:

Tento príklad dokazuje, že o dominancii/recesivite možno hovoriť len v súvislosti s jednotlivými fenotypmi.

Mnohé gény kódujú enzýmy. Zoberme si prípad, keď je niekto homozygotný pre nejakú vlastnosť. Obe alely kódujú ten istý enzým, ktorý spôsobuje danú vlastnosť. Pre daný fenotyp môže byť potrebné len malé množstvo tohto enzýmu. Jedinec má preto nadbytok potrebného enzýmu. Tento prípad nazvime „normálny“. Jedinci bez funkčných kópií nemôžu enzým produkovať vôbec a ich fenotyp to odráža. Uvažujme heterozygotného jedinca. Keďže je potrebné len malé množstvo normálneho enzýmu, stále je dostatok enzýmu na to, aby sa prejavil fenotyp. To je dôvod, prečo sú niektoré alely dominantné voči iným.

V prípade neúplnej dominancie jediná dominantná alela neprodukuje dostatočné množstvo enzýmu, takže heterozygoti vykazujú odlišný fenotyp. Týmto spôsobom sa napríklad dedí farba plodov baklažánov. Fialovú farbu spôsobujú dve funkčné kópie enzýmu, pričom biela farba je výsledkom dvoch nefunkčných kópií. Pri iba jednej funkčnej kópii nie je dostatok fialového pigmentu a farba plodov má svetlejší fialový odtieň.

Niektoré nenormálne alely môžu byť dominantné. Mechanizmy tohto javu sú rôzne, ale jedným z jednoduchých príkladov je situácia, keď sa funkčný enzým skladá z niekoľkých podjednotiek, pričom každá z nich je tvorená niekoľkými alelami , pričom sú buď funkčné, alebo nefunkčné podľa jednej z vyššie opísaných schém. Napríklad by sa mohlo zaviesť pravidlo, že ak je niektorá z podjednotiek nefunkčná, celý enzým je nefunkčný v tom zmysle, že sa neprejavuje fenotyp. V prípade jednej podjednotky povedzme, že je kde má funkčnú a nefunkčnú alelu (heterozygotný jedinec)() , koncentrácia funkčného enzýmu určená podľa by mohla byť 50 % normálu. Ak má enzým dve identické podjednotky ( koncentrácia funkčného enzýmu je 25 % normálu. V prípade štyroch podjednotiek je koncentrácia funkčného enzýmu asi 6 % normálu (približne sa škáluje pomalšie ako kde je počet kópií alely ( je asi 51 % percent) To nemusí stačiť na vytvorenie fenotypu divokého typu. Existujú aj iné mechanizmy pre dominantné mutanty.

Je dôležité poznamenať, že väčšina genetických znakov nie je jednoducho riadená jedinou sadou alel. Často sa na komplexných znakoch rôznym spôsobom podieľa mnoho alel, z ktorých každá má svoje vlastné dominantné vzťahy.

Niektoré zdravotné stavy môžu mať viacnásobné dedičné vzorce, ako napríklad centronukleárna myopatia alebo myotubulárna myopatia, kde sa autozomálne dominantná forma nachádza na chromozóme 19, ale pohlavne viazaná forma na chromozóme X.

Kategórie
Psychologický slovník

Epistáza

Epistáza nastáva vtedy, keď je účinok jedného génu modifikovaný jedným alebo viacerými génmi, ktoré sa vyskytujú nezávisle. (Tieto dva gény môžu byť pomerne úzko prepojené, ale ich účinky sa musia nachádzať v rôznych lokusoch genómu). Príklady úzko prepojených génov s epistatickým účinkom na fitness sa nachádzajú v supergénoch a génoch ľudského hlavného histokompatibilného komplexu). Účinok môže nastať priamo na úrovni genómu, kde jeden gén môže kódovať proteín, ktorý bráni transkripcii druhého génu. Prípadne sa účinok môže prejaviť na fenotypovej úrovni. Napríklad gén spôsobujúci albinizmus by zakryl gén riadiaci farbu vlasov človeka. V inom príklade by gén kódujúci vdovský vrchol bol skrytý génom spôsobujúcim plešatosť. Fitness epistáza (kde ovplyvneným znakom je fitness) je príčinou väzbovej nerovnováhy.

Epistáza a genetická interakcia sa vzťahujú na ten istý jav; epistáza sa však široko používa v populačnej genetike a vzťahuje sa najmä na štatistické vlastnosti tohto javu.

Štúdium genetických interakcií môže odhaliť funkciu génov, povahu mutácií, funkčnú redundanciu a interakcie proteínov. Keďže proteínové komplexy sú zodpovedné za väčšinu biologických funkcií, genetické interakcie sú mocným nástrojom.

Klasifikácia podľa fitness alebo hodnoty znaku

Schéma znázorňujúca rôzne vzťahy medzi počtom mutácií a fitness. Synergická epistáza je znázornená červenou čiarou – každá mutácia má disproporčne veľký vplyv na fitness organizmu. Antagonistická epistáza je znázornená modrou čiarou.

Dvojlokusové epistatické interakcie môžu byť buď synergické (pozitívne), alebo antagonistické (negatívne). V príklade haploidného organizmu s genotypmi (v dvoch lokusoch) AB, Ab, aB a ab môžeme uvažovať o nasledujúcich hodnotách znakov (presné hodnoty sú uvedené len ako príklady):

Preto môžeme klasifikovať takto:

Pochopenie toho, či je väčšina genetických interakcií synergická alebo antagonistická, pomôže vyriešiť také problémy, ako je evolúcia pohlavia.

Funkčná alebo mechanistická klasifikácia

Príklad z mendelovského hľadiska

Ako podrobnejší príklad si uveďme rastlinu sladkého hrachu. V jednoduchom zobrazení je fialová farba kvetu (P) dominantná nad bielou (p). Zvážte však pridanie kontrolného génu, ktorý pozostáva z dvoch alel, dominantnej (C) alebo recesívnej (c). V tomto príklade, aby boli kvety fialové, musí mať rastlina aspoň jednu z každej dominantnej alely (t. j. musí byť P-C-, kde „-“ môže byť buď dominantné, alebo recesívne).

Pri dihybridnom krížení, ako je napríklad vyššie uvedený príklad hrachu, keď dochádza ku genetickej interakcii, často vidíte upravený pomer 9:3:3:1. Za normálnych okolností, keď máte dve alely, ktoré sa asortovali nezávisle, dostanete pomer fenotypov 9:3:3:1. Genetické interakcie však môžu tento pomer zakryť a spôsobiť, že sa zdá byť iný. V uvedenom príklade rastlín hrachu je výsledkom pomer fialových a bielych fenotypov 9:7 namiesto očakávaného pomeru 12:4.

de:Epistase
lv:Epistāze
sr:Gene InteractiZe

Kategórie
Psychologický slovník

Dedičnosť

Dedičnosť sa pýta, do akej miery sa na rozdieloch vo výške medzi ľuďmi podieľa genetika. Nie je to to isté ako otázka, do akej miery genetika ovplyvňuje výšku u jedného človeka.

Dedičnosť znaku v rámci populácie je podiel pozorovateľných rozdielov v znaku medzi jednotlivcami v rámci populácie, ktorý je spôsobený genetickými rozdielmi. K rozdielom medzi jednotlivcami v ich pozorovateľných vlastnostiach (vo „fenotypoch“) môžu prispievať faktory vrátane genetiky, prostredia a náhodných okolností[1]. Dedičnosť teda analyzuje relatívny príspevok rozdielov genetických a negenetických faktorov k celkovej fenotypovej variabilite v populácii. Napríklad niektorí ľudia v populácii sú vyšší ako iní; dedičnosť sa pokúša určiť, akú úlohu zohráva genetika v tom, že časť populácie je mimoriadne vysoká.

Dedičnosť sa meria odhadom relatívneho podielu genetických a negenetických rozdielov na celkovej fenotypovej variabilite populácie. Dedičnosť je dôležitým pojmom v kvantitatívnej genetike, najmä v selektívnom šľachtení a genetike správania (napríklad štúdie dvojčiat), ale v populačnej genetike sa používa menej.

Dedičnosť meria podiel variability fenotypu, ktorý možno pripísať genetickej variabilite. Nie je to to isté ako tvrdenie, že táto časť individuálneho fenotypu je spôsobená genetikou. Okrem toho sa dedičnosť môže meniť bez toho, aby došlo ku genetickej zmene (napr. keď prostredie začne prispievať k väčšej variabilite). Príkladom je úvaha, že gény aj prostredie majú potenciál ovplyvňovať inteligenciu. Dedičnosť by sa mohla zvýšiť, ak sa zvýši genetická variabilita, čo spôsobí, že jednotlivci budú vykazovať väčšiu fenotypovú variabilitu (napr. budú vykazovať rôzne úrovne inteligencie). Na druhej strane by sa dedičnosť mohla zvýšiť aj vtedy, ak sa zníži variabilita prostredia, čo spôsobí, že jedinci budú vykazovať menšiu fenotypovú variabilitu (napr. budú vykazovať podobnejšiu úroveň inteligencie). Dedičnosť sa zvyšuje, pretože genetika prispieva k väčšej variabilite alebo pretože negenetické faktory prispievajú k menšej variabilite; dôležitý je relatívny príspevok. Tu vidíme, prečo je dedičnosť špecifická pre konkrétnu populáciu v konkrétnom prostredí.

Miera závislosti fenotypu od prostredia môže závisieť aj od príslušných génov. Otázky dedičnosti sú komplikované, pretože gény môžu fenotyp kanalizovať, čím sa jeho prejav stáva takmer nevyhnutným vo všetkých vyskytujúcich sa prostrediach. Jedinci s rovnakým genotypom môžu tiež vykazovať rôzne fenotypy prostredníctvom mechanizmu nazývaného fenotypová plasticita, čo v niektorých prípadoch sťažuje meranie dedičnosti. Nedávne poznatky molekulárnej biológie identifikovali zmeny transkripčnej aktivity jednotlivých génov súvisiace so zmenami prostredia. Existuje však veľké množstvo génov, ktorých transkripcia nie je ovplyvnená prostredím[2].