Ženy s AIS a súvisiacimi stavmi DSD
Syndróm necitlivosti na androgény (AIS) je stav, ktorý vedie k čiastočnej alebo úplnej neschopnosti bunky reagovať na androgény. Nereagovanie bunky na prítomnosť androgénnych hormónov môže narušiť alebo zabrániť maskulinizácii mužských genitálií u vyvíjajúceho sa plodu, ako aj rozvoju mužských sekundárnych pohlavných znakov v puberte, ale výrazne nenarušuje ženský pohlavný alebo sexuálny vývoj. Necitlivosť na androgény ako taká je klinicky významná len vtedy, keď sa vyskytuje u genetických mužov (t. j. jedincov s chromozómom Y, presnejšie s génom SRY). Klinické fenotypy u týchto jedincov sa pohybujú od normálneho mužského habitu s miernym spermatogénnym defektom alebo zníženým sekundárnym terminálnym ochlpením až po úplne ženský habitus napriek prítomnosti Y-chromozómu.
AIS sa delí do troch kategórií, ktoré sa rozlišujú podľa stupňa maskulinizácie genitálií: syndróm úplnej androgénnej necitlivosti (CAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne ženské; syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne mužské, a syndróm čiastočnej androgénnej necitlivosti (PAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie čiastočne, ale nie úplne maskulinizované.
Syndróm androgénnej necitlivosti je najväčšou jednotkou, ktorá vedie k 46,XY nedosiahnuteľným genitáliám.
AIS sa rozdeľuje do troch tried na základe fenotypu: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS), syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) a syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS). Doplňujúci systém fenotypového triedenia, ktorý používa sedem tried namiesto tradičných troch, navrhla pediatrická endokrinologička Charmian A. Quigley a kol. v roku 1995. Prvých šesť tried stupnice, triedy 1 až 6, sa rozlišuje podľa stupňa maskulinizácie genitálií; trieda 1 sa uvádza, keď sú vonkajšie genitálie úplne maskulinizované, trieda 6 sa uvádza, keď sú vonkajšie genitálie úplne feminizované, a triedy 2 až 5 kvantifikujú štyri stupne klesajúcej maskulinizácie genitálií, ktoré ležia v medzistupni. Stupeň 7 je nerozlíšiteľný od stupňa 6 až do puberty a potom sa rozlišuje podľa prítomnosti sekundárneho terminálneho ochlpenia; stupeň 6 sa uvádza, keď je prítomné sekundárne terminálne ochlpenie, zatiaľ čo stupeň 7 sa uvádza, keď chýba. Quigleyho stupnica sa môže použiť v spojení s tradičnými tromi triedami AIS na poskytnutie dodatočných informácií týkajúcich sa stupňa maskulinizácie genitálií a je obzvlášť užitočná v prípade diagnózy PAIS.
Umiestnenie a štruktúra ľudského androgénneho receptora. Hore, gén AR sa nachádza na proximálnom dlhom ramienku chromozómu X. Uprostred, osem exónov je oddelených intronmi rôznej dĺžky. Dole: Ilustrácia proteínu AR s vyznačenými primárnymi funkčnými doménami (nezodpovedá skutočnej trojrozmernej štruktúre).
Ľudský androgénny receptor (AR) je proteín kódovaný génom, ktorý sa nachádza na proximálnom dlhom ramienku chromozómu X (lokus Xq11-Xq12). Oblasť kódujúca proteín pozostáva z približne 2 757 nukleotidov (919 kodónov), ktoré pokrývajú osem exónov označených 1 – 8 alebo A – H. Introny majú veľkosť od 0,7 do 26 kb. Podobne ako iné jadrové receptory, aj proteín androgénového receptora sa skladá z niekoľkých funkčných domén: transaktivačnej domény (nazývanej aj doména regulácie transkripcie alebo amino/ NH2-koncová doména), domény viažucej DNA, oblasti závesu a domény viažucej steroidy (nazývanej aj karboxylovo-koncová doména viažuca ligand). Transaktivačná doména je kódovaná exónom 1 a tvorí viac ako polovicu proteínu AR. Exóny 2 a 3 kódujú doménu viažucu DNA, zatiaľ čo 5′ časť exónu 4 kóduje oblasť závesu. Zvyšok exónu 4 až exón 8 kóduje doménu viažucu ligand.
Dĺžky trinukleotidových satelitov a transkripčná aktivita AR
Gén pre androgénny receptor obsahuje dva polymorfné trinukleotidové mikrosatelity v exóne 1. Prvý mikrosatelit (najbližšie k 5′ koncu) obsahuje 8 až 60 opakovaní glutamínového kodónu „CAG“, a preto je známy ako polyglutamínový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakovaní glycínového kodónu „GGC“ a je známy ako polyglycínový trakt. Priemerný počet opakovaní sa líši podľa etnickej príslušnosti, pričom belosi majú v priemere 21 opakovaní CAG a černosi 18. U mužov sú chorobné stavy spojené s extrémnymi hodnotami dĺžky polyglutamínového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulárny karcinóm a mentálna retardácia sú spojené s príliš malým počtom opakovaní, zatiaľ čo spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA) je spojená s dĺžkou 40 a viac opakovaní CAG. Niektoré štúdie naznačujú, že dĺžka polyglutamínového traktu je nepriamo úmerná transkripčnej aktivite v proteíne AR a že dlhšie polyglutamínové trakty môžu byť spojené s mužskou neplodnosťou a nedostatočne maskulínnymi genitáliami u mužov. Iné štúdie však naznačili, že takáto korelácia neexistuje. Komplexná metaanalýza tejto témy uverejnená v roku 2007 podporuje existenciu korelácie a dospela k záveru, že tieto rozpory by sa mohli vyriešiť, ak sa zohľadní veľkosť vzorky a dizajn štúdie. Niektoré štúdie naznačujú, že väčšia dĺžka polyglycínového traktu súvisí aj s defektmi maskulinizácie genitálií u mužov. Iné štúdie takúto súvislosť nezistili.
Od roku 2010 bolo v databáze mutácií AR nahlásených viac ako 400 mutácií AR a ich počet neustále rastie. Dedičnosť je typicky materská a prebieha podľa recesívneho modelu viazaného na chromozóm X; u jedincov s karyotypom 46,XY sa mutovaný gén vždy prejaví, pretože majú len jeden chromozóm X, zatiaľ čo nositelia chromozómu 46,XX budú postihnutí minimálne. V 30 % prípadov je mutácia AR spontánnym výsledkom a nie je dedičná. Takéto de novo mutácie sú výsledkom mutácie zárodočných buniek alebo mozaiky zárodočných buniek v gonádach jedného z rodičov alebo mutácie v samotnom oplodnenom vajíčku. V jednej štúdii sa zistilo, že 3 z 8 de novo mutácií sa vyskytli v postzygotickom štádiu, čo viedlo k odhadu, že až jedna tretina de novo mutácií je výsledkom somatického mozaicizmu. Je potrebné poznamenať, že nie každá mutácia génu AR vedie k necitlivosti na androgény; jedna konkrétna mutácia sa vyskytuje u 8 až 14 % genetických mužov a predpokladá sa, že pri prítomnosti iných genetických faktorov nepriaznivo ovplyvňuje len malý počet jedincov.
Niektorí jedinci s CAIS alebo PAIS nemajú žiadne mutácie AR napriek klinickým, hormonálnym a histologickým znakom, ktoré sú dostatočným dôvodom na diagnózu AIS; až 5 % žien s CAIS nemá mutáciu AR, rovnako ako 27 % až 72 % jedincov s PAIS.
U jedného pacienta sa ukázalo, že príčinou predpokladaného PAIS bol mutovaný proteín steroidogénneho faktora-1 (SF-1). U iného pacienta sa ukázalo, že CAIS je dôsledkom deficitu prenosu transaktivačného signálu z N-terminálnej oblasti normálneho androgénového receptora do základného transkripčného mechanizmu bunky. Predpokladalo sa, že u tohto pacienta bol deficitný koaktivátorový proteín interagujúci s transaktivačnou doménou 1 (AF-1) androgénového receptora. Narušenie signálu sa nedalo korigovať doplnením žiadneho v tom čase známeho koaktivátora, ani sa nepodarilo charakterizovať chýbajúci koaktivátorový proteín, čo niektorých odborníkov nepresvedčilo o tom, že by mutovaný koaktivátor vysvetľoval mechanizmus rezistencie na androgény u pacientov s CAIS alebo PAIS s normálnym génom AR.
V závislosti od mutácie môže mať osoba s karyotypom (46,XY) a AIS buď mužský (MAIS), alebo ženský (CAIS) fenotyp, alebo môže mať genitálie len čiastočne maskulínne (PAIS). Gonády sú testes bez ohľadu na fenotyp v dôsledku vplyvu Y-chromozómu. Žena 46,XY teda nemá vaječníky ani maternicu a nemôže prispieť vajíčkom k počatiu ani vynosiť dieťa.
Bolo publikovaných niekoľko štúdií prípadov plodných mužov 46,XY s androgénnou necitlivosťou, hoci sa predpokladá, že táto skupina je menšinová. Okrem toho niektorí neplodní muži s MAIS boli schopní splodiť deti po zvýšení počtu spermií pomocou doplnkového testosterónu. Genetický muž počatý mužom s necitlivosťou na androgény by nedostal otcov chromozóm X, a teda by nezdedil ani nenosil gén pre tento syndróm. Genetická žena počatá takýmto spôsobom by dostala otcov chromozóm X, a stala by sa tak jeho nositeľkou.
Genetické ženy (karyotyp 46,XX) majú dva chromozómy X, a teda dva gény AR. Výsledkom mutácie v jednom (ale nie v oboch) génoch AR je minimálne postihnutá, plodná nositeľka. U niektorých nositeliek bolo zaznamenané mierne znížené ochlpenie, oneskorená puberta a/alebo vysoký vzrast, pravdepodobne v dôsledku skreslenej aktivácie X. Nositeľky prenášajú postihnutý gén AR na svoje deti v 50 % prípadov. Ak je geneticky postihnuté dieťa ženského pohlavia, aj ono bude nositeľkou. Postihnuté dieťa 46,XY bude mať syndróm androgénnej necitlivosti.
Genetická žena s mutáciami v oboch génoch AR by teoreticky mohla vzniknúť spojením plodného muža s androgénnou necitlivosťou a nositeľky génu alebo mutáciou de novo. Vzhľadom na nedostatok plodných mužov necitlivých na androgény a nízky výskyt mutácie AR je však pravdepodobnosť takéhoto výskytu malá. Fenotyp takéhoto jedinca je predmetom špekulácií; od roku 2010 nebol publikovaný žiadny takýto zdokumentovaný prípad.
Korelácia genotypu a fenotypu
Jedinci s čiastočnou androgénnou necitlivosťou, na rozdiel od jedincov s úplnou alebo miernou formou, majú pri narodení nejednoznačné genitálie a rozhodnutie vychovávať dieťa ako muža alebo ženu často nie je zrejmé. Nanešťastie sa často stáva, že z presnej znalosti samotnej mutácie AR možno získať len málo informácií týkajúcich sa fenotypu; je dobre známe, že tá istá mutácia AR môže spôsobiť výrazné rozdiely v stupni maskulinizácie u rôznych jedincov, dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny. Čo presne spôsobuje túto variabilitu, nie je úplne jasné, hoci faktory, ktoré k nej prispievajú, by mohli zahŕňať dĺžky polyglutamínových a polyglycínových dráh, citlivosť na vnútromaternicové endokrinné prostredie a rozdiely v ňom, vplyv koregulačných proteínov, ktoré sú aktívne v Sertoliho bunkách, somatický mozaicizmus, expresia génu 5RD2 v genitálnych kožných fibroblastoch, znížená transkripcia a translácia AR spôsobená inými faktormi ako mutáciami v kódujúcej oblasti AR, neidentifikovaný koaktivátorový proteín, nedostatky enzýmov, ako je nedostatok 21-hydroxylázy, alebo iné genetické variácie, ako je mutovaný proteín steroidogénneho faktora-1 (SF-1). Zdá sa však, že stupeň variability nie je konštantný vo všetkých mutáciách AR a v niektorých prípadoch je oveľa extrémnejší. Je známe, že missense mutácie, ktoré vedú k zámene jednej aminokyseliny, spôsobujú najväčšiu fenotypovú rozmanitosť.
Normálna funkcia androgénneho receptora. Testosterón (T) vstupuje do bunky a ak je prítomná 5-alfa-reduktáza, mení sa na dihydrotestón (DHT). Po naviazaní steroidu prechádza androgénny receptor (AR) konformačnou zmenou a uvoľňuje proteíny tepelného šoku (hsps). Fosforylácia (P) nastáva pred alebo po naviazaní steroidov. AR sa premiestni do jadra, kde dochádza k dimerizácii, väzbe na DNA a náboru koaktivátorov. Cieľové gény sa transkribujú (mRNA) a prekladajú do proteínov.
Androgény a androgénny receptor
Účinky, ktoré majú androgény na ľudské telo — virilizácia, maskulinizácia, anabolizmus atď. — nie sú spôsobené samotnými androgénmi, ale sú skôr výsledkom androgénov viazaných na androgénne receptory; androgénny receptor sprostredkúva účinky androgénov v ľudskom tele. Podobne za normálnych okolností je samotný androgénny receptor v bunke neaktívny, kým nedôjde k väzbe androgénov.
Nasledujúca séria krokov znázorňuje, ako androgény a androgénny receptor spolupracujú pri vytváraní androgénnych účinkov:
Takto androgény viazané na androgénne receptory regulujú expresiu cieľových génov, a tým vyvolávajú androgénne účinky.
Teoreticky je možné, aby niektoré mutantné androgénne receptory fungovali bez androgénov; štúdie in vitro preukázali, že mutantný proteín androgénového receptora môže indukovať transkripciu bez prítomnosti androgénov, ak sa odstráni jeho doména viažuca steroidy. Naopak, doména viažuca steroidy môže pôsobiť na potlačenie transaktivačnej domény AR, možno v dôsledku konformácie AR bez väzby.
Sexuálna diferenciácia. Ľudské embryo má indiferentné pohlavné prídavné kanáliky až do siedmeho týždňa vývoja.
Androgény vo vývoji plodu
Ľudské embryá sa počas prvých šiestich týždňov vyvíjajú podobne, bez ohľadu na genetické pohlavie (karyotyp 46,XX alebo 46,XY); jediný spôsob, ako v tomto období rozlíšiť embryá 46,XX alebo 46,XY, je hľadať Barrove telieska alebo chromozóm Y. [80] Pohlavné žľazy sa začínajú ako vypukliny tkaniva nazývané genitálne hrebene v zadnej časti brušnej dutiny, v blízkosti stredovej čiary. Do piateho týždňa sa pohlavné hrebene diferencujú na vonkajšiu kôru a vnútornú dreň a nazývajú sa indiferentné gonády.[80] Do šiesteho týždňa sa indiferentné gonády začínajú diferencovať podľa genetického pohlavia. Ak je karyotyp 46,XY, semenníky sa vyvíjajú vplyvom génu SRY chromozómu Y. Tento proces si nevyžaduje prítomnosť androgénu ani funkčného androgénového receptora.
Približne do siedmeho týždňa vývoja má embryo indiferentné pohlavné prídavné kanáliky, ktoré sa skladajú z dvoch párov kanálikov: Müllerových kanálikov a Wolffových kanálikov.Približne v tomto období semenníky vylučujú anti-Müllerov hormón, ktorý potláča vývoj Müllerových kanálikov a spôsobuje ich degeneráciu.Bez tohto anti-Müllerovho hormónu sa Müllerove kanáliky vyvíjajú do ženských vnútorných pohlavných orgánov (maternica, krčok maternice, vajíčkovody a horný vaginálny súdok).[80] Na rozdiel od Müllerových kanálikov sa Wolffove kanáliky štandardne ďalej nevyvíjajú.[81] V prítomnosti testosterónu a funkčných androgénnych receptorov sa Wolffove kanáliky vyvíjajú do nadsemenníkov, vasa deferentia a semenných vačkov.[82] Ak semenníky nevylučujú testosterón alebo androgénne receptory nefungujú správne, Wolffove kanáliky degenerujú.
Maskulinizácia mužských genitálií závisí od testosterónu aj dihydrotestosterónu.
Maskulinizácia vonkajších genitálií (penisu, penisovej uretry a mieška), ako aj prostaty, závisí od androgénu dihydrotestosterónu [83] [84] [85] [86] Testosterón sa premieňa na dihydrotestosterón pomocou enzýmu 5-alfa reduktázy.[87] Ak tento enzým chýba alebo je nedostatočný, dihydrotestosterón sa nevytvorí a vonkajšie mužské pohlavné orgány sa nevyvinú správne.[83][84][85][86][87] Podobne ako v prípade vnútorných mužských pohlavných orgánov je potrebný funkčný androgénny receptor, aby dihydrotestosterón reguloval transkripciu cieľových génov podieľajúcich sa na vývoji.
Patogenéza syndrómu necitlivosti na androgény
Mutácie v géne pre androgénny receptor môžu spôsobiť problémy v ktoromkoľvek z krokov zapojených do androgenizácie, od syntézy samotného proteínu androgénneho receptora až po transkripčnú schopnosť dimerizovaného komplexu androgén-AR. AIS môže vzniknúť, ak je čo i len jeden z týchto krokov výrazne narušený, pretože každý krok je potrebný na to, aby androgény úspešne aktivovali AR a regulovali expresiu génov. Ktoré kroky konkrétna mutácia naruší, sa dá do určitej miery predpovedať na základe identifikácie oblasti AR, v ktorej sa mutácia nachádza. Táto predpovedná schopnosť má predovšetkým retrospektívny pôvod; rôzne funkčné oblasti génu AR boli objasnené analýzou účinkov špecifických mutácií v rôznych oblastiach AR. Napríklad je známe, že mutácie v doméne viažucej steroidy ovplyvňujú afinitu k androgénom alebo retenciu, mutácie v oblasti závesu ovplyvňujú jadrovú translokáciu, mutácie v doméne viažucej DNA ovplyvňujú dimerizáciu a väzbu na cieľovú DNA a mutácie v transaktivačnej doméne ovplyvňujú reguláciu transkripcie cieľového génu.[81] Bohužiaľ, aj keď je známa postihnutá funkčná doména, je ťažké predpovedať fenotypové dôsledky konkrétnej mutácie (pozri Korelácia genotypu a fenotypu).
Niektoré mutácie môžu mať negatívny vplyv na viac ako jednu funkčnú doménu. Napríklad mutácia v jednej funkčnej doméne môže mať škodlivé účinky na inú doménu tým, že zmení spôsob, akým tieto domény interagujú.Jedna mutácia môže ovplyvniť všetky nadväzujúce funkčné domény, ak vznikne predčasný stop kodón alebo chyba v orámovaní; výsledkom takejto mutácie môže byť úplne nepoužiteľný (alebo nesyntetizovateľný) proteín androgénového receptora. Steroidná väzbová doména je obzvlášť zraniteľná voči účinkom predčasného stop kodónu alebo chyby v orámovaní, pretože sa vyskytuje na konci génu, a preto je pravdepodobnejšie, že jej informácia bude skrátená alebo nesprávne interpretovaná ako u iných funkčných domén.
V dôsledku mutácie AR boli pozorované aj iné, zložitejšie vzťahy; niektoré mutácie spojené s mužskými fenotypmi boli spojené s rakovinou prsníka, rakovinou prostaty alebo v prípade spinálnej a bulbárnej svalovej atrofie s ochorením centrálneho nervového systému.[88][89][90] Forma rakoviny prsníka, ktorá sa vyskytuje u niektorých mužov so syndrómom čiastočnej androgénnej necitlivosti, je spôsobená mutáciou vo väzbovej doméne AR na DNA. 88][90] Predpokladá sa, že táto mutácia spôsobuje narušenie interakcie cieľového génu AR, čo mu umožňuje pôsobiť na určité ďalšie ciele, pravdepodobne v spojení s proteínom estrogénového receptora, a spôsobovať tak rakovinový rast. Etiológia spinálnej a bulbárnej svalovej atrofie (SBMA) dokazuje, že aj samotný mutovaný proteín AR môže viesť k patológii. Rozšírenie polyglutamínového traktu génu AR o trinukleotidové opakovanie, ktoré je spojené so SBMA, vedie k syntéze nesprávne zloženého proteínu AR, ktorý bunka nedokáže správne proteolyzovať a rozptýliť[91]. Tieto nesprávne zložené proteíny AR tvoria agregáty v cytoplazme bunky a v jadre[91]. V priebehu 30 až 50 rokov sa tieto agregáty hromadia a majú cytotoxický účinok, čo nakoniec vedie k neurodegeneratívnym príznakom spojeným so SBMA[91].
Fenotypy, ktoré sú výsledkom necitlivosti na androgény, nie sú pre AIS jedinečné, a preto si diagnóza AIS vyžaduje dôkladné vylúčenie iných príčin. Klinické nálezy svedčiace o AIS zahŕňajú prítomnosť krátkej vagíny [92] alebo nedostatočne maskulinizovaných genitálií, [83] čiastočnú alebo úplnú regresiu Müllerových štruktúr, [93] bilaterálne nedysplastické semenníky [94] a poruchu spermatogenézy a/alebo virilizáciu. Laboratórne nálezy zahŕňajú karyotyp 46,XY a normálne alebo zvýšené postpubertálne hladiny testosterónu, luteinizačného hormónu a estradiolu. Väzbová aktivita androgénov kožných fibroblastov genitálií je zvyčajne znížená,[95] hoci boli hlásené aj výnimky[96].[97] Môže byť narušená premena testosterónu na dihydrotestosterón. Diagnóza AIS sa potvrdí, ak sa sekvenovaním génu pre androgénny receptor odhalí mutácia, hoci nie všetci jedinci s AIS (najmä PAIS) budú mať mutáciu AR (pozri časť Iné príčiny).
Liečba AIS je v súčasnosti obmedzená na symptomatickú liečbu; metódy na odstránenie nefunkčného proteínu androgénneho receptora, ktorý je výsledkom mutácie génu AR, nie sú v súčasnosti k dispozícii. Oblasti manažmentu zahŕňajú pridelenie pohlavia, genitoplastiku, gonadektómiu vo vzťahu k riziku vzniku nádoru, hormonálnu substitučnú liečbu a genetické a psychologické poradenstvo.
Odhady výskytu syndrómu necitlivosti na androgény vychádzajú z relatívne malej populácie, a preto sú známe ako nepresné. Odhaduje sa, že CAIS sa vyskytuje u 1 z každých 20 400 narodených detí 46,XY. [100] Celonárodný prieskum v Holandsku založený na pacientoch s geneticky potvrdenou diagnózou odhaduje, že minimálny výskyt CAIS je 1 z 99 000. Výskyt PAIS sa odhaduje na 1 zo 130 000.[101] Vzhľadom na jeho nenápadný prejav sa MAIS zvyčajne nevyšetruje, s výnimkou prípadov mužskej neplodnosti,[83] a preto jeho skutočný výskyt nie je známy.
Popisy účinkov syndrómu androgénnej necitlivosti sa datujú už stovky rokov, hoci k významnému pochopeniu histopatológie, ktorá je jeho základom, došlo až v 50. rokoch 20. storočia. Taxonómia a názvoslovie spojené s necitlivosťou na androgény prešli významným vývojom, ktorý bol paralelný s týmto pochopením.
Časová os hlavných míľnikov
Prvé opisy účinkov androgénnej necitlivosti sa objavili v lekárskej literatúre ako jednotlivé kazuistiky alebo ako súčasť komplexného opisu intersexuálnych telesných znakov. V roku 1839 škótsky pôrodník Sir James Young Simpson uverejnil jeden takýto opis [111] v rozsiahlej štúdii o intersexualite, ktorá sa zaslúžila o pokrok v chápaní tejto témy v lekárskej komunite.[112] Simpsonov taxonomický systém však nebol zďaleka prvý; taxonómie/opisy na klasifikáciu intersexuality vypracovali taliansky lekár a fyzik Fortuné Affaitati v roku 1549,[113][114] francúzsky chirurg Ambroise Paré v roku 1573,[112][115] francúzsky lekár a priekopník sexuológie Nicolas Venette v roku 1687 (pod pseudonymom Vénitien Salocini)[116][117] a francúzsky zoológ Isidore Geoffroy St. Hilaire v roku 1832.[118] Všetci piati spomínaní autori používali hovorový termín „hermafrodit“ ako základ svojich taxonómií, hoci sám Simpson vo svojej publikácii spochybnil správnosť tohto slova.[111] Používanie slova „hermafrodit“ v lekárskej literatúre pretrváva dodnes,[119][120] hoci jeho správnosť je stále spochybňovaná. Nedávno bol navrhnutý alternatívny systém pomenovania,[121] ale téma, ktoré slovo alebo slová by sa mali presne používať namiesto neho, je stále predmetom mnohých diskusií[98][122][123][124][125].
„Pudenda pseudo-hermafroditi ovini.“ Ilustrácia nejednoznačných genitálií z diela Thesaurus Anitomicus Octavius Frederika Ruyscha z roku 1709 [126].
Nemecko-švajčiarsky patológ Edwin Klebs je niekedy známy tým, že v roku 1876 použil vo svojej taxonómii intersexuality slovo „pseudohermafroditizmus“,[127] hoci toto slovo zjavne nie je jeho vynález, ako sa niekedy uvádza; história slova „pseudohermafrodit“ a príslušná snaha oddeliť „pravé“ hermafrodity od „falošných“, „nepravých“ alebo „pseudo“ hermafroditov siaha prinajmenšom do roku 1709, keď ho holandský anatóm Frederik Ruysch použil v publikácii opisujúcej subjekt s testes a prevažne ženským fenotypom.[126] „Pseudohermafrodit“ sa objavil aj v Acta Eruditorum neskôr v tom istom roku v recenzii Ruyschovej práce. 127] Existujú aj dôkazy, že toto slovo používala nemecká a francúzska lekárska komunita už dávno predtým, ako ho použil Klebs; nemecký fyziológ Johannes Peter Müller prirovnal „pseudohermafroditizmus“ k podtriede hermafroditizmu zo Sv. Hilaira v publikácii z roku 1834[129] a v 40. rokoch 19. storočia sa „pseudohermafroditizmus“ objavil vo viacerých francúzskych a nemeckých publikáciách vrátane slovníkov[130][131][132][133].
V roku 1953 americký gynekológ John Morris poskytol prvý úplný opis toho, čo nazval „syndróm testikulárnej feminizácie“, na základe 82 prípadov zozbieraných z lekárskej literatúry, vrátane dvoch jeho vlastných pacientov.Termín „testikulárna feminizácia“ bol vytvorený ako odraz Morrisovho pozorovania, že semenníky týchto pacientov produkovali hormón, ktorý mal na telo feminizačný účinok, čo je jav, ktorý je v súčasnosti chápaný ako dôsledok nečinnosti androgénov a následnej aromatizácie testosterónu na estrogén. Niekoľko rokov pred tým, ako Morris publikoval svoju prelomovú prácu, Lawson Wilkins vlastnými experimentmi dokázal, že nereagovanie cieľovej bunky na pôsobenie androgénnych hormónov je príčinou „mužského pseudohermafroditizmu“[102]. Wilkinsova práca, ktorá jasne preukázala nedostatok terapeutického účinku pri liečbe 46,XY žien androgénmi, spôsobila postupný posun v názvosloví z „feminizácie semenníkov“ na „androgénnu rezistenciu“[83].
Mnohé z rôznych prejavov syndrómu necitlivosti na androgény dostali osobitný názov, napríklad Reifensteinov syndróm (1947),[135] Goldbergov-Maxwellov syndróm (1948),[136] Morrisov syndróm (1953),[134] Gilbertov-Dreyfusov syndróm (1957),[137] Lubov syndróm (1959),[138] „neúplná feminizácia semenníkov“ (1963),[139] Rosewaterov syndróm (1965),[140] a Aimanov syndróm (1979).[141] Keďže sa nechápalo, že všetky tieto rôzne prejavy sú spôsobené rovnakým súborom mutácií v géne pre androgénny receptor, každej novej kombinácii príznakov sa dal jedinečný názov, čo viedlo ku komplikovanej stratifikácii zdanlivo odlišných porúch[142].
V priebehu posledných 60 rokov, keď sa objavili správy o nápadne odlišných fenotypoch dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny a keď sa dosiahol neustály pokrok smerom k pochopeniu základnej molekulárnej patogenézy AIS, sa ukázalo, že tieto poruchy sú rôznymi fenotypovými prejavmi jedného syndrómu spôsobeného molekulárnymi defektmi v géne pre androgénny receptor [142].
Syndróm androgénnej necitlivosti (AIS) je v súčasnosti uznávaná terminológia pre syndrómy vyplývajúce z nedostatočnej reakcie cieľovej bunky na pôsobenie androgénnych hormónov. AIS sa rozdeľuje do troch tried na základe fenotypu: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS), syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) a syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS). CAIS zahŕňa fenotypy, ktoré boli predtým opísané ako „testikulárna feminizácia“, Morrisov syndróm a Goldbergov-Maxwellov syndróm;[143] PAIS zahŕňa Reifensteinov syndróm, Gilbertov-Dreyfusov syndróm, Lubov syndróm, „neúplnú testikulárnu feminizáciu“ a Rosewaterov syndróm;[142][144][145] a MAIS zahŕňa Aimanov syndróm[146].
Virilizovanejšie fenotypy AIS sa niekedy označovali ako „syndróm neplodného muža“, „syndróm neplodného muža“, „syndróm neplodného fertilného muža“ atď., kým sa objavil dôkaz, že tieto stavy sú spôsobené mutáciami v géne pre androgénny receptor. Tieto diagnózy sa používali na opis rôznych miernych porúch virilizácie; v dôsledku toho fenotypy niektorých mužov, ktorí boli takto diagnostikovaní, lepšie opisuje PAIS (napr. mikropenis, hypospadia a nezostúpené semenníky), zatiaľ čo iné lepšie opisuje MAIS (napr. izolovaná neplodnosť alebo gynekomastia)[145][147][148].
hypotyreóza štítnej žľazy (nedostatok jódu, kretenizmus, vrodená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulárna struma) – tyreoiditída (De Quervainova tyreoiditída, Hashimotova tyreoiditída)
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, kóma, angiopatia, neuropatia, retinopatia) – Zollingerov-Ellisonov syndróm
prištítne telieska hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hyperfunkcia hypofýzy (akromegália, hyperprolaktinémia, ) – hypopituitarizmus Kallmannov syndróm, nedostatok rastového hormónu) – hypotalamo-hypofyzárna dysfunkcia
Cushingov syndróm nadobličiek) – Vrodená hyperplázia nadobličiek (v dôsledku deficitu 21-hydroxylázy) – Bartterov syndróm) – Adrenálna insuficiencia (Addisonova choroba)
gonády – nedostatok 5-alfa-reduktázy – hypogonadizmus – oneskorená puberta – predčasná puberta
iné – – – Psychogénny trpasličí vzrast – Syndróm necitlivosti na androgény –
Chronická granulomatózna choroba (CYBB) – Wiskottov-Aldrichov syndróm – X-viazaná ťažká kombinovaná imunodeficiencia – X-viazaná agammaglobulinémia – Hyper-IgM syndróm typu 1 – IPEX
Hemofília A – Hemofília B – X-viazaná sideroblastická anémia – X-viazaná lymfoproliferatívna choroba
Syndróm necitlivosti na androgény/Kennedyho choroba – Diabetes insipidus
aminokyseliny: Deficit ornitíntranskarbamylázy – okulocerebrorenálny syndróm
dyslipidémia: adrenoleukodystrofia
metabolizmus sacharidov: Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/choroba uskladnenia glykogénu typ IIb
porucha ukladania lipidov: Fabryho choroba
mukopolysacharidóza: Hunterov syndróm
metabolizmus purínov a pyrimidínov: Leschov-Nyhanov syndróm
Mentálna retardácia viazaná na chromozóm X: Syndróm krehkého X – MASA syndróm – Rettov syndróm
očné poruchy: Očný albinizmus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémia
iné: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba
Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermálna dysplázia (EDA) – X-viazaná ichtyóza
Beckerova svalová dystrofia/Duchenne – Centronukleárna myopatia – Myotubulárna myopatia – Conradiho-Hünermannov syndróm
Alportov syndróm – Dentova choroba
Barthov syndróm – McLeodov syndróm – Simpsonov-Golabiho-Behmelov syndróm
Poznámka: existuje len veľmi málo dominantných porúch viazaných na chromozóm X. Patrí medzi ne X-viazaná hypofosfatémia, fokálna dermálna hypoplázia, Aicardiho syndróm, Incontinentia pigmenti a CHILD.