Kategórie
Psychologický slovník

Organofosfáty

Všeobecná chemická štruktúra organofosfátu

Organofosfát (niekedy skrátene OP) alebo fosfátový ester je všeobecný názov pre estery kyseliny fosforečnej. Fosforečnany sú pravdepodobne najrozšírenejšie organofosforové zlúčeniny. Mnohé z najdôležitejších biochemických látok sú organofosfáty vrátane DNA a RNA, ako aj mnohých kofaktorov, ktoré sú nevyhnutné pre život. Organofosfáty sú základom mnohých insekticídov, herbicídov a nervových plynov. Agentúra EPA uvádza organofosfáty ako veľmi vysoko akútne toxické pre včely, voľne žijúce živočíchy a ľudí. Nedávne štúdie naznačujú možnú súvislosť s nepriaznivými účinkami na neurobehaviorálny vývoj plodu a detí, a to aj pri veľmi nízkych úrovniach vystavenia. Organofosfáty sa vo veľkej miere používajú ako rozpúšťadlá, zmäkčovadlá a prísady do EP.

Organofosfáty sa vo veľkej miere používajú v prírodných aj syntetických aplikáciách vďaka jednoduchosti, s akou sa dajú organické skupiny spájať. Keďže kyselina fosforečná je trojmocná, môže tvoriť triestery, zatiaľ čo karboxylové kyseliny tvoria len monoestery. Esterifikácia zahŕňa pripojenie organických skupín k fosforu prostredníctvom kyslíkových spojovacích prvkov. Prekurzory takýchto esterov sú alkoholy. Alkoholy, ktoré zahŕňajú tisíce prírodných a syntetických zlúčenín, sú rozmanité a rozšírené.

Fosfátové estery nesúce OH skupiny sú kyslé a vo vodnom roztoku čiastočne deprotonizované. Napríklad DNA a RNA sú polyméry typu [PO2(OR)(OR‘)-]n. Polyfosfáty tiež tvoria estery; dôležitým príkladom esteru polyfosfátu je ATP, ktorý je monoesterom kyseliny trifosforečnej (H5P3O10).

Alkoholy sa môžu od fosfátových esterov oddeliť hydrolýzou, ktorá je opačnou reakciou ako vyššie uvedené reakcie. Z tohto dôvodu sú fosfátové estery bežnými nosičmi organických skupín v biosyntéze.

Organofosfátové pesticídy

V zdravotníctve, poľnohospodárstve a štátnej správe sa slovom „organofosfáty“ označuje skupina insekticídov alebo nervovoparalytických látok pôsobiacich na enzým acetylcholínesterázu (na tento enzým pôsobia aj karbamáty zo skupiny pesticídov, ale iným mechanizmom). Tento termín sa často používa na označenie prakticky akejkoľvek organickej zlúčeniny obsahujúcej fosfor(V), najmä ak ide o neurotoxické zlúčeniny. Mnohé z tzv. organofosfátov obsahujú väzby C-P. Napríklad sarín je O-izopropylmetylfosfónfluoridát, ktorý je formálne odvodený od kyseliny fosforečnej (HP(O)(OH)2), nie od kyseliny fosforečnej (P(O)(OH)3). Mnohé zlúčeniny, ktoré sú derivátmi kyseliny fosforečnej, sa používajú aj ako neurotoxické organofosfáty.

Organofosfátové pesticídy (ako aj sarín a nervovoparalytická látka VX) nezvratne inaktivujú acetylcholínesterázu, ktorá je nevyhnutná pre funkciu nervov u hmyzu, ľudí a mnohých iných živočíchov. Organofosfátové pesticídy ovplyvňujú tento enzým rôznym spôsobom, a tým aj svojím potenciálom otravy. Napríklad paratión, jeden z prvých komercionalizovaných OP, je mnohonásobne účinnejší ako malatión, insekticíd používaný v boji proti stredomorskej muche ovocnej (Med-fly) a komárom prenášajúcim západonílsky vírus.

Organofosfátové pesticídy sa rýchlo rozkladajú hydrolýzou pri vystavení slnečnému žiareniu, vzduchu a pôde, hoci v potravinách a pitnej vode možno zistiť ich malé množstvá. Ich schopnosť rozkladu z nich urobila atraktívnu alternatívu k perzistentným organochloridovým pesticídom, ako sú DDT, aldrín a dieldrín. Hoci sa organofosfáty rozkladajú rýchlejšie ako organochloridy, majú väčšiu akútnu toxicitu, čo predstavuje riziko pre ľudí, ktorí môžu byť vystavení veľkým množstvám (pozri časť Toxicita nižšie).

Medzi bežne používané organofosfáty patria paratión, malatión, metylparatión, chlórpyrifos, diazinón, dichlorvos, fosmet, fenitrotión, tetrachlórvinfos, azametyfos a azinfos metyl. Malatión sa vo veľkej miere používa v poľnohospodárstve, pri úprave obytnej krajiny, vo verejných rekreačných oblastiach a v programoch kontroly škodcov v oblasti verejného zdravia, ako je napríklad eradikácia komárov. V USA je to najčastejšie používaný organofosfátový insekticíd. V USA je registrovaných štyridsať organofosfátových pesticídov, pričom v poľnohospodárstve a v obytných oblastiach sa používa najmenej 73 miliónov kilogramov.

Vedcov aj regulačné orgány znepokojujú, pretože pôsobia tak, že nezvratne blokujú enzým, ktorý je rozhodujúci pre funkciu nervov u hmyzu aj u ľudí. Aj pri relatívne nízkych hladinách môžu byť organofosfáty najnebezpečnejšie pre vývoj mozgu plodu a malých detí. Agentúra EPA v roku 2001 zakázala väčšinu použití organofosfátov v domácnostiach, ale v poľnohospodárstve sa stále striekajú na ovocie a zeleninu. Používajú sa aj na kontrolu škodcov, ako sú komáre, na verejných priestranstvách, napríklad v parkoch. Môžu sa vstrebať cez pľúca alebo pokožku alebo ich konzumáciou na potravinách.

Organofosfáty ako nervovoparalytické látky

Medzi prvých priekopníkov v tejto oblasti patria Jean Louis Lssaigne (začiatok 19. storočia) a Philippe de Clermont (1854). V roku 1932 nemecký chemik Willy Lange a jeho diplomant Gerde von Krueger prvýkrát opísali cholinergné účinky organofosfátov na nervový systém, pričom zaznamenali pocit dusenia a zatemnenie zraku po expozícii. Tento objav neskôr inšpiroval nemeckého chemika Gerharda Schradera v spoločnosti IG Farben v 30. rokoch 20. storočia k experimentovaniu s týmito zlúčeninami ako insekticídmi. Čoskoro sa ukázalo ich potenciálne využitie ako chemických bojových látok a nacistická vláda poverila Schradera vývojom organofosfátových (v širšom zmysle slova) nervových plynov. Schraderovo laboratórium objavilo sériu zbraní G, ktorá zahŕňala Sarin, Tabun a Soman. Nacisti vyrábali veľké množstvá týchto zlúčenín, ale počas druhej svetovej vojny ich nepoužívali. Britskí vedci počas vojny experimentovali s vlastným cholinergným organofosfátom s názvom diizopropylfluórfosfát (DFP). Briti neskôr vyrobili nervovoparalytickú látku VX, ktorá bola mnohonásobne účinnejšia ako séria G, začiatkom 50. rokov, takmer 20 rokov po tom, čo Nemci objavili sériu G.

Po druhej svetovej vojne získali americké spoločnosti prístup k niektorým informáciám zo Schraderovho laboratória a začali vo veľkom syntetizovať organofosfátové pesticídy. Paratión bol jedným z prvých, ktoré sa dostali na trh, nasledoval malatión a azinfosmetyl. Popularita týchto insekticídov vzrástla po tom, ako boli v 70. rokoch 20. storočia zakázané mnohé organochlórové insekticídy, ako DDT, dieldrín a heptachlór.

Štruktúrne vlastnosti organofosfátov

Terminálny kyslík vs. terminálna síra

Tiofosforylové zlúčeniny, ktoré majú funkciu P=S, sú oveľa menej toxické ako príbuzné fosforylové deriváty, medzi ktoré patria sarín, VX a tetraetylpyrofosfát. Tiofosforylzlúčeniny nie sú aktívnymi inhibítormi acetylcholínesterázy ani u cicavcov, ani u hmyzu; u cicavcov má metabolizmus tendenciu odstraňovať lipofilné bočné skupiny z atómu fosforu, zatiaľ čo u hmyzu má tendenciu zlúčeninu oxidovať, čím sa odstráni koncová síra a nahradí sa koncovým kyslíkom, čo umožňuje zlúčenine účinnejšie pôsobiť ako inhibítor acetylcholínesterázy.

V rámci týchto požiadaviek sa použilo veľké množstvo rôznych lipofilných a odlučovacích skupín. Rozdielnosť týchto skupín je jedným zo spôsobov jemného nastavenia toxicity zlúčeniny. Dobrým príkladom tejto chémie sú P-tiokyanátové zlúčeniny, ktoré ako lipofilné skupiny používajú arylovú (alebo alkylovú) skupinu a alkylamínovú skupinu. Tiokyanát je odchádzajúca skupina.

Jeden z produktov reakcie Fc2P2S4 s dimetylkyanamidom

V nemeckom patente sa tvrdilo, že reakciou 1,3,2,4-ditiadifosfát 2,4-disulfidov s dialkylkylkyanamidmi sa vytvorili látky na ochranu rastlín, ktoré obsahujú šesťčlenné (P-N=C-N=C-S-) kruhy. V poslednom čase sa reakciou diferocenyl 1,3,2,4-ditiadifosfetán 2,4-disulfidu (a Lawessonovho činidla) s dimetylkyanamidom dokázalo, že v skutočnosti vzniká zmes niekoľkých rôznych zlúčenín obsahujúcich fosfor. V závislosti od koncentrácie dimetylkyanamidu v reakčnej zmesi vzniká ako hlavný produkt buď iná zlúčenina so šesťčlenným kruhom (P-N=C-S-C=N-), alebo neheterocyklická zlúčenina (FcP(S)(NR2)(NCS)); iná zlúčenina vzniká ako vedľajší produkt.

Okrem toho sa pri reakcii tvoria aj malé stopy iných zlúčenín. Je nepravdepodobné, že by kruhová zlúčenina (P-N=C-S-C=N-) {alebo jej izomér} pôsobila ako prostriedok na ochranu rastlín, ale zlúčeniny (FcP(S)(NR2)(NCS)) môžu pôsobiť ako nervové jedy na hmyz.

Mnohé organofosfáty sú silné nervovoparalytické látky, ktoré pôsobia tak, že inhibujú účinok acetylcholínesterázy (AChE) v nervových bunkách. Sú jednou z najčastejších príčin otráv na celom svete a často sa zámerne používajú pri samovraždách v poľnohospodárskych oblastiach. Organofosforové pesticídy sa môžu absorbovať všetkými cestami vrátane vdýchnutia, prehltnutia a kožnej absorpcie. Ich toxicita však nie je obmedzená na akútnu fázu a už dlho sa zaznamenávajú chronické účinky. Neurotransmitery, ako je acetylcholín (ktorý je ovplyvnený organofosfátovými pesticídmi), sú veľmi dôležité pre vývoj mozgu a mnohé OP majú neurotoxické účinky na vyvíjajúce sa organizmy, a to aj pri nízkych úrovniach expozície. Iné organofosfáty nie sú toxické, avšak ich hlavné metabolity, ako sú ich oxóny, toxické sú.

Opakovaná alebo dlhodobá expozícia organofosfátom môže mať rovnaké účinky ako akútna expozícia vrátane oneskorených príznakov. Medzi ďalšie účinky hlásené u opakovane exponovaných pracovníkov patria poruchy pamäti a koncentrácie, dezorientácia, ťažké depresie, podráždenosť, zmätenosť, bolesti hlavy, ťažkosti s rečou, oneskorené reakcie, nočné mory, námesačnosť a ospalosť alebo nespavosť. Hlásený bol aj stav podobný chrípke s bolesťou hlavy, nevoľnosťou, slabosťou, stratou chuti do jedla a malátnosťou.

Aj pri relatívne nízkych hladinách môžu byť organofosfáty nebezpečné pre ľudské zdravie. Tieto pesticídy pôsobia na súbor chemických látok v mozgu, ktoré sú úzko späté s látkami, ktoré sa podieľajú na ADHD, a preto môžu byť najviac ohrozené plody a malé deti, u ktorých vývoj mozgu závisí od prísnej postupnosti biologických udalostí. Môžu sa vstrebávať cez pľúca alebo pokožku alebo ich konzumáciou v potravinách. Podľa správy amerického ministerstva poľnohospodárstva z roku 2008 v reprezentatívnej vzorke produktov testovaných agentúrou obsahovalo stopy organofosfátu 28 % mrazených čučoriedok, 20 % zeleru, 27 % zelenej fazuľky, 17 % broskýň, 8 % brokolice a 25 % jahôd.

Agentúra Spojených štátov pre ochranu životného prostredia uvádza organofosfát paratión ako možný karcinogén pre človeka.

Štúdia z roku 2007 spojila organofosfátový insekticíd chlórpyrifos, ktorý sa používa na niektoré druhy ovocia a zeleniny, s oneskorením v učení, zníženou fyzickou koordináciou a problémami v správaní detí, najmä s ADHD.

Ekologická strava je účinným spôsobom, ako znížiť vystavenie organofosforovým pesticídom, ktoré sa bežne používajú v poľnohospodárskej výrobe. Hladiny metabolitov organofosfátov rýchlo klesajú a v prípade niektorých metabolitov sú v moči detí nezistiteľné, ak sa konzumuje organická strava.

Štúdia z roku 2010 zistila, že vystavenie organofosfátom je spojené so zvýšeným rizikom Alzheimerovej choroby. V inej štúdii z toho istého roku sa zistilo, že každé 10-násobné zvýšenie koncentrácie metabolitov organofosfátov v moči súvisí s 55 % až 72 % zvýšením pravdepodobnosti výskytu ADHD u detí. Štúdia zistila, že vystavenie organofosfátom je spojené so zvýšeným rizikom ADHD u detí. Výskumníci analyzovali hladiny rezíduí organofosfátov v moči viac ako 1 100 detí vo veku 8 až 15 rokov a zistili, že deti s najvyššími hladinami dialkylfosfátov, ktoré sú rozkladnými produktmi organofosfátových pesticídov, mali aj najvyšší výskyt ADHD. Celkovo zistili 35 % nárast pravdepodobnosti vzniku ADHD s každým desaťnásobným zvýšením koncentrácie rezíduí pesticídov v moči. Tento účinok sa prejavil aj pri nízkych hodnotách expozície: u detí, ktoré mali v moči akúkoľvek zistiteľnú, nadpriemernú hladinu metabolitu pesticídov, bola pravdepodobnosť výskytu príznakov ADHD dvakrát vyššia ako u detí s nezistiteľnými hladinami.

Ďalšia štúdia z roku 2010 zistila, že u detí, ktoré boli vystavené organofosfátovým pesticídom ešte v maternici, sa o niekoľko rokov neskôr častejšie vyskytli poruchy pozornosti. Výskumníci hodnotili deti vo veku 3,5 a 5 rokov z hľadiska príznakov porúch pozornosti a ADHD na základe správ matky o správaní dieťaťa, výkonov v štandardizovaných počítačových testoch a hodnotenia správania od skúšajúcich. Každé desaťnásobné zvýšenie prenatálnych metabolitov pesticídov bolo spojené s päťnásobne vyššou pravdepodobnosťou vysokého skóre v počítačových testoch vo veku 5 rokov, čo naznačuje vyššiu pravdepodobnosť, že dieťa bude mať ADHD. Zdá sa, že tento účinok bol silnejší u chlapcov ako u dievčat.

Podľa mimovládnej organizácie Pesticide Action Network je organofosfát paratión jedným z najnebezpečnejších pesticídov. Len v USA sa od roku 1966 otrávilo viac ako 650 poľnohospodárskych pracovníkov, z ktorých 100 zomrelo. V málo rozvinutých krajinách utrpelo smrteľné a nefatálne otravy oveľa viac ľudí. Svetová zdravotnícka organizácia, PAN a mnohé environmentálne organizácie navrhujú všeobecný a celosvetový zákaz. Jeho používanie je zakázané alebo obmedzené v 23 krajinách a jeho dovoz je nezákonný v celkovo 50 krajinách. V USA bolo jeho používanie zakázané v roku 2000 a od roku 2003 sa nepoužíva.

Okrem použitia v poľnohospodárstve bol organofosfát diazinón v USA zakázaný.V roku 2000 sa v Kalifornii použilo viac ako milión libier diazinónu na kontrolu poľnohospodárskych škodcov. Oblasti a plodiny, na ktorých sa diazinón používa v najväčšej miere, sú kontrola štrukturálnych škodcov, mandlí, hlávkového šalátu, listového šalátu a sušených sliviek.

V máji 2006 Agentúra na ochranu životného prostredia preskúmala používanie organofosfátu dichlórvosu a navrhla jeho ďalší predaj napriek obavám o jeho bezpečnosť a mnohým dôkazom, že je karcinogénny a škodlivý pre mozog a nervový systém, najmä u detí. Ochrancovia životného prostredia obviňujú, že posledné rozhodnutie bolo výsledkom zákulisných dohôd s priemyselným odvetvím a politických zásahov.

V roku 2001 agentúra EPA zaviedla nové obmedzenia na používanie organofosfátov fosmetu a azinfos-metylu s cieľom zvýšiť ochranu poľnohospodárskych pracovníkov. Medzi plodiny, pri ktorých sa v tom čase uvádzalo, že sa postupne ukončia do štyroch rokov, patrili mandle, čerešne, bavlna, brusnice, broskyne, pistácie a vlašské orechy. Medzi plodiny s časovo obmedzenou registráciou patrili jablká/krabice, čučoriedky, višne, hrušky, borovicové sady, ružičkový kel, trstinové bobule a použitie azinfos-metylu v škôlkach na účely karantény. Medzi označené použitia fosmetu patria lucerna, ovocné sady (napr. mandle, vlašské orechy, jablká, čerešne), čučoriedky, citrusy, hrozno, okrasné stromy (nie na použitie v obytných, parkových alebo rekreačných oblastiach) a nerodiace ovocné stromy, vianočné stromčeky a ihličnany (stromové farmy), zemiaky a hrach. Azinfos-metyl je v Európe zakázaný od roku 2006.

Agonisty: 77-LH-28-1 – AC-42 – AC-260,584 – Aceklidín – Acetylcholín – AF30 – AF150(S) – AF267B – AFDX-384 – Alvamelín – AQRA-741 – Arekolín – Betanechol – Butyrylcholín – Karbachol – CDD-0034 – CDD-0078 – CDD-0097 – CDD-0098 – CDD-0102 – Cevimelín – cis-Dioxolán – Etoxysebacylcholín – LY-593,039 – L-689,660 – LY-2,033,298 – McNA343 – metacholín – milamelín – muskarín – NGX-267 – okvimelín – oxotremorín – PD-151,832 – Pilokarpín – RS86 – Sabkomelín – SDZ 210-086 – Sebakylcholín – Suberylcholín – Talsaklidín – Tazomelín – Tiopilokarpín – Vedaklidín – VU-0029767 – VU-0090157 – VU-0152099 – VU-0152100 – VU-0238429 – WAY-132,983 – Xanomelín – YM-796Antagonisty: 3-chinuklidinylbenzilát – 4-DAMP – aklidíniumbromid – anizodamín – anizodín – atropín – atropínmethonitrát – benaktyzín – benzatropín (benztropín) – benzydamín – BIBN 99 – biperidén – bornaprín – CAR-226,086 – CAR-301,060 – CAR-302,196 – CAR-302,282 – CAR-302,368 – CAR-302,537 – CAR-302,668 – CS-27349 – cyklobenzaprín – cyklopentolát – darifenacín – DAU-5884 – dimetindén – dexetimid – DIBD – dicyklomín (dicicloverín) – ditran – EA-3167 – EA-3443 – EA-3580 – EA-3834 – elemicín – etanutín – etybenzatropín (etylbenztropín) – flavoxát – himbacín – HL-031,120 – Ipratropiumbromid – J-104,129 – Hyoscyamín – Mamba Toxin 3 – Mamba Toxin 7 – Mazaticol – Mebeverín – Metoktramín – Metixén – Myristicín – N-etyl-3-piperidylbenzilát – N-metyl-3-piperidylbenzilát – Orfenadrín – Otenzepad – Oxybutynín – PBID – PD-102,807 – Penehyclidine – Phenglutarimide – Phenyltoloxamine – Pirenzepine – Piroheptine – Procyclidine – Profenamine – RU-47,213 – SCH-57,790 – SCH-72,788 – SCH-217,443 – Scopolamine (Hyoscine) – Solifenacin – Telenzepine – Tiotropium bromide – Tolterodine – Trihexyphenidyl – Tripitamine – Tropatepine – Tropicamide – WIN-2299 – Xanomeline – Zamifenacin; Ostatné: Antihistaminiká 1. generácie (bromfeniramín, chlórfenamín, cyproheptadín, dimenhydrinát, difenhydramín, doxylamín, mepyramín/pyrilamín, fenindamín, feniramín, tripelennamín, triprolidín atď, Tetracyklické antidepresíva (amoxapín, maprotilín atď.) – Typické antipsychotiká (chlórpromazín, tioridazín atď.) – Atypické antipsychotiká (klozapín, olanzapín, quetiapín atď.)

Agonisty: 5-HIAA – A-84,543 – A-366,833 – A-582,941 – A-867,744 – ABT-202 – ABT-418 – ABT-560 – ABT-894 – acetylcholín – altiniklín – anabazín – anatoxín-a – AR-R17779 – Butyrylcholín – Karbachol – Kotinín – Cytisín – Dekametónium – Desformylflustrabromín – Dianiklín – Dimetylfenylpiperazínium – Epibatidín – Epiboxidín – Etanol – Etoxysebacylcholín – EVP-4473 – EVP-6124 – Galantamín – GTS-21 – Isproniclín – Lobelín – MEM-63,908 (RG-3487) – nikotín – NS-1738 – PHA-543 613 – PHA-709 829 – PNU-120 596 – PNU-282 987 – pozaniklín – rivaniklín – sazetidín A – sebacilcholín – SIB-1508Y – SIB-1553A – SSR-180,711 – Suberylcholín – TC-1698 – TC-1734 – TC-1827 – TC-2216 – TC-5214 – TC-5619 – TC-6683 – Tebaniklín – Tropisetrón – UB-165 – Vareniklín – WAY-317,538 – XY-4083Antagonisty: 18-metoxykoronaridín – α-bungarotoxín – α-Konotoxín – Alkuronium – Amantadín – Anatruxónium – Atrakúrium – Bupropión (Amfebutamón) – Chandónium – Chlorizondamín – Cisatrakurium – Koklaurín – Koronaridín – Dakurónium – Dekametónium – Dextrometorfán – Dextropropoxyfén – Dextroorfán – Diadónium – DHβE – Dimetyltubokurarín (Metokurín) – Dipyrandium – Dizocilpín (MK- Mivakúrium – morfanol (racemorfanol) – neramexán – oxid dusný – pankuron – pempidín – pentamín – pentolínium – fencyklidín – pipekurónium – radafaxín – rapakurónium – rokurónium – surugatoxín – suxametónium (sukcinylcholín) – tiokolchikozid – toxiferín – trimetafán – tropeínium – tubokurarín – vekuron – xenón

Hemicholinium-3 (hemicholín; HC3) – trietylcholín

1-(-benzoyletyl)pyridínium – 2-(α-naftoyl)etyltrimetylamónium – 3-chlór-4-stilbazol – 4-(1-naftylvinyl)pyridín – acetylseco hemicholínium-3 – akryloylcholín – AF64A – B115 – BETA – CM-54,903 – N,N-dimetylaminoetylakrylát – N,N-dimetylaminoetylchloroacetát

Cymserín * Mnohé z vyššie uvedených inhibítorov acetylcholínesterázy pôsobia ako inhibítory butyrylcholínesterázy.

cholín (lecitín) – citikolín – cyprodenát – dimetilmetanolamín (DMAE, deanol) – glycerofosfocholín – meklofenoxát (centrofenoxín) – fosfatidylcholín – fosfatidyletanolamín – fosforylcholín – pirisudanol

kyselina octová – acetylkarnitín – acetyl-coA – vitamín B5 (pantetín, pantetín, pantenol)

Látky uvoľňujúce acetylcholín: α-Latrotoxín – β-Bungarotoxín; inhibítory uvoľňovania acetylcholínu: Reaktivátory acetylcholínesterázy: Asoxím – Obidoxím – Pralidoxím