Kategórie
Psychologický slovník

Choroba Unverricht-Lundborg

Unverricht-Lundborgova choroba (skrátene ULD alebo EPM1) je najčastejšou formou nezvyčajnej skupiny genetických porúch epilepsie nazývaných progresívne myoklonické epilepsie. Je spôsobená mutáciou v géne cystatínu B (CSTB). Choroba je pomenovaná podľa Heinricha Unverrichta, ktorý ju prvýkrát opísal v roku 1891, a Hermana Bernharda Lundborga, ktorý ju podrobnejšie skúmal v roku 1903. ULD sa objavuje u detí vo veku od 6 do 16 rokov; nie sú známe prípady, keď bola osoba staršia ako 18 rokov. Väčšina prípadov pochádza z pobaltskej oblasti Európy, hoci mnohé prípady boli hlásené z krajín v Stredomorí.

Začiatok ochorenia charakterizujú myoklonické zášklby a tonicko-klonické záchvaty. Skoré prípady často viedli k nutnosti používať invalidný vozík a k úmrtiu pred dovŕšením 24. roku života, ale vďaka novým liečebným postupom a liekom sa priemerná dĺžka života jedincov s ULD predĺžila, v niektorých prípadoch dokonca takmer na úroveň života nepostihnutého jedinca.

Unverrichtova-Lundborgova choroba je známa aj ako EPM1, pretože ide o formu progresívnej myoklonickej epilepsie (PME). Medzi ďalšie progresívne myoklonické epilepsie patrí myoklonická epilepsia a ragged red fibers (syndróm MERRF), Laforova choroba (EPM2a alebo EMP2b), neuronálna ceroidná lipofuscinóza (NCL) a sialidóza. Progresívne myoklonické epilepsie vo všeobecnosti tvoria len malé percento pozorovaných prípadov epilepsie a ULD je najčastejšou formou. Hoci ULD môže viesť k predčasnej smrti, považuje sa za najmenej závažnú formu progresívnej myoklonickej epilepsie.

U pacientov s Unverrichtovou-Lundborovou chorobou sa myoklonické zášklby a tonicko-klonické záchvaty prejavujú v mladom veku, vo veku 6-16 rokov. Myoklonické zášklby sa vyskytujú vo svaloch rúk a nôh, ktoré sú najbližšie k trupu, a spúšťajú sa v dôsledku rôznych bežných vonkajších podnetov. Záchvaty sa začínajú v priemernom veku 10,8 roka, pričom myoklonus začína okolo 12,1 roka. V súčasnosti ju nie je možné diagnostikovať bez genetického vyšetrenia, a keďže počiatočné príznaky sú všeobecné, často sa zamieňa za inú častejšiu epilepsiu, v mnohých prípadoch juvenilnú myoklonickú epilepsiu (JME).

Genetická príčina ULD je známa, ale výskum viedol k novým oblastiam štúdia, ktoré môžu viesť k rozšíreniu poznatkov o príčinách ULD.

Je známe, že príčinou ULD je mutácia génu, ktorý produkuje cystatín B. Ochorenie je autozómovo recesívne, takže obaja rodičia jedinca musia byť nositeľmi recesívneho génu CSTB, aby ho zdedili, a aby sa u jedinca prejavili príznaky ULD, musia mať obidva recesívne gény CSTB. Súrodenci postihnutých jedincov, ktorí majú len jeden recesívny gén, boli sledovaní a vo všeobecnosti nevykazujú príznaky ULD, hoci v niektorých prípadoch môžu byť prítomné mierne príznaky.

Nový výskum ukazuje, že cystatín B nemusí byť jediným faktorom, ktorý sa podieľa na Unverricht-Lundborgovej chorobe. V štúdii sa zistilo, že pacienti s ULD majú v určitých oblastiach mozgu viac dopamínových receptorov ako nepostihnutí jedinci. Vedci sa rozhodli skúmať dopamínové receptory, pretože je známe, že sú faktorom myoklonusu, ktorý je významnou súčasťou príznakov ULD. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že príčina ULD môže byť zložitejšia, ako sa v súčasnosti predpokladá.

Hoci genetická príčina Unverricht-Lundborgovej choroby je známa, mechanizmus jej vzniku nie je úplne známy. Súčasný výskum priniesol sľubné výsledky, ktoré môžu viesť k potvrdeniu tohto mechanizmu. Tento výskum sa uskutočnil na myšiach s odstráneným génom pre produkciu cystatínu B, aby sa zabezpečil podobný súbor príznakov ako u jedincov s ULD. Mechanizmus, ktorý výskum v súčasnosti podporuje, je veľmi podobný inej teórii progresie epilepsie známej ako kindling.

Súčasný výskum spája cystatín B s produkciou inhibičných neurónov známych ako GABAergické neuróny. Ukázalo sa, že nedostatok cystatínu B v dôsledku mutácie génu CSTB vedie k zníženiu počtu inhibičných neurónov a tento nedostatok inhibície spôsobuje, že bunky v mozgu, najmä v hipokampe, sú vzrušivejšie. Predpokladá sa, že práve toto zvýšenie excitability spôsobuje myoklonické zášklby a tonicko-klonické záchvaty u pacientov s ULD.

Výskum tiež poskytuje dôkazy na podporu myšlienky, že cystatín B môže byť typom „ochrannej“ molekuly v mozgu. Za normálnych okolností po záchvate prítomnosť cystatínu B zabraňuje odumieraniu neurónov v dôsledku toxických hladín neurotransmiterov. Štúdie naznačujú, že neprítomnosť cystatínu B vedie k smrti postihnutých neurónov, čo vedie k poškodeniu časti mozgu. Toto poškodenie spolu so zvýšenou excitabilitou buniek potom vedie k ďalšiemu poškodeniu, čo spôsobuje, že Unverrichtova-Lundborgova choroba je progresívna.

Jedinou v súčasnosti dostupnou metódou na diagnostiku Unverrichtovej-Lundborovej choroby je genetický test na zistenie prítomnosti mutovaného génu cystatínu B. Ak je tento gén prítomný u jedinca s podozrením na toto ochorenie, môže sa potvrdiť. Vykonávanie genetických testov tohto typu je však neúnosne nákladné, najmä vzhľadom na zriedkavosť ULD. Skoré príznaky ULD sú všeobecné a v mnohých prípadoch podobné iným bežnejším epilepsiám, ako je juvenilná myoklonická epilepsia. Z týchto dôvodov je ULD vo všeobecnosti jednou z posledných možností, ktoré lekári skúmajú pri hľadaní diagnózy u pacientov s jej príznakmi. Vo väčšine prípadov nie je nesprávna diagnóza pre pacienta škodlivá, pretože na liečbu ULD aj akéhokoľvek typu epilepsie, ktorý bol pacientovi nesprávne diagnostikovaný, sa používajú mnohé rovnaké lieky. Existuje však niekoľko liekov na epilepsiu, ktoré zvyšujú výskyt záchvatov a myoklonických zášklbov u pacientov s ULD, čo môže viesť k zvýšeniu rýchlosti progresie, vrátane fenytoínu, fosfenytoínu, blokátorov sodíkových kanálov, GABAergných liekov, gabapentínu a pregabalínu.

V súčasnosti sa skúmajú ďalšie metódy diagnostiky Unverrichtovej-Lundborovej choroby. Zatiaľ čo elektroencefalogram (EEG) je užitočný pri identifikácii alebo diagnostike iných foriem epilepsie, v súčasnosti je známe, že lokalizácia záchvatov pri ULD je generalizovaná v celom mozgu. Bez určenia konkrétnej oblasti je ťažké presne rozlíšiť EEG záznam jedinca s ULD od jedinca s iným typom epilepsie, pre ktorú sú charakteristické generalizované mozgové záchvaty. Avšak vzhľadom na nedávny výskum, ktorý spája poškodenie mozgu pri ULD s hipokampom, sa môže zvýšiť užitočnosť EEG ako diagnostického nástroja.

Pri diagnostike pacientov s epilepsiou sa často používa aj magnetická rezonancia (MRI). Zatiaľ čo MRI urobené počas začiatku ochorenia sú vo všeobecnosti podobné ako u jedincov bez ULD, MRI urobené po progresii ochorenia vykazujú charakteristické poškodenia, ktoré môžu pomôcť napraviť nesprávnu diagnózu.

Hoci ULD je zriedkavé ochorenie, nedostatok dobre definovaných prípadov na štúdium a ťažkosti s potvrdením diagnózy poskytujú silný dôkaz, že toto ochorenie je pravdepodobne nedostatočne diagnostikované.

Hoci v súčasnosti neexistuje liek na opravu mutovaného génu CSTB, niekoľko antiepileptických liekov účinne znižuje počet záchvatov a pomáha pacientom s ULD zvládať príznaky. Okrem toho sa vykonáva nový výskum, ktorý skúma účinnosť iných typov liečby.

Kyselina valproová je liekom prvej voľby na zníženie generalizovaných záchvatov a myoklonu. Levetiracetam je tiež účinný na generalizované záchvaty aj myoklonus. Klonazepam a vysoké dávky piracetamu môžu zmierniť myoklonus. Fenytoín môže zhoršiť záchvaty a môže urýchliť neurodegeneráciu; karbamazepín, oxkarbazepín, tiagabín, vigabatrín, gabapentín a pregabalín môžu zhoršiť myoklonus a myoklonické záchvaty. Medzi ďalšie bežné lieky na liečbu ULD patria topiramát a zonisamid. Ak je jedinec s Unverrichtovou-Lundborovou chorobou obzvlášť citlivý na určitý typ podnetu, je tiež prospešné znížiť vystavenie pacienta tomuto podnetu, aby sa znížila pravdepodobnosť vzniku záchvatov. Keďže ULD je progresívna a časom sa nemusí zlepšiť, v mnohých prípadoch bola zdokumentovaná depresia, preto je veľmi prospešné poskytnúť silnú podpornú skupinu priateľov, rodiny a dokonca aj iných jedincov s ULD.

Nové možnosti liečby

U pacientov s Unverrichtovou-Lundborovou chorobou sa choroba začala prejavovať skoro a nedostatok účinnej liečby znamenal rýchly postup. V mnohých prípadoch pacient potreboval na pohyb invalidný vozík a zomrel v mladom veku.

Rozšírenie poznatkov o tomto ochorení a zlepšenie liečby a liekov však viedlo k výraznému zlepšeniu prognózy jedincov s ULD. Antiepileptické lieky znižujú výskyt záchvatov a myoklonu, čo vedie k zníženiu poškodenia mozgu v dôsledku záchvatov a tela v dôsledku pádov spôsobených záchvatmi. V dôsledku toho je teraz oveľa menej pravdepodobné, že jedinci s Unverrichtovou-Lundborovou chorobou skončia na invalidnom vozíku, čo eliminuje možnosť komplikácií spojených s tým, že budú používať invalidný vozík. Všetky tieto faktory zlepšili vyhliadky pacientov. Vzhľadom na progresívnu povahu ochorenia prevláda depresia, ale podpora rodiny a priateľov, ako aj správna liečba môžu pomôcť. Zatiaľ čo v začiatkoch mali pacienti s ULD očakávanú dĺžku života približne 24 rokov, v poslednom čase boli zaznamenané prípady osôb, ktoré sa dožili takmer normálneho veku.

Jediná krajina, v ktorej je výskyt Unverricht-Lundborgovej choroby hlásený, je Fínsko, kde sa údajne vyskytuje u 4 zo 100 000 osôb. ULD však bola dobre definovaná len nedávno a je pravdepodobné, že stále nie je dostatočne diagnostikovaná, takže skutočný výskyt môže byť iný, ako je v súčasnosti známe. Medzi ďalšie krajiny so známymi prípadmi patria krajiny v stredomorskom regióne vrátane Talianska, Francúzska, Tuniska, Alžírska a Maroka, ako aj Spojené štáty.

Unverricht-Lundborgova choroba bola najprv známa ako jedna z dvoch rôznych chorôb v závislosti od miesta, kde sa nachádzala: Baltský myoklonus alebo stredomorský myoklonus. Dôvodom rôznych názvov bol čiastočne regionálny charakter, ale aj to, že prognóza ochorenia bola u jedincov s každým z nich odlišná vzhľadom na spôsob liečby v danom regióne. Nakoniec sa zistilo, že v oboch prípadoch ide o tú istú chorobu, ULD.

V poslednom čase sa uskutočnilo mnoho štúdií zameraných na skúmanie príčiny, mechanizmu a chemického základu Unverricht-Lundborgovej choroby.

Charakteristika cystatínu B

Nedávna štúdia sa pokúsila opísať správanie normálneho a mutovaného cystatínu B, ktorý sa exprimuje v tele. Výsledky ukazujú, že cystatín B má polymérnu štruktúru a že mutovaná forma cystatínu B, ktorá je prítomná u pacientov s Unverricht-Lundborgovou chorobou, pravdepodobne priťahuje iné molekuly cystatínu B a vytvára zhluky molekuly. Vedci predpokladajú, že tento zrážací účinok molekúl cystatínu B môže byť jedným z faktorov, ktoré spôsobujú progresiu ULD.

Štúdia heterozygotných myší

U ľudí je všeobecne známe, že ak pacient nemá oba recesívne gény CSTB (sú homozygotne recesívne), nevyskytujú sa u neho príznaky ULD. Nedávna štúdia sa pokúsila charakterizovať prípadné účinky pozorované u myší, ktoré sú nositeľmi len jedného recesívneho génu CSTB (sú heterozygotné). Vedci analyzovali normálne a heterozygotné myši tak, že ich nechali vykonávať rôzne úlohy. Štúdia zistila, že heterozygotné myši si na začiatku úlohy počínali podobne ako normálne myši, ale keď úloha pokračovala alebo bola zložitejšia, častejšie zlyhávali. Hoci sa výsledky heterozygotných myší výrazne nelíšili od výsledkov normálnych myší, naznačujú, že nosenie len jedného recesívneho génu CSTB môže mať nepriaznivé účinky, aspoň u myší.

Analýza EEG v priebehu ULD

V súčasnosti nie je elektroencefalografia (EEG) ako diagnostický nástroj Unverrichtovej-Lundborovej choroby veľmi účinná. Táto štúdia sa namiesto toho snaží charakterizovať zmeny v EEG pacientov s ULD v priebehu ochorenia. Vedci skúmali dvadsaťpäť pacientov s ULD a sledovali ich EEG v priebehu času. Výsledky ukazujú, že určité mozgové vlny, ktoré sú prítomné na začiatku progresie ULD a sú prítomné aj u nepostihnutých jedincov, vrátane spontánnych generalizovaných výbojov hrotov alebo polyhrotov a fotoparoxyzmálnej reakcie, majú po 10 až 15 rokoch tendenciu klesať.

Unverricht-Lundborg choroba na:

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

percent, iné (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)