Kategórie
Psychologický slovník

Difenylhydantoín

Chemická štruktúra difenylhydantoínu
Difenylhydantoín

Fenytoín sodný je bežne používané antiepileptikum. Úrad pre kontrolu potravín a liečiv ho schválil v roku 1953 na použitie pri záchvatoch. Fenytoín pôsobí na tlmenie nežiaducej, rozbiehajúcej sa mozgovej aktivity pozorovanej pri záchvate znížením elektrickej vodivosti medzi mozgovými bunkami stabilizáciou neaktívneho stavu napäťovo hradených sodíkových kanálov. Okrem záchvatov je možnosťou liečby neuralgie trojklanného nervu, ako aj niektorých srdcových arytmií.

Sodná soľ fenytoínu sa predáva pod názvom Phenytek® od spoločnosti Mylan Laboratories, predtým Bertek Pharmaceuticals, a Dilantin®; tiež Dilantin® Kapseals® a Dilantin® Infatabs® v USA, Eptoin® od spoločnosti Abbott Group v Indii a ako Epanutin® v Spojenom kráľovstve a Izraeli od spoločnosti Parke-Davis, ktorá je teraz súčasťou spoločnosti Pfizer. V ZSSR a v krajinách bývalého ZSSR bol/je uvádzaný na trh ako Дифенин (Diphenin, Dipheninum), PhydumTM vo forme tab./inj. spoločnosťou Quadra labs pvt. ltd. v Indii.

Fenytoín (difenylhydantoín) prvýkrát syntetizoval nemecký lekár Heinrich Biltz v roku 1908. Biltz svoj objav predal spoločnosti Parke-Davis, ktorá preň nenašla okamžité využitie. V roku 1938 externí vedci vrátane H. Houstona Merritta a Tracyho Putnama objavili užitočnosť fenytoínu na kontrolu záchvatov bez sedatívnych účinkov spojených s fenobarbitalom.

Podľa Goodmanovej a Gilmanovej knihy Pharmacological Basis of Therapeutics,

Existujú určité náznaky, že fenytoín má aj iné účinky vrátane kontroly úzkosti a stabilizácie nálady, hoci na tieto účely nebol nikdy schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv. Jack Dreyfus, zakladateľ Dreyfusovho fondu, sa stal hlavným zástancom fenytoínu ako prostriedku na kontrolu nervozity a depresie, keď v roku 1966 dostal recept na dilantín. Pozoruhodné je, že sa predpokladá, že koncom 60. a začiatkom 70. rokov 20. storočia dodával veľké množstvá tohto lieku Richardovi Nixonovi. Dreyfusova kniha o jeho skúsenostiach s fenytoínom s názvom Pozoruhodný liek bol prehliadaný sa nachádza na poličkách mnohých lekárov vďaka práci jeho nadácie. Napriek viac ako 70 miliónom dolárov v osobnom financovaní jeho snaha o to, aby sa fenytoín vyhodnotil na alternatívne použitie, mala na lekársku komunitu len malý trvalý vplyv. Čiastočne to bolo spôsobené tým, že spoločnosť Parke-Davis sa zdráhala investovať do lieku, ktorému sa blíži koniec patentovej platnosti, a čiastočne aj zmiešanými výsledkami rôznych štúdií.

V roku 2008 bol liek zaradený na zoznam potenciálnych signálov závažných rizík agentúry FDA, ktorý sa má ďalej vyhodnocovať na účely schválenia. Tento zoznam znamená, že úrad FDA identifikoval potenciálny bezpečnostný problém, ale neznamená to, že úrad FDA identifikoval príčinnú súvislosť medzi liekom a uvedeným rizikom.

Podľa nových bezpečnostných informácií FDA identifikovaných systémom hlásenia nežiaducich udalostí (AERS) bola injekcia fenytoínu (dilantínu) spojená s rizikom syndrómu fialovej rukavice, čo je nedostatočne objasnené kožné ochorenie, pri ktorom dochádza k opuchu, zmene farby a bolesti končatín.

Pri terapeutických dávkach fenytoín spôsobuje horizontálny nystagmus, ktorý je neškodný, ale občas sa testuje orgánmi činnými v trestnom konaní ako marker intoxikácie alkoholom (ktorý tiež môže spôsobiť nystagmus). Pri toxických dávkach sa u pacientov vyskytuje sedácia, cerebelárna ataxia a oftalmoparéza, ako aj paradoxné záchvaty. Medzi idiosynkratické nežiaduce účinky fenytoínu, podobne ako pri iných antikonvulzívach, patria vyrážka a závažné alergické reakcie.

Predpokladá sa, že fenytoín spôsobuje zníženie hladiny kyseliny listovej, čo predurčuje pacientov k megaloblastickej anémii. Kyselina listová sa v potravinách vyskytuje ako polyglutamát, potom sa črevnou konjugázou mení na monoglutamát. V súčasnosti fenytoín pôsobí tak, že inhibuje tento enzým, preto spôsobuje nedostatok folátov.

Existujú určité dôkazy o tom, že fenytoín je teratogénny a spôsobuje to, čo Smith a Jones vo svojej knihe Recognizable Patterns of Human Malformation nazvali fetálny hydantoínový syndróm [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] Existujú určité dôkazy proti tomu.[Jedna zaslepená štúdia požiadala lekárov, aby rozdelili fotografie detí na dve hromady podľa toho, či vykazujú takzvané charakteristické znaky tohto syndrómu; zistilo sa, že lekári neboli v diagnostikovaní syndrómu lepší, ako by sa dalo očakávať náhodou, čo spochybňuje samotnú existenciu syndrómu [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] Údaje, ktoré sa teraz zhromažďujú v rámci registra tehotenstva s epilepsiou a antiepileptikami, môžu jedného dňa definitívne odpovedať na túto otázku. CDC uvádza fetálny hydantoínový syndróm ako vylúčenie pre diferenciálnu diagnózu fetálneho alkoholového syndrómu z dôvodu prekrývajúcich sa tvárových a intelektuálnych symptómov.

Fenytoín sa môže dlhodobo hromadiť v mozgovej kôre a pri chronickom podávaní vysokých hladín môže spôsobiť atrofiu mozočku. Napriek tomu má tento liek dlhú históriu bezpečného používania, vďaka čomu patrí medzi obľúbené antikonvulzíva predpisované lekármi a je bežnou „prvou obrannou líniou“ v prípadoch záchvatov. Fenytoín tiež bežne spôsobuje hyperpláziu ďasien v dôsledku nedostatku folátov.

V poslednom čase sa predpokladá, že fenytoín je ľudský karcinogén.

Vzhľadom na vypršanie platnosti patentu je fenytoín dostupný v generickej forme a niekoľkých značkových formách za relatívne nízku cenu, čo z neho robí jeden z cenovo dostupnejších liekov na kontrolu záchvatov. Je dostupný v kapsulách s predĺženým uvoľňovaním a v injekčnej forme, hoci injekčný prípravok rýchlo stráca pozíciu v porovnaní s fosfenytoínom (dôležitou vedľajšou poznámkou je, že fosfenytoín sa musí pred metabolizmom na použitie defosforylovať, čo môže trvať ďalších 15 minút). Niektoré generické prípravky fenytoínu sa považujú za menej spoľahlivé, pokiaľ ide o časové uvoľňovanie, ako ich značkové náprotivky. V niektorých prípadoch to môže súvisieť s komplikáciami, ktoré vznikajú medzi alternatívnymi mechanizmami uvoľňovania bielkovinových väzieb, ktoré sa používajú v generických verziách, a jedincami s vysokou rýchlosťou metabolizmu.

Fenytoín sa spája s liekom indukovaným zväčšením ďasien v ústnej dutine. Plazmatické koncentrácie potrebné na vyvolanie gingiválnych lézií neboli jasne definované. Účinky spočívajú v nasledovnom: krvácanie pri sondáži, zvýšený gingiválny exsudát, výrazná gingiválna zápalová reakcia na hladinu plaku, spojená v niektorých prípadoch so stratou kosti, ale bez odlúčenia zubu.

Po takmer 200 štúdiách 11 liekov proti záchvatom FDA tiež varovala pred zvýšeným rizikom samovrážd u všetkých pacientov liečených niektorými liekmi proti záchvatom. Štúdia na 44 000 pacientoch zistila, že pacienti, ktorých epilepsia je liečená liekmi, čelia približne dvojnásobnému riziku samovražedných myšlienok v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Hoci fenytonín nebol v štúdii menovaný, FDA oznámil, že očakáva, že riziko sa vzťahuje na každý liek proti epilepsii.

{Valpromid} {Valnoktamid} {Valnoktamid} {Valpromid

{Feneturid} {Fenacemid}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimetadión – Parametadión – Etadión

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam} {Seletracetam}

{Etotoín} {Fenytoín} {Mefenytoín} {Fosfenytoín}

{Acetazolamid} {Etoxzolamid} {Sultiame} {Metazolamid} {Zonisamid}

{Etosuximid} {Fensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Sodný valproát} {Semisodný valproát} {Tiagabín}

Klobazam – klonazepam – klorazepát – diazepam – midazolam – lorazepam – nitrazepam

{Fenobarbital}
{Metylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaklón}

Kategórie
Psychologický slovník

Atopická dermatitída

Atopická dermatitída, známa aj ako atopický ekzém, je atopické, dedičné a neinfekčné kožné ochorenie charakterizované chronickým zápalom kože.

Dieťa s atopickou dermatitídou

Koža pacienta s atopickou dermatitídou reaguje abnormálne a ľahko na dráždivé látky, potraviny a alergény z prostredia a je červená, šupinatá a veľmi svrbí. Je tiež náchylná na povrchové infekcie spôsobené baktériami. Koža na ohybných plochách kĺbov (napríklad vnútorné strany lakťov a kolien) sú najčastejšie postihnuté oblasti u ľudí.

Atopická dermatitída sa často vyskytuje spolu s inými atopickými ochoreniami, ako je senná nádcha, astma a zápal spojiviek. Je to familiárne a chronické ochorenie a jeho príznaky sa môžu časom zväčšovať alebo miznúť. Atopická dermatitída u starších detí a dospelých sa často zamieňa so psoriázou. Atopická dermatitída postihuje ľudí, najmä malé deti; je to aj dobre charakterizované ochorenie domácich psov.

Hoci atopický ekzém nie je možné vyliečiť a jeho príčiny nie sú dobre známe, v krátkodobom horizonte ho možno veľmi účinne liečiť kombináciou prevencie (zistenie, čo alergické reakcie vyvoláva) a farmakologickej liečby.

Od dvadsiateho storočia sa dramaticky rozšírili mnohé slizničné zápalové ochorenia; klasickým príkladom takéhoto ochorenia je atopický ekzém (AE). V súčasnosti postihuje 10 – 20 % detí a 1 – 3 % dospelých v priemyselne vyspelých krajinách a jeho výskyt sa tam za posledných tridsať rokov viac ako zdvojnásobil.

Hoci ide o dedičné ochorenie, ekzém sa zhoršuje predovšetkým kontaktom s alergénmi alebo ich príjmom. Môže byť ovplyvnený aj inými „skrytými“ faktormi, ako je stres alebo únava. Atopický ekzém spočíva v chronickom zápale; vyskytuje sa u ľudí s anamnézou alergických ochorení, ako je astma alebo senná nádcha.

Napriek tomu, že ide o tak časté ochorenie, o príčinách atopického ekzému sa vie pomerne málo. Hoci sa AE spája s alergickou astmou a alergickou rinitídou, súvislosť medzi týmito ochoreniami nebola zistená. Štúdie na dvojčatách neustále dokazujú, že toto ochorenie má vyššiu mieru zhody u jednovaječných dvojčiat v porovnaní s dvojvaječnými dvojčatami, čo tiež naznačuje, že pri jeho vzniku zohráva úlohu genetika. Miera zhody medzi jednovaječnými dvojčatami však zďaleka nie je 100 % a meniaci sa výskyt ochorenia v priebehu času poukazuje na environmentálne faktory – napríklad výživu alebo hygienu – ktoré tiež zohrávajú úlohu pri náchylnosti na ochorenie.

Genomický výskum príčin multigénnych ochorení je stále v plienkach: doteraz bolo identifikovaných len málo génov, ktoré prispievajú k multigénnym ochoreniam človeka. Výskumníci sa o to pokúšali v minulých celogenómových skríningoch AE a príbuzných ochorení, ale ich výsledky boli rozporuplné. Niekoľko relevantných lokusov bolo potvrdených replikáciou v ďalších štúdiách (napríklad chromozóm 2q, chromozóm 6p a chromozóm 12q), ale väčšina z nich nie.

Keďže atopický ekzém sa nedá vyliečiť, liečba by mala spočívať najmä v odhalení spúšťačov alergických reakcií a naučení sa im vyhýbať.

Strava: Pôvodne kontroverzná súvislosť potravinovej alergie s atopickou dermatitídou bola v súčasnosti jasne preukázaná. Mnohé bežné potravinové alergény môžu vyvolať alergickú reakciu: napríklad mlieko, orechy, syr, paradajky, pšenica, kvasnice a kukurica. Mnohé z týchto alergénov sú bežnými zložkami výrobkov v obchodoch s potravinami (najmä kukuričný sirup, ktorý je náhradou cukru). V špecializovaných obchodoch so zdravou výživou sa často nachádzajú výrobky, ktoré neobsahujú bežné alergény.

Životné prostredie a životný štýl: Keďže prach je veľmi častým alergénom a dráždivou látkou, dospelí s atopickým ekzémom by sa mali vyhýbať fajčeniu a vdychovaniu prachu všeobecne. Srsť psov a mačiek môže tiež vyvolať zápalovú reakciu. Častým omylom je, že jednoduchým odstránením zvieraťa z miestnosti sa zabráni vzniku alergickej reakcie. Aby sa zabránilo alergickej reakcii, musí byť miestnosť úplne bez zvieracej srsti. Hnev, stres a nedostatok spánku sú tiež faktory, o ktorých je známe, že zhoršujú ekzém. Je známe, že nadmerné teplo (najmä s vlhkosťou) a chlad vyvolávajú prepuknutie ekzému, ako aj náhle a extrémne výkyvy teplôt.

Skúška škrabancom: Alergológ môže často presne určiť spúšťače alergických reakcií. Po zistení príčin alergických reakcií by sa mali alergény vylúčiť zo stravy, životného štýlu a/alebo prostredia. Ak je ekzém závažný, môže trvať určitý čas (dni až týždne v závislosti od závažnosti), kým sa imunitný systém organizmu začne po odstránení dráždivých látok upokojovať.

Primárnou liečbou je prevencia, ktorá zahŕňa vyhýbanie sa kontaktu so známymi alergénmi alebo ich minimalizáciu. Po ich odstránení sa môže použiť lokálna liečba.
Lokálna liečba sa zameriava na zníženie suchosti aj zápalu kože.

Na boj proti silnej suchosti spojenej s ekzémom by sa mal denne používať kvalitný hydratačný krém schválený dermatológom. Zvlhčovače by nemali obsahovať žiadne zložky, ktoré by mohli stav ešte viac zhoršiť. Hydratačné krémy sú obzvlášť účinné, ak sa aplikujú do 5 až 10 minút po kúpaní.

Väčšina komerčných mydiel zmýva oleje, ktoré pokožka produkuje a ktoré za normálnych okolností zabraňujú vysúšaniu. Používanie mydlových náhrad, ako je napríklad vodný krém, pomáha udržiavať pokožku hydratovanú. Čistiaci krém, ktorý nie je mydlom, sa dá zvyčajne kúpiť v miestnej drogérii. Sprchovanie by malo byť krátke a malo by mať vlažnú/miernu teplotu.

Ak samotné zvlhčujúce prípravky nepomáhajú a ekzém je závažný, lekár vám môže predpísať lokálne steroidné masti alebo krémy. Steroidné krémy sa tradične považujú za najúčinnejšiu metódu liečby ťažkého ekzému. Medzi nevýhody používania steroidných krémov patria strie a stenčenie kože. Steroidné krémy s vyššou účinnosťou sa nesmú používať na tvár alebo iné oblasti, kde je koža prirodzene tenká; zvyčajne sa na citlivé oblasti predpisuje steroid s nižšou účinnosťou. Spolu s krémami sa často predpisujú antibiotiká, ak je podozrenie na infekciu. Ak je ekzém obzvlášť závažný, lekár môže predpísať prednizón alebo podať injekciu kortizónu. Ak je ekzém mierny, v miestnej lekárni sa dá kúpiť voľne predajný hydrokortizón.

Ak komplikácie zahŕňajú infekcie (často Staphylococcus aureus), môžu sa použiť antibiotiká.

Imunosupresívum takrolimus alebo pimekrolimus sa môže používať ako lokálny prípravok pri liečbe závažnej atopickej dermatitídy namiesto tradičných steroidných krémov. U niektorých pacientov sa však môžu vyskytnúť nepríjemné vedľajšie účinky, ako napríklad intenzívne pálenie alebo štípanie.

Niektoré alternatívne lieky môžu (nelegálne) obsahovať veľmi silné steroidy. Iné sú úplne neškodné, napríklad čaj Oolong. .

Nová forma liečby zahŕňa vystavenie širokému alebo úzkemu pásmu ultrafialového svetla. Zistilo sa, že vystavenie UV žiareniu má lokálny imunomodulačný účinok na postihnuté tkanivá a môže sa použiť na zníženie závažnosti a frekvencie vzplanutí. Meduri a kol. najmä naznačili, že použitie UVA1 je účinnejšie pri liečbe akútnych vzplanutí, zatiaľ čo úzkopásmové UVB je účinnejšie v scenároch dlhodobej liečby . UV žiarenie sa však podieľa aj na vzniku rôznych typov rakoviny kože , a preto liečba UV žiarením nie je bez rizika.

Ak sa použije terapia ultrafialovým svetlom, počiatočná expozícia by nemala byť dlhšia ako 5 až 10 minút v závislosti od typu pokožky. Terapia UV žiarením by mala byť len mierna a treba dbať na to, aby nedošlo k spáleniu (spálenie slnkom ekzém len zhorší). Nemusí sa nevyhnutne podávať v nemocnici, môže sa vykonávať v soláriu alebo na prirodzenom slnku, pokiaľ sa teda vykonáva pod vedením a dohľadom dermatológa.

U domácich psov s atopickou dermatitídou sa používajú mnohé z rovnakých typov liečby. Okrem toho sa domáce psy môžu úspešne liečiť alergénovo špecifickou imunoterapiou; mnohé z nich sa liečia nízkymi dávkami cyklosporínovej lipidovej emulzie.

27. augusta 2007 vedci pod vedením Jeung-Hoona Leeho vytvorili v laboratóriu syntetické lipidy nazývané pseudoceramidy, ktoré sa podieľajú na raste kožných buniek a mohli by sa použiť pri liečbe kožných ochorení, ako je atopická dermatitída, forma ekzému charakterizovaná červenou, šupinatou a veľmi svrbiacou kožou, psoriáza, ochorenie, ktoré spôsobuje červené šupinaté škvrny na koži, a glukokortikoidmi indukovaná epidermálna atrofia, pri ktorej sa koža zmenšuje v dôsledku straty kožných buniek.

Pred necelými desiatimi rokmi vedci objavili prvý model myši, u ktorej sa spontánne vyvinuli lézie podobné AE, a to inbrednú myš NC/Nga. Tieto modely sa použili na testy, ktoré by u ľudí neboli možné, ako napríklad podávanie Mycobacterium vaccae na možnú prevenciu lézií podobných AE.

Kategórie
Psychologický slovník

Penicilíny

Jadrová štruktúra penicilínu. „R“ je variabilná skupina.

Penicilín (niekedy označovaný skratkou PCN alebo pen) je skupina antibiotík pochádzajúcich z húb rodu Penicillium. Penicilínové antibiotiká sú historicky významné, pretože sú prvými liekmi, ktoré boli účinné proti mnohým predtým závažným ochoreniam, ako je syfilis a stafylokokové infekcie. Penicilíny sa dodnes široko používajú, hoci mnohé druhy baktérií sú v súčasnosti rezistentné. Všetky penicilíny sú beta-laktámové antibiotiká a používajú sa pri liečbe bakteriálnych infekcií spôsobených citlivými, zvyčajne grampozitívnymi organizmami.

Termín „penicilín“ sa môže vzťahovať aj na zmes látok, ktoré sa prirodzene a organicky vyrábajú.

Štruktúra jadra penicilínu v 3D. Fialová je variabilná skupina.

Termín „penam“ sa používa na označenie jadrového skeletu člena penicilínového antibiotika. Tento skelet má molekulový vzorec R-C9H11N2O4S, kde R je variabilný bočný reťazec.

Normálny penicilín má molekulovú hmotnosť 313 až 334 g/mol (posledná pre penicilín G). Typy penicilínov s pripojenými ďalšími molekulovými skupinami môžu mať molárnu hmotnosť okolo 500 g/mol. Napríklad kloxacilín má molárnu hmotnosť 476 g/mol a dikloxacilín má molárnu hmotnosť 492 g/mol.

Celkovo existujú tri hlavné a dôležité kroky biosyntézy penicilínu G (benzylpenicilínu). Prvým krokom biosyntézy penicilínu G je kondenzácia troch aminokyselín – kyseliny L-α-aminoadipovej, L-cysteínu a L-valínu na tripeptid. Pred kondenzáciou na tripeptid sa aminokyselina L-valín podrobí epimerizácii a stane sa D-valínom. Po kondenzácii sa tripeptid nazýva δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteín-D-valín, ktorý je známy aj ako ACV. Pri tejto reakcii musíme pridať potrebný katalytický enzým ACVS, ktorý je známy aj ako δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteín-D-valín syntetáza. Tento katalytický enzým ACVs je potrebný na aktiváciu troch aminokyselín pred kondenzáciou a epimerizáciu transformácie L-valínu na D-valín. Druhým krokom biosyntézy penicilínu G je použitie enzýmu na zmenu ACV na izopenicilín N. Enzým izopenicilín N syntáza s uzavretým génom pcbC. Tripeptid na ACV potom prejde oxidáciou, ktorá potom umožní uzavretie kruhu, takže vznikne bicyklický kruh. Izopenicilín N je veľmi slabý medziprodukt, pretože nevykazuje veľkú antibiotickú aktivitu. Posledným krokom biosyntézy penicilínu G je výmena skupiny bočného reťazca, takže z izopenicilínu N sa stane penicilín G. Prostredníctvom katalytického koenzýmu izopenicilín N acyltransferázy (IAT) sa odstráni alfa-aminoadipylová bočná skupina izopenicilínu N a vymení sa za fenylacetylovú bočnú skupinu. Táto reakcia je kódovaná génom penDE, ktorý je jedinečný v procese získavania penicilínov.

Objavenie penicilínu sa pripisuje škótskemu vedcovi a nositeľovi Nobelovej ceny Alexandrovi Flemingovi v roku 1928. Ukázal, že ak sa Penicillium notatum pestuje vo vhodnom substráte, vylučuje látku s antibiotickými vlastnosťami, ktorú nazval penicilín. Týmto náhodným pozorovaním sa začala moderná éra objavovania antibiotík. Vývoj penicilínu na použitie ako lieku sa pripisuje austrálskemu nositeľovi Nobelovej ceny Howardovi Walterovi Floreymu spolu s nemeckým nositeľom Nobelovej ceny Ernstom Chainom a anglickým biochemikom Normanom Heatleym.

Viacerí iní však zaznamenali bakteriostatické účinky Penicillium skôr ako Fleming. Používanie chleba s modrou plesňou (pravdepodobne peniciliom) ako prostriedku na ošetrenie hnisajúcich rán bolo základom ľudovej medicíny v Európe od stredoveku. Prvá publikovaná zmienka sa objavuje v publikácii Kráľovskej spoločnosti z roku 1875, ktorej autorom je John Tyndall. Ernest Duchesne to zdokumentoval v práci z roku 1897, ktorú Pasteurov inštitút neprijal kvôli jeho mladosti. V marci 2000 lekári z nemocnice San Juan de Dios v kostarickom San José zverejnili rukopisy kostarického vedca a lekára Clodomira (Clorita) Picada Twighta (1887 – 1944). Uvádzajú Picadove pozorovania inhibičných účinkov húb rodu Penicillium z rokov 1915 až 1927. Picado svoj objav oznámil Parížskej akadémii vied, napriek tomu si ho nenechal patentovať, hoci jeho výskumy sa začali roky pred Flemingom.

Fleming uviedol, že k prelomu došlo v piatok 28. septembra 1928 ráno. Bola to náhoda: Fleming si vo svojom laboratóriu v suteréne nemocnice svätej Márie v Londýne (dnes súčasť Imperial College) všimol Petriho misku s kultúrou stafylokoka, ktorú omylom nechal otvorenú a ktorá bola kontaminovaná modrozelenou plesňou, ktorá vytvorila viditeľný výrastok. Okolo plesne bola aureola inhibovaného bakteriálneho rastu. Fleming usúdil, že pleseň uvoľňuje látku, ktorá potláča rast a likviduje baktérie. Vypestoval čistú kultúru a zistil, že ide o pleseň Penicillium, dnes známu ako Penicillium notatum. Charles Thom, americký odborník pracujúci na americkom ministerstve poľnohospodárstva, bol uznávaným expertom a Fleming mu vec postúpil. Fleming vytvoril termín „penicilín“ na označenie filtrátu z bujónovej kultúry plesne Penicillium. Už v týchto počiatočných štádiách sa zistilo, že penicilín je najúčinnejší proti grampozitívnym baktériám a neúčinný proti gramnegatívnym organizmom a plesniam. Vyjadril počiatočný optimizmus, že penicilín bude užitočným dezinfekčným prostriedkom, pretože je vysoko účinný s minimálnou toxicitou v porovnaní s vtedajšími antiseptikami, a zaznamenal jeho laboratórnu hodnotu pri izolácii „Bacillus influenzae“ (teraz Haemophilus influenzae). Po ďalších pokusoch bol Fleming presvedčený, že penicilín nemôže v ľudskom tele vydržať dostatočne dlho na to, aby zabil patogénne baktérie, a po roku 1931 ho prestal skúmať. Klinické pokusy obnovil v roku 1934 a až do roku 1940 sa snažil niekoho presvedčiť, aby ho purifikoval.

V roku 1939 austrálsky vedec Howard Florey (neskôr barón Florey) a tím výskumníkov (Ernst Boris Chain, A. D. Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing a G. Sanders) zo Školy patológie Sira Williama Dunna na Oxfordskej univerzite dosiahli významný pokrok v preukázaní baktericídneho účinku penicilínu in vivo. Ich pokusy liečiť ľudí zlyhali kvôli nedostatočnému množstvu penicilínu (prvým liečeným pacientom bol konstábl v zálohe Albert Alexander), ale dokázali, že je neškodný a účinný na myšiach.

Chemickú štruktúru penicilínu určila Dorothy Crowfoot Hodgkinová začiatkom 40. rokov 20. storočia. Penicilín sa odvtedy stal doteraz najpoužívanejším antibiotikom a stále sa používa na mnohé grampozitívne bakteriálne infekcie. Tím oxfordských výskumných vedcov pod vedením Austrálčana Howarda Floreyho, ktorého členmi boli aj Ernst Boris Chain a Norman Heatley, navrhol metódu hromadnej výroby lieku. Florey a Chain sa v roku 1945 podelili s Flemingom o Nobelovu cenu za medicínu za svoju prácu. Po druhej svetovej vojne bola Austrália prvou krajinou, ktorá sprístupnila liek na civilné použitie. Chemik John C. Sheehan na MIT začiatkom 50. rokov 20. storočia dokončil prvú úplnú syntézu penicilínu a niektorých jeho analógov, ale jeho metódy neboli účinné na masovú výrobu.

Výzva masovej výroby lieku bola náročná. Dňa 14. marca 1942 bol prvý pacient liečený na streptokokovú septikémiu penicilínom vyrobeným v USA spoločnosťou Merck & Co. Polovica všetkých vtedy vyrobených zásob sa použila na tohto jedného pacienta. V júni 1942 bolo k dispozícii dostatočné množstvo amerického penicilínu na liečbu desiatich pacientov. V roku 1943 sa po celosvetovom pátraní zistilo, že najlepší a najkvalitnejší penicilín obsahuje plesnivý melón na trhu v meste Peoria v štáte Illinois. Objavenie melóna a výsledky výskumu fermentácie kukuričného striedavého moku v Severnom regionálnom výskumnom laboratóriu v Peorii v štáte Illinois umožnili Spojeným štátom vyrobiť 2,3 milióna dávok včas pred inváziou do Normandie na jar 1944. Veľkokapacitná výroba bola výsledkom vývoja fermentácie v hlbokých nádržiach chemickej inžinierky Margaret Hutchinsonovej Rousseauovej.

Penicilín sa začal masovo vyrábať v roku 1944

G. Raymond Rettew významne prispel k americkému vojnovému úsiliu svojimi technikami výroby komerčného množstva penicilínu.
Počas druhej svetovej vojny penicilín významne ovplyvnil počet úmrtí a amputácií spôsobených infikovanými ranami v spojeneckých jednotkách, pričom zachránil približne 12 – 15 % životov.[cit ] Dostupnosť však bola značne obmedzená náročnosťou výroby veľkých množstiev penicilínu a rýchlym vylučovaním lieku obličkami, čo si vyžadovalo časté dávkovanie. Penicilín sa aktívne vylučuje a približne 80 % dávky penicilínu sa z tela vylúči do troch až štyroch hodín po podaní. Počas ranej éry penicilínu bol tento liek taký vzácny a tak vysoko cenený, že sa bežne zbieral moč liečených pacientov, aby sa penicilín v moči mohol izolovať a znovu použiť.

Toto riešenie nebolo uspokojivé, preto výskumníci hľadali spôsob, ako spomaliť vylučovanie penicilínu. Dúfali, že sa im podarí nájsť molekulu, ktorá by mohla konkurovať penicilínu v boji s transportérom organických kyselín zodpovedným za vylučovanie tak, že transportér by prednostne vylučoval konkurenčnú molekulu a penicilín by zostal zachovaný. Ako vhodná sa ukázala urikozurická látka probenecid. Keď sa probenecid a penicilín podávajú spoločne, probenecid kompetitívne inhibuje vylučovanie penicilínu, zvyšuje koncentráciu penicilínu a predlžuje jeho aktivitu. Nakoniec sa s príchodom techník hromadnej výroby a polosyntetických penicilínov vyriešili problémy so zásobovaním, takže toto používanie probenecidu pokleslo. Probenecid je však stále užitočný pri niektorých infekciách, ktoré si vyžadujú obzvlášť vysoké koncentrácie penicilínov.

Vývoj od penicilínu

Úzky rozsah liečiteľných ochorení alebo spektrum účinnosti penicilínov spolu so slabou účinnosťou perorálne účinného fenoxymetylpenicilínu viedli k hľadaniu derivátov penicilínu, ktoré by mohli liečiť širšie spektrum infekcií. Izolácia 6-APA, jadra penicilínu, umožnila prípravu semisyntetických penicilínov s rôznymi zlepšeniami oproti benzylpenicilínu (biologická dostupnosť, spektrum, stabilita, tolerancia).

Prvým významným vývojom bol ampicilín, ktorý ponúkal širšie spektrum účinku ako ktorýkoľvek z pôvodných penicilínov. Ďalší vývoj priniesol penicilíny rezistentné voči beta-laktamázam vrátane flukloxacilínu, dikloxacilínu a meticilínu. Tieto boli významné svojou aktivitou proti druhom baktérií produkujúcich beta-laktamázu, ale sú neúčinné proti kmeňom Staphylococcus aureus rezistentným na meticilín, ktoré sa následne objavili.

Ďalším vývojom radu pravých penicilínov boli antipseudomonálne penicilíny, ako karbenicilín, tikarcilín a piperacilín, užitočné pre svoju aktivitu proti gramnegatívnym baktériám. Užitočnosť beta-laktámového kruhu však bola taká, že príbuzné antibiotiká vrátane mecilínov, karbapenémov a, čo je najdôležitejšie, cefalosporínov si ho stále zachovávajú v strede svojej štruktúry.

β-laktámové antibiotiká pôsobia tak, že inhibujú tvorbu peptidoglykánových krížových väzieb v bakteriálnej bunkovej stene. β-laktámová časť (funkčná skupina) penicilínu sa viaže na enzým (DD-transpeptidázu), ktorý spája molekuly peptidoglykánu v baktériách, čím sa oslabí bunková stena baktérie (inými slovami, antibiotikum spôsobí cytolýzu alebo smrť v dôsledku osmotického tlaku). Okrem toho hromadenie peptidoglykánových prekurzorov spúšťa aktiváciu hydroláz bakteriálnej bunkovej steny a autolyzínov, ktoré ďalej štiepia existujúci peptidoglykán baktérie.

Grampozitívne baktérie sa nazývajú protoplasty, keď stratia svoju bunkovú stenu. Gramnegatívne baktérie nestrácajú svoju bunkovú stenu úplne a po ošetrení penicilínom sa nazývajú sféroplasty.

Penicilín vykazuje synergický účinok s aminoglykozidmi, pretože inhibícia syntézy peptidoglykánu umožňuje aminoglykozidom ľahšie preniknúť do bakteriálnej bunkovej steny, čo umožňuje narušiť syntézu bakteriálnych bielkovín v bunke. To má za následok zníženie MBC pre citlivé organizmy.

Penicilíny, podobne ako iné β-laktámové antibiotiká, blokujú nielen delenie baktérií vrátane cyanobaktérií, ale aj delenie cyanel, fotosyntetických organel glaukofytov, a delenie chloroplastov machov. Naopak, nemajú žiadny vplyv na plastidy vysoko vyvinutých cievnatých rastlín. To podporuje endosymbiotickú teóriu evolúcie delenia plastidov u suchozemských rastlín.

Termín „penicilín“ sa často používa vo všeobecnom význame na označenie jedného z úzko spektrálnych penicilínov, najmä benzylpenicilínu (penicilín G).

Medzi časté nežiaduce reakcie na liek (≥ 1 % pacientov) spojené s používaním penicilínov patria hnačka, precitlivenosť, nevoľnosť, vyrážka, neurotoxicita, žihľavka a superinfekcia (vrátane kandidózy). Medzi zriedkavé nežiaduce účinky (0,1 – 1 % pacientov) patria horúčka, vracanie, erytém, dermatitída, angioedém, záchvaty (najmä u epileptikov) a pseudomembranózna kolitída.

Bolesť a zápal v mieste vpichu sú bežné aj pri parenterálne podávanom benzatínovom benzylpenicilíne, benzylpenicilíne a v menšej miere pri prokaínovom benzylpenicilíne.

Hoci je penicilín stále najčastejšie hlásenou alergiou, menej ako 20 % všetkých pacientov, ktorí sa domnievajú, že majú alergiu na penicilín, je skutočne alergických na penicilín; napriek tomu je penicilín stále najčastejšou príčinou závažných alergických reakcií na lieky.

Alergické reakcie na akékoľvek β-laktámové antibiotikum sa môžu vyskytnúť až u 10 % pacientov, ktorí dostávajú tento liek. Alergická reakcia je reakcia z precitlivenosti typu I. Anafylaxia sa vyskytne približne u 0,01 % pacientov. V minulosti sa akceptovalo, že medzi derivátmi penicilínu, cefalosporínmi a karbapenémami existuje až 10 % skrížená citlivosť v dôsledku spoločného β-laktámového kruhu. Nedávne hodnotenia však nepreukázali zvýšené riziko skríženej alergie na cefalosporíny 2. generácie alebo novšie. Nedávne práce ukázali, že hlavným znakom pri určovaní imunologických reakcií je podobnosť bočného reťazca cefalosporínov prvej generácie s penicilínmi, a nie spoločná β-laktámová štruktúra.

Penicilín je sekundárny metabolit huby Penicillium, ktorý sa produkuje, keď je rast huby inhibovaný stresom. Počas aktívneho rastu sa neprodukuje. Produkcia je tiež obmedzená spätnou väzbou v ceste syntézy penicilínu.

Vedľajší produkt L-lyzín inhibuje produkciu homocitrátu, preto by sa pri výrobe penicilínu malo zabrániť prítomnosti exogénneho lyzínu.

Výroba penicilínu vznikla ako priemyselné odvetvie priamo v dôsledku druhej svetovej vojny. Počas vojny bolo na domácom fronte k dispozícii množstvo pracovných miest. Bola založená Rada pre vojnovú výrobu, ktorá monitorovala rozdeľovanie pracovných miest a výrobu. Penicilín sa počas vojny vyrábal v obrovských množstvách a priemysel prosperoval. V júli 1943 vypracovala Rada pre vojnovú výrobu plán na hromadnú distribúciu zásob penicilínu vojakom bojujúcim v Európe. V čase vypracovania tohto plánu sa vyrábalo 425 miliónov kusov ročne. Priamym dôsledkom vojny a Vojenskej výrobnej rady bolo, že do júna 1945 sa vyrábalo viac ako 646 miliárd jednotiek ročne.

V posledných rokoch sa biotechnologická metóda cielenej evolúcie použila na vytvorenie veľkého počtu kmeňov Penicillium mutáciou. Tieto techniky cielenej evolúcie zahŕňajú PCR náchylnú na chyby, miešanie DNA, ITCHY a PCR s prekrývaním vlákien.

Poznámka: Úplný zoznam pozitívnych alosterických modulátorov GABAA nájdete v navigačnom poli PAM receptorov GABAA.

Kategórie
Psychologický slovník

Anafylaktický šok

Toto je základný článok. Pozri Psychologické aspekty anafylaxie

Anafylaxia je akútna systémová (multisystémová) a závažná alergická reakcia z precitlivenosti typu I. Termín pochádza z gréckych slov ana (proti) a fylaxia (ochrana). 1. Anafylaxia vzniká, keď je človek vystavený spúšťacej látke, nazývanej alergén, na ktorú už bol senzibilizovaný. Už nepatrné množstvá alergénov môžu spôsobiť život ohrozujúcu anafylaktickú reakciu. Anafylaxia môže nastať po požití, vdýchnutí (hoci je to zriedkavé), kontakte s kožou alebo injekcii alergénu. 2. Najzávažnejší typ anafylaxie – anafylaktický šok – zvyčajne vedie k smrti v priebehu niekoľkých minút, ak sa nelieči.

Odhaduje sa, že anafylaktickými reakciami môže trpieť 1,24 % až 16,8 % populácie Spojených štátov, pričom u 0,002 % z nich môže dôjsť k smrteľným následkom [3].

Výskumníci zvyčajne rozlišujú medzi „pravou anafylaxiou“ a „pseudoanafylaxiou“. Príznaky, liečba a riziko úmrtia sú identické, ale „pravá“ anafylaxia je vždy spôsobená priamo degranuláciou žírnych buniek alebo bazofilov, ktorá je sprostredkovaná imunoglobulínom E (IgE), a pseudoanafylaxia vzniká zo všetkých ostatných príčin. Toto rozlíšenie je dôležité len pre výskumníkov, ktorí skúmajú mechanizmy alergických reakcií, a môže frustrovať pacientov, ktorí majú pocit, že im bolo povedané, že život ohrozujúca alergická reakcia nebola „skutočná“.

Príznaky anafylaxie súvisia s pôsobením (IgE) a iných anafylatoxínov, ktoré pôsobia na uvoľňovanie histamínu a iných mediátorových látok zo žírnych buniek (degranulácia). Okrem iných účinkov histamín vyvoláva vazodilatáciu arteriol a zúženie bronchiolov v pľúcach, známe aj ako bronchospazmus (zúženie dýchacích ciest).

Príznaky môžu byť nasledovné:

Čas medzi požitím alergénu a príznakmi anafylaxie sa môže u niektorých pacientov líšiť v závislosti od množstva požitého alergénu a ich reakčného času. Príznaky sa môžu objaviť okamžite alebo sa môžu oneskoriť o pol hodiny až niekoľko hodín po požití. [5] Príznaky anafylaxie sa však zvyčajne objavia veľmi rýchlo po ich začatí.

Anafylaxia je život ohrozujúca lekárska pohotovosť z dôvodu rýchleho zúženia dýchacích ciest, často v priebehu niekoľkých minút od začiatku, čo môže viesť k zlyhaniu dýchania a zástave dýchania. Ak pacient nemôže dýchať, rýchlo dochádza k poškodeniu mozgu a orgánov. Vzhľadom na závažnú povahu mimoriadnej udalosti si pacienti, u ktorých sa anafylaxia vyskytla alebo sa chystá vyskytnúť, vyžadujú pomoc pokročilého zdravotníckeho personálu. Opatrenia prvej pomoci pri anafylaxii zahŕňajú záchranné dýchanie (súčasť KPR). Záchranné dýchanie môže byť sťažené zúženými dýchacími cestami, ale ak obeť prestane dýchať sama, je to jediný spôsob, ako k nej dostať kyslík, kým nebude k dispozícii odborná pomoc.

Ďalšou liečbou anafylaxie je podanie adrenalínu. Epinefrín zabraňuje zhoršeniu zúženia dýchacích ciest, stimuluje srdce, aby pokračovalo v činnosti, a môže byť život zachraňujúci. Adrenalín pôsobí na beta-2 adrenergné receptory v pľúcach ako silný bronchodilatátor (t. j. otvára dýchacie cesty), čím zmierňuje alergický alebo histamínom vyvolaný akútny astmatický záchvat alebo anafylaxiu. Ak bola u pacienta predtým diagnostikovaná anafylaxia, môže mať pri sebe EpiPen (alebo TWINJECT TM) na okamžité podanie adrenalínu. Použitie EpiPenu alebo podobnej pomôcky však poskytuje len dočasnú a obmedzenú úľavu od príznakov.

Tachykardia (zrýchlený srdcový tep) je dôsledkom stimulácie beta-1 adrenergných receptorov srdca, ktoré zvyšujú kontraktilitu (pozitívny inotropný účinok) a frekvenciu (chronotropný účinok), a tým aj srdcový výdaj.Opakované podávanie adrenalínu môže spôsobiť tachykardiu a príležitostne aj komorovú tachykardiu so srdcovou frekvenciou, ktorá môže dosiahnuť až 240 úderov za minútu, čo môže byť smrteľné. Extra dávky adrenalínu môžu niekedy spôsobiť zastavenie srdca. Preto sa v niektorých protokoloch odporúča intramuskulárna injekcia iba 0,3-0,5 ml roztoku 1:1 000.

Niektorí pacienti s ťažkými alergiami pri sebe bežne nosia predplnené injekčné striekačky s adrenalínom, difenhydramínom (Benadryl) a dexametazónom (Decadron) vždy, keď idú do neznámeho alebo nekontrolovaného prostredia.Tieto tri injekcie, podané na začiatku anafylaxie, ju môžu často dostať pod kontrolu a vyhnúť sa návšteve pohotovosti.

Liečba záchranárov v teréne zahŕňa podanie adrenalínu IM (alebo infúzie IV v závažných prípadoch), Benadrylu IM, steroidov, ako je Decadron, intravenózne podanie tekutín a v závažných prípadoch tlakové látky (ktoré spôsobujú zvýšenie sily sťahu srdca), ako je Dopamín pri hypotenzii, podanie kyslíka a intubáciu počas prepravy do modernej lekárskej starostlivosti.

V závažných situáciách s rozsiahlym edémom hrtana (opuchom dýchacích ciest) môže byť na udržanie okysličenia potrebná krikohyrotómia alebo tracheotómia. Pri týchto zákrokoch sa urobí rez cez prednú časť krku, cez krikoidnú membránu a zavedie sa endotracheálna trubica, ktorá umožní mechanickú ventiláciu obete.

Klinická liečba anafylaxie lekárom a v nemocničnom prostredí je zameraná na liečbu bunkovej reakcie precitlivenosti, ako aj na liečbu príznakov. Pokračuje sa v podávaní antihistaminík, ako je Benadryl (ktoré inhibujú účinok histamínu na histamínových receptoroch), ale pri anafylaxii zvyčajne nepostačujú a často sú potrebné vysoké dávky intravenóznych kortikosteroidov, ako je Decadron alebo Solu-Medrol. Hypotenzia sa lieči intravenóznymi tekutinami a niekedy vazopresorickými liekmi. Pri bronchospazme sa používajú bronchodilatačné lieky (napr. salbutamol, v Spojených štátoch známy ako albuterol). V závažných prípadoch môže byť okamžitá liečba adrenalínom život zachraňujúca. Môže byť potrebná podporná starostlivosť s mechanickou ventiláciou.

Pred lekárskou pomocou alebo použitím epipénu je možné, že sa vyskytne aj druhá reakcia. Odporúča sa vyhľadať jeden až dva dni lekársku starostlivosť.

Možnosť bifázických reakcií (opakovanie anafylaxie) si vyžaduje, aby boli pacienti sledovaní štyri hodiny po prevoze na lekárske ošetrenie pre anafylaxiu [7].

Americká nadácia pre astmu a alergiu odporúča pacientom so sklonom k anafylaxii, aby mali v škole, doma alebo v kancelárii „akčný plán pre alergikov“, ktorý by pomohol ostatným v prípade anafylaktickej pohotovosti, a poskytuje bezplatný
„plán“, ktorý si môže každý vytlačiť. Akčné plány sa považujú za základ kvalitnej pohotovostnej starostlivosti. Mnohé autority obhajujú imunoterapiu, aby sa predišlo budúcim epizódam anafylaxie.“ Informačný list o alergii“ Imunoterapia jedmi blanokrídlovcov je mimoriadne účinná a široko používaná na celom svete a je akceptovaná ako účinná liečba pre väčšinu pacientov s alergiou na včely, osy, sršne, žlté vesty, bielych sršňov a ohnivých mravcov. „Usmernenia WHO“

Beta-blokátory môžu zhoršiť anafylaktické reakcie a narušiť liečbu.

Najväčší úspech v prevencii anafylaxie zaznamenalo používanie injekcií proti alergii, ktoré zabraňujú opakovanému výskytu alergie na bodnutie. Riziko, ktoré pre jednotlivca predstavuje konkrétny druh hmyzu, závisí od zložitých interakcií medzi pravdepodobnosťou kontaktu s človekom, agresivitou hmyzu, účinnosťou aparátu na prenos jedu a alergénnosťou jedu. Podľa väčšiny autorít sa preukázalo, že imunoterapia jedom znižuje riziko systémových reakcií pod 1 % až 3 %. Jednou z jednoduchých metód extrakcie jedu bola elektrická stimulácia na získanie jedu namiesto rozrezania jedového vaku. Alergológ potom poskytne imunoterapiu jedom, ktorá je veľmi účinná pri prevencii budúcich epizód anafylaxie.