Kategórie
Psychologický slovník

Vývoj neurónov

Vývoj nervovej sústavy zahŕňa procesy, ktoré vytvárajú, formujú a pretvárajú nervovú sústavu od najranejších štádií embryogenézy až po posledné roky života. Cieľom štúdia nervového vývoja je opísať bunkový základ vývoja mozgu a zaoberať sa základnými mechanizmami. Táto oblasť čerpá z neurovedy aj vývojovej biológie, aby poskytla pohľad na bunkové a molekulárne mechanizmy, pomocou ktorých sa vyvíjajú zložité nervové systémy. Defekty v nervovom vývoji môžu viesť ku kognitívnemu, motorickému a intelektuálnemu postihnutiu, ako aj k neurologickým poruchám, ako je autizmus, Rettov syndróm a mentálna retardácia.

Prehľad vývoja mozgu

Mozog vzniká počas embryonálneho vývoja z neurálnej trubice, čo je raná embryonálna štruktúra. Najprednejšia časť neurálnej trubice sa nazýva telencefalón, ktorý sa rýchlo rozširuje v dôsledku proliferácie buniek a nakoniec z neho vzniká mozog. Postupne sa niektoré bunky prestanú deliť a diferencujú sa na neuróny a gliové bunky, ktoré sú hlavnými bunkovými zložkami mozgu. Novovzniknuté neuróny migrujú do rôznych častí vyvíjajúceho sa mozgu a samoorganizujú sa do rôznych mozgových štruktúr. Keď neuróny dosiahnu svoje regionálne pozície, predlžujú axóny a dendrity, ktoré im umožňujú komunikovať s inými neurónmi prostredníctvom synapsií. Synaptická komunikácia medzi neurónmi vedie k vytvoreniu funkčných nervových obvodov, ktoré sprostredkúvajú senzorické a motorické procesy a sú základom správania.

Vysoko schematická schéma vývoja ľudského mozgu.

Aspekty nervového vývoja

Niektoré medzníky nervového vývoja zahŕňajú zrod a diferenciáciu neurónov z prekurzorov kmeňových buniek, migráciu nezrelých neurónov z miesta ich zrodu v embryu do ich konečnej polohy, vyrastanie axónov a dendritov z neurónov, vedenie pohyblivého rastového kužeľa embryom smerom k postsynaptickým partnerom, vytváranie synapsií medzi týmito axónmi a ich postsynaptickými partnermi a napokon celoživotné zmeny v synapsiách, ktoré sú považované za základ učenia a pamäti.

Vývojová neuroveda využíva rôzne živočíšne modely vrátane myší Mus musculus , ovocných mušiek Drosophila melanogaster , zebričiek Danio rerio , hlaváčov Xenopus laevis a červov Caenorhabditis elegans a ďalších.

Počas skorého embryonálneho vývoja sa ektoderma špecifikuje tak, aby dala vzniknúť epiderme (koži) a neurálnej platničke. Premena nediferencovaného ektodermu na neuroektoderm si vyžaduje signály z mezodermu. Na začiatku gastrulácie sa predpokladané mezodermálne bunky presúvajú cez dorzálny blastopór a vytvárajú vrstvu medzi endodermom a ektodermom. Tieto mezodermálne bunky, ktoré migrujú pozdĺž dorzálnej stredovej línie, dávajú vzniknúť štruktúre nazývanej notochord. Ektodermálne bunky prekrývajúce notochord sa vyvíjajú do neurálnej platničky ako odpoveď na difúzny signál produkovaný notochordom. Zo zvyšku ektodermy vzniká epiderma (koža). Schopnosť mezodermy premeniť nadložný ektoderm na nervové tkanivo sa nazýva neurálna indukcia.

Neurálna platnička sa v treťom týždni gravidity prehýba smerom von a vytvára neurálnu ryhu. Od budúcej oblasti krku sa neurálne záhyby tejto ryhy uzatvárajú a vytvárajú neurálnu trubicu. Tvorba neurálnej trubice z ektodermy sa nazýva neurulácia. Predná (predná) časť neurálnej trubice sa nazýva bazálna platnička; zadná (zadná) časť sa nazýva alárna platnička. Dutý vnútrajšok sa nazýva neurálny kanál. Koncom štvrtého týždňa tehotenstva sa otvorené konce neurálnej trubice (neuropóry) uzavrú.

Identifikácia nervových induktorov

Transplantovaný blastoporálny pysk môže premeniť ektoderm na nervové tkanivo a hovorí sa, že má indukčný účinok. Neurálne induktory sú molekuly, ktoré môžu indukovať expresiu neurálnych génov v explantátoch ektodermy bez toho, aby indukovali aj mezodermálne gény. Neurálna indukcia sa často študuje na embryách Xenopus, pretože majú jednoduchý telesný vzor a existujú dobré markery na rozlíšenie neurálneho a neurálneho tkaniva. Príkladom neurálnych induktorov sú molekuly Noggin a Chordin.

Keď sa embryonálne ektodermálne bunky kultivujú pri nízkej hustote v neprítomnosti mezodermálnych buniek, podliehajú neurálnej diferenciácii (exprimujú neurálne gény), čo naznačuje, že neurálna diferenciácia je predvoleným osudom ektodermálnych buniek. V explantátových kultúrach (ktoré umožňujú priame interakcie medzi bunkami) sa tie isté bunky diferencujú na epidermu. Je to spôsobené pôsobením BMP4 (proteínu rodiny TGF-β), ktorý indukuje diferenciáciu ektodermálnych kultúr na epidermis. Počas neurálnej indukcie sú Noggin a Chordin produkované dorzálnym mezodermom (notochordom) a difundujú do nadväzujúceho ektodermu, aby inhibovali aktivitu BMP4. Táto inhibícia BMP4 spôsobuje diferenciáciu buniek na neurálne bunky.

Koncom štvrtého týždňa sa horná časť neurálnej trubice ohýba na úrovni budúceho stredného mozgu – mezencefala. Nad mezencefalom je prosencefalon (budúci predný mozog) a pod ním je rombencefalon (budúci zadný mozog).

Optický mechúrik (ktorý sa nakoniec stane zrakovým nervom, sietnicou a dúhovkou) sa vytvára na bazálnej platničke prosencefala. Alárna platňa prosencefala sa rozširuje a vytvára mozgové hemisféry (telencefalon), zatiaľ čo jeho bazálna platňa sa stáva diencefalonom. Nakoniec sa optický mechúrik zväčší a vytvorí optický výrastok.

Vzorkovanie nervového systému

U chordátov tvorí dorzálny ektoderm celé nervové tkanivo a nervovú sústavu. K modelovaniu dochádza v dôsledku špecifických podmienok prostredia – rôznych koncentrácií signálnych molekúl

Ventrálnu polovicu neurálnej platničky ovláda notochord, ktorý funguje ako „organizátor“. Dorzálnu polovicu ovláda ektodermová platnička, ktorá lemuje neurálnu platničku z oboch strán.

Ektoderm sa štandardnou cestou stáva nervovým tkanivom. Dôkazom toho sú jednotlivé kultivované bunky ektodermy, z ktorých sa vytvorí nervové tkanivo. Predpokladá sa, že je to spôsobené nedostatkom BMP, ktoré sú blokované organizátorom. Organizátor môže produkovať molekuly ako follistatín, noggin a chordin, ktoré inhibujú BMP.

Ventrálna neurálna trubica je modelovaná Shh z notochordu, ktorý funguje ako indukčné tkanivo. Induktor Shh spôsobuje diferenciáciu podlahovej dosky. Shh-nulové tkanivo nedokáže vytvoriť všetky typy buniek ventrálnej trubice, čo naznačuje, že Shh je potrebný na jej indukciu. Predpokladaný mechanizmus naznačuje, že Shh viaže patch, čím zmierňuje inhibíciu patch hladkého konca, čo vedie k aktivácii transkripčných faktorov gli.

V tomto kontexte Shh pôsobí ako morfogén – indukuje diferenciáciu buniek v závislosti od svojej koncentrácie. Pri nízkych koncentráciách vytvára ventrálne interneuróny, pri vyšších koncentráciách indukuje vývoj motorických neurónov a pri najvyšších koncentráciách indukuje diferenciáciu dnových platničiek. Zlyhanie diferenciácie modulovanej Shh spôsobuje haloprosencefáliu.

Dorzálna neurálna trubica sa formuje pomocou BMP z epidermálneho ektodermu, ktorý obklopuje neurálnu platničku. Tie indukujú senzorické interneuróny aktiváciou Sr/Thr kináz a zmenou hladín transkripčných faktorov SMAD.

Dorzoventrálna indukcia ventrálneho tkaniva exprimuje charakteristické predné tkanivo. Diferenciáciu zadných tkanív riadia aj iné signály vrátane FGF a kyseliny retinovej.

Napríklad zadný mozog je modelovaný Hox génmi, ktoré sa exprimujú v prekrývajúcich sa oblastiach pozdĺž prednej a zadnej osi. 5′ gény v tomto zoskupení a exprimujú sa najviac vzadu. Hoxb-1 je exprimovaný v rhombomere 4 a dáva vznik tvárovému nervu. Bez expresie tohto Hoxb-1 vzniká nerv, ktorý je podobný trojklannému nervu.

Kortikogenéza: mladšie neuróny migrujú za staršími pomocou radiálnych glií ako lešenia. Cajalove-Retziove bunky (červené) uvoľňujú reelín (oranžový).

Migrácia neurónov je spôsob, akým sa neuróny presúvajú z miesta svojho vzniku alebo zrodu na konečné miesto v mozgu. Existuje niekoľko spôsobov, ako to môžu robiť, napr. radiálnou migráciou alebo tangenciálnou migráciou. (pozri časozberné sekvencie radiálnej migrácie (známej aj ako gliové vedenie) a somálnej translokácie).

Tangenciálna migrácia interneurónov z gangliovej eminencie.

Radiálna migrácia
Neuronálne prekurzorové bunky sa množia vo ventrikulárnej zóne vyvíjajúceho sa neokortexu. Prvé postmitotické bunky, ktoré migrujú, tvoria preplát, ktorý je určený na to, aby sa stal Cajal-Retziovými bunkami a subplátovými neurónmi. Tieto bunky tak robia somálnou translokáciou. Neuróny migrujúce týmto spôsobom lokomócie sú bipolárne a pripájajú sa predným okrajom procesu k pia. Soma sa potom transportuje na povrch pionu nukleokinézou, čo je proces, pri ktorom sa mikrotubulárna „klietka“ okolo jadra predlžuje a kontrahuje v spojení s centrozómom, aby viedla jadro na konečné miesto určenia. Radiálna glia, ktorej vlákna slúžia ako lešenie pre migrujúce bunky, sa môže sama deliť alebo premiestniť na kortikálnu platničku a diferencovať sa buď na astrocyty, alebo na neuróny. K somálnej translokácii môže dôjsť kedykoľvek počas vývoja.

Následné vlny neurónov rozdeľujú preplatňu migráciou pozdĺž radiálnych gliových vlákien a vytvárajú kortikálnu platňu. Každá vlna migrujúcich buniek sa pohybuje okolo svojich predchodcov a vytvára vrstvy smerom dovnútra, čo znamená, že najmladšie neuróny sú najbližšie k povrchu. Odhaduje sa, že migrácia vedená gliou predstavuje 90 % migrujúcich neurónov u ľudí a približne 75 % u hlodavcov.

Tangenciálna migrácia
Väčšina interneurónov migruje tangenciálne prostredníctvom viacerých spôsobov migrácie, aby sa dostali na príslušné miesto v kôre. Príkladom tangenciálnej migrácie je pohyb interneurónov z gangliovej eminencie do mozgovej kôry. Jedným z príkladov prebiehajúcej tangenciálnej migrácie v zrelom organizme, pozorovanej u niektorých zvierat, je rostrálny migračný prúd spájajúci subventrikulárnu zónu a čuchový bulbus.

Iné spôsoby migrácie
Existuje aj spôsob migrácie neurónov nazývaný multipolárna migrácia. Tá sa prejavuje v multipolárnych bunkách, ktoré sú hojne zastúpené v kortikálnej intermediálnej zóne. Nepodobajú sa na bunky migrujúce lokomóciou alebo somálnou translokáciou. Namiesto toho tieto multipolárne bunky exprimujú neuronálne markery a vysúvajú početné tenké výbežky rôznymi smermi nezávisle od radiálnych gliových vlákien.

Nervový rastový faktor (NGF): Rita Levi Montalcini a Stanley Cohen purifikovali prvý trofický faktor, nervový rastový faktor (NGF), za čo dostali Nobelovu cenu. Existujú tri trofické faktory súvisiace s NGF: BDNF, NT3 a NT4, ktoré regulujú prežívanie rôznych populácií neurónov. Proteíny Trk fungujú ako receptory pre NGF a príbuzné faktory. Trk je receptorová tyrozínkináza. Dimerizácia a fosforylácia Trk vedie k aktivácii rôznych vnútrobunkových signálnych dráh vrátane dráh MAP kinázy, Akt a PKC.

CNTF: Ciliárny neurotrofický faktor je ďalší proteín, ktorý pôsobí ako faktor prežitia motorických neurónov. CNTF pôsobí prostredníctvom receptorového komplexu, ktorý zahŕňa CNTFRα, GP130 a LIFRβ. Aktivácia receptora vedie k fosforylácii a náboru kinázy JAK, ktorá následne fosforyluje LIFRβ. LIFRβ pôsobí ako dokovacie miesto pre transkripčné faktory STAT. Kináza JAK fosforyluje proteíny STAT, ktoré sa oddeľujú od receptora a premiestňujú sa do jadra, aby regulovali expresiu génov.

GDNF: Gliálny neurotrofický faktor je členom rodiny proteínov TGFb a je silným trofickým faktorom pre striatálne neuróny. Funkčný receptor je heterodimér, ktorý sa skladá z receptorov typu 1 a typu 2. Aktivácia receptora typu 1 vedie k fosforylácii proteínov Smad, ktoré sa premiestňujú do jadra a aktivujú expresiu génov.

Neuromuskulárne spojenie
Veľká časť našich poznatkov o tvorbe synapsií pochádza zo štúdií na neuromuskulárnom spojení. Vysielačom v tejto synapsii je acetylcholín. Acetylcholínový receptor (AchR) je prítomný na povrchu svalových buniek pred vytvorením synapsy. Príchod nervu vyvolá zoskupenie receptorov v synapsii. McMahan a Sanes ukázali, že synaptogénny signál sa sústreďuje na bazálnej lamine. Ukázali tiež, že synaptogénny signál je produkovaný nervom, a tento faktor identifikovali ako agrín. Agrin vyvoláva zoskupenie AchRs na povrchu svalu a u myší s knockoutom agrinu je narušená tvorba synapsií. Agrin prenáša signál cez receptor MuSK na rapsyn. Fischbach a jeho kolegovia ukázali, že receptorové podjednotky sa selektívne prepisujú z jadier vedľa miesta synaptického výskytu. Je to sprostredkované neuregulínmi.

V zrelej synapsii je každé svalové vlákno inervované jedným motorickým neurónom. Počas vývoja sú však mnohé vlákna inervované viacerými axónmi. Lichtman a jeho kolegovia skúmali proces eliminácie synapsií. Ide o udalosť závislú od aktivity. Čiastočné zablokovanie receptora vedie k stiahnutiu príslušných presynaptických terminálov.

synapsie CNS
Agrín zrejme nie je centrálnym mediátorom tvorby synapsií CNS a o identifikáciu signálov, ktoré sprostredkúvajú synaptogenézu CNS, je aktívny záujem. Na neurónoch v kultúre sa vytvárajú synapsie, ktoré sú podobné tým, ktoré sa tvoria in vivo, čo naznačuje, že synaptogénne signály môžu správne fungovať in vitro. Štúdie synaptogenézy CNS sa zameriavajú najmä na glutamátergické synapsie. Zobrazovacie experimenty ukazujú, že dendrity sú počas vývoja veľmi dynamické a často iniciujú kontakt s axónmi. Nasleduje nábor postsynaptických proteínov do miesta kontaktu. Stephen Smith a jeho kolegovia ukázali, že kontakt iniciovaný dendritickými filopódiami sa môže vyvinúť do synapsií.

Indukcia tvorby synáps gliovými faktormi: Barres a jeho kolegovia zistili, že faktory v gliových podmienených médiách indukujú tvorbu synapsií v kultúrach gangliových buniek sietnice. Tvorba synapsií v CNS súvisí s diferenciáciou astrocytov, čo naznačuje, že astrocyty môžu poskytovať synaptogénny faktor. Identita astrocytárnych faktorov zatiaľ nie je známa.

Neuroligíny a SynCAM ako synaptogénne signály: Sudhof, Serafini, Scheiffele a ich kolegovia preukázali, že neuroligíny a SynCAM môžu pôsobiť ako faktory, ktoré indukujú presynaptickú diferenciáciu. Neuroligíny sú koncentrované v postsynaptickom mieste a pôsobia prostredníctvom neurexínov koncentrovaných v presynaptických axónoch. SynCAM je adhezívna bunková molekula, ktorá je prítomná v pre- aj postsynaptických membránach.

O každú nervovosvalovú križovatku súperí niekoľko motorneurónov, ale len jeden prežije do dospelosti. Ukázalo sa, že konkurencia in vitro zahŕňa obmedzenú neurotrofickú látku, ktorá sa uvoľňuje, alebo že nervová aktivita dáva výhodu silným postsynaptickým spojeniam tým, že dáva odolnosť toxínu, ktorý sa tiež uvoľňuje pri nervovej stimulácii. In vivo sa predpokladá, že svalové vlákna si vyberajú najsilnejší neurón prostredníctvom spätného signálu.

Vývoj neurónov/neurulácia – Neurula – Neurálne záhyby – Neurálna ryha – Neurálna trubica – Neurálny hrebeň – Neuroméra (Rhomboméra) – Notochord – Neurálna platnička

Vývoj oka – Zrakové mechúriky – Zraková stopka – Zrakový pohárik – Sluchový mechúrik – Sluchová jamka

Kategórie
Psychologický slovník

Vírusové ochorenie Epstein Barr

Vírus Epsteina-Barrovej (EBV), nazývaný aj ľudský herpesvírus 4 (HHV-4), je vírus z čeľade herpes vírusov (kam patrí aj vírus Herpes simplex) a je jedným z najčastejších vírusov u ľudí. Väčšina ľudí sa nakazí EBV, ktorý je často bezpríznakový, ale bežne spôsobuje infekčnú mononukleózu (známu aj ako žľazová horúčka).

Vírus Epsteina-Barrovej sa vyskytuje na celom svete a väčšina ľudí sa ním niekedy počas života nakazí. V Spojených štátoch bolo infikovaných až 95 % dospelých vo veku 35 až 40 rokov. Dojčatá sa stávajú náchylnými na EBV hneď, ako zmizne ochrana protilátok matky (prítomná pri narodení). Mnohé deti sa nakazia EBV a tieto infekcie zvyčajne nespôsobujú žiadne príznaky alebo sú nerozoznateľné od iných miernych, krátkych ochorení v detstve. V Spojených štátoch a v iných rozvinutých krajinách sa mnoho osôb v detskom veku neinfikuje vírusom EBV. Ak sa infekcia EBV vyskytne v období dospievania alebo mladej dospelosti, spôsobuje infekčnú mononukleózu v 35 % až 50 % prípadov.

Vírus Epsteina-Barrovej a jeho sesterský vírus KSHV možno v laboratóriu udržiavať a manipulovať s nimi v nepretržitej latencii. Hoci sa predpokladá, že mnohé vírusy majú túto vlastnosť počas infekcie svojho prirodzeného hostiteľa, nemajú ľahko ovládateľný systém na štúdium tejto časti životného cyklu vírusu. Ďalej Walter Henle a Gertrude Henleová spolu s Haraldom zur Hausenom, ktorý neskôr objavil papilomavírusy spôsobujúce rakovinu krčka maternice, zistili, že EBV môže po infekcii priamo imortalizovať B-bunky, čím napodobňuje niektoré formy neoplázie súvisiacej s EBV.

Po infikovaní B-lymfocytu sa lineárny genóm vírusu cirkuluje a vírus následne pretrváva v bunke ako epizóm.

Vírus môže vykonávať mnoho rôznych programov génovej expresie, ktoré možno všeobecne rozdeliť na lytický cyklus alebo latentný cyklus.

Výsledkom lytického cyklu alebo produktívnej infekcie je postupná expresia viacerých vírusových proteínov s konečným cieľom vytvoriť infekčné virióny. Formálne táto fáza infekcie nevedie nevyhnutne k lýze hostiteľskej bunky, pretože virióny EBV sa vytvárajú pučaním z infikovanej bunky.

Programy latentného cyklu (lyzogénne) sú tie, ktoré nevedú k produkcii viriónov. Počas infekcie latentného cyklu sa produkuje veľmi obmedzený, odlišný súbor vírusových proteínov. Patria medzi ne jadrový antigén Epsteina-Barrovej (EBNA)-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, vedúci proteín EBNA (EBNA-LP) a latentné membránové proteíny (LMP)-1, LMP-2A a LMP-2B a kódované RNA Epsteina-Barrovej (EBER). Okrem toho EBV kóduje najmenej dvadsať mikroRNA, ktoré sú exprimované v latentne infikovaných bunkách.

Na základe štúdií expresie génov EBV v kultivovaných bunkových líniách Burkittovho lymfómu existujú najmenej tri programy:

Predpokladá sa tiež, že existuje program, v ktorom je vypnutá expresia všetkých vírusových proteínov.

Keď EBV infikuje B-lymfocyty in vitro, nakoniec vzniknú lymfoblastoidné bunkové línie, ktoré sú schopné neobmedzeného rastu. Rastová transformácia týchto bunkových línií je dôsledkom expresie vírusových proteínov.

EBNA-2, EBNA-3C a LMP-1 sú pre transformáciu nevyhnutné, zatiaľ čo EBNA-LP a EBER nie. Proteín EBNA-1 je nevyhnutný na udržiavanie genómu vírusu.

Predpokladá sa, že po prirodzenej infekcii EBV vírus spustí niektoré alebo všetky svoje repertoárové programy génovej expresie, aby vytvoril trvalú infekciu. Vzhľadom na počiatočnú absenciu hostiteľskej imunity produkuje lytický cyklus veľké množstvá vírusu na infikovanie ďalších (pravdepodobne) B-lymfocytov v rámci hostiteľa.

Latentné programy preprogramujú a zvrátia infikované B-lymfocyty, aby sa rozmnožili a priviedli infikované bunky na miesta, na ktorých vírus pravdepodobne pretrváva. Nakoniec, keď sa vyvinie imunita hostiteľa, vírus pretrváva vypnutím väčšiny (alebo možno všetkých) svojich génov a len občas sa reaktivuje, aby produkoval čerstvé virióny. Nakoniec sa dosiahne rovnováha medzi príležitostnou reaktiváciou vírusu a imunitným dohľadom hostiteľa, ktorý odstraňuje bunky aktivujúce expresiu vírusových génov.

Miestom perzistencie EBV môže byť kostná dreň. U pacientov s EBV-pozitívnym vírusom, ktorým bola vlastná kostná dreň nahradená kostnou dreňou od EBV-negatívneho darcu, sa po transplantácii zistí, že sú EBV-negatívni.

Všetky jadrové proteíny EBV sa vytvárajú alternatívnym zostrihom transkriptu, ktorý sa začína buď na promótoroch Cp alebo Wp na ľavom konci genómu (v konvenčnej nomenklatúre). Gény sú v rámci genómu zoradené EBNA-LP/EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1.

Iniciačný kodón kódujúcej oblasti EBNA-LP je vytvorený alternatívnym zostrihom transkriptu jadrového proteínu. Pri absencii tohto iniciačného kodónu sa bude exprimovať EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1 v závislosti od toho, ktorý z týchto génov je alternatívne zostrihaný do transkriptu.

Proteín EBNA-1 sa viaže na replikačný pôvod (oriP) vo vírusovom genóme a sprostredkúva replikáciu a rozdelenie epizómu počas delenia hostiteľskej bunky. Je to jediný vírusový proteín exprimovaný počas latencie skupiny I. EBNA-1 má glycín-alanínové opakovanie, ktoré narúša spracovanie antigénu a prezentáciu antigénu obmedzenú na MHC triedy I, čím inhibuje cytotoxickú odpoveď T-buniek obmedzenú na CD8 proti bunkám infikovaným vírusom.

EBNA-1 bol pôvodne identifikovaný ako cieľový antigén sér pacientov s reumatoidnou artritídou (rheumatoid arthritis-associated nuclear antigen; RANA).

EBNA-2 je hlavným vírusovým transaktivátorom, ktorý prepína transkripciu z promótorov Wp, ktoré sa používali na začiatku po infekcii, na promótor Cp. Spolu s EBNA-3C aktivuje aj promótor LMP-1. Je známe, že viaže hostiteľský proteín RBP-Jκ, ktorý je kľúčovým hráčom v dráhe Notch. EBNA-2 je nevyhnutná pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV.

Tieto gény tiež viažu hostiteľský proteín RBP-Jκ.

EBNA-3C môže verbovať ubikvitín-ligázu a ukázalo sa, že sa zameriava na regulátory bunkového cyklu, ako je pRb

LMP-1 je šesťrozmerný transmembránový proteín, ktorý je tiež nevyhnutný pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV. LMP-1 sprostredkúva signalizáciu prostredníctvom dráhy tumor nekrotizujúceho faktora alfa/CD40.

LMP-2A/LMP-2B sú transmembránové proteíny, ktoré pôsobia na blokovanie signalizácie tyrozínkináz. predpokladá sa, že pôsobia na inhibíciu aktivácie vírusového lytického cyklu. Nie je známe, či je LMP-2B potrebný na rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV, zatiaľ čo rôzne skupiny uvádzajú, že LMP-2A alternatívne je alebo nie je potrebný na transformáciu.

EBER-1/EBER-2 sú malé jadrové RNA s neznámou úlohou. Nie sú potrebné pre rastovú transformáciu sprostredkovanú EBV.

MikroRNA EBV sú kódované dvoma transkriptmi, jedným v géne BART a druhým v blízkosti klastra BHRF1. Tri miRNA BHRF1 sa exprimujú počas latencie typu III, zatiaľ čo veľký klaster miRNA BART (až 20 miRNA) sa exprimuje počas latencie typu II. Funkcie týchto miRNA nie sú v súčasnosti známe.

Povrchový glykoproteín H (gH) vírusu Epsteina-Barrovej je nevyhnutný na prenikanie do B-buniek, ale zohráva úlohu aj pri prichytávaní vírusu na epitelové bunky.

V laboratórnych štúdiách a štúdiách na zvieratách v roku 2000 sa ukázalo, že antagonizmus inhibície rastu sprostredkovanej RA aj podpora proliferácie LCL sa účinne zvrátili antagonistom glukokortikoidného receptora (GR) RU486.

Epstein-Barrovej choroba môže spôsobiť infekčnú mononukleózu, známu aj ako „žľazová horúčka“, „Mono“ a „Pfeifferova choroba“. Infekčná mononukleóza vzniká, keď je človek prvýkrát vystavený vírusu počas dospievania alebo po ňom. Hoci sa kedysi považovala za „chorobu bozkávania“, nedávny výskum ukázal, že k prenosu mononukleózy nedochádza len výmenou slín, ale aj kontaktom s vírusom prenášaným vzduchom [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] Vyskytuje sa prevažne v rozvojovom svete a väčšina detí v rozvojovom svete sa nakazí už vo veku približne 18 mesiacov. Testy na protilátky proti EBV sú takmer všade pozitívne. V Spojených štátoch bola infikovaná približne polovica päťročných detí a až 95 % dospelých vo veku 35 až 40 rokov.

Malignity súvisiace s EBV

Najsilnejšie dôkazy o prepojení EBV a vzniku rakoviny sa nachádzajú pri Burkittovom lymfóme a karcinóme nosohltanu. Okrem toho sa predpokladá, že je spúšťačom podskupiny pacientov s chronickým únavovým syndrómom, ako aj sklerózy multiplex a iných autoimunitných ochorení.

Burkittov lymfóm je typ Non-Hodgkinovho lymfómu, ktorý sa najčastejšie vyskytuje v rovníkovej Afrike a vyskytuje sa súčasne s maláriou. Infekcia maláriou spôsobuje znížený imunitný dohľad nad B bunkami imortalizovanými EBV, čo vedie k nadmernému počtu B buniek a zvýšenej pravdepodobnosti nekontrolovanej mutácie. Opakované mutácie môžu viesť k strate kontroly bunkového cyklu a spôsobiť nadmernú proliferáciu pozorovanú ako Burkittov lymfóm. Burkittov lymfóm bežne postihuje čeľustné kosti a vytvára obrovskú nádorovú masu. Rýchlo reaguje na liečbu chemoterapiou, konkrétne cyklofosfamidom, ale recidíva je častá.

Iné B-bunkové lymfómy vznikajú u pacientov so zníženou imunitou, ako sú pacienti s AIDS alebo pacienti po transplantácii orgánov so súvisiacou imunosupresiou (posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLPD)). U pacientov s malígnym ochorením sa s vírusom spájajú aj nádory hladkého svalstva.

Karcinóm nosohltanu je rakovina horných dýchacích ciest, najčastejšie nosohltanu, ktorá súvisí s vírusom EBV. Vyskytuje sa prevažne v južnej Číne a Afrike, a to v dôsledku genetických faktorov aj faktorov životného prostredia. Je oveľa častejší u ľudí čínskeho pôvodu (genetický pôvod), ale súvisí aj s čínskou stravou, ktorá obsahuje veľké množstvo údených rýb, ktoré obsahujú nitrozamíny, známe karcinogény (environmentálny pôvod).

Príznaky infekčnej mononukleózy sú horúčka, bolesť hrdla a opuch lymfatických žliaz. Niekedy sa môže objaviť opuch sleziny alebo postihnutie pečene. Problémy so srdcom alebo postihnutie centrálneho nervového systému sa vyskytujú len zriedkavo a infekčná mononukleóza takmer nikdy nie je smrteľná. Nie sú známe žiadne súvislosti medzi aktívnou infekciou EBV a problémami počas tehotenstva, ako sú potraty alebo vrodené chyby. Hoci príznaky infekčnej mononukleózy zvyčajne ustúpia do 1 alebo 2 mesiacov, EBV zostáva spiaci alebo latentný v niekoľkých bunkách v hrdle a krvi po zvyšok života človeka. Pravidelne sa môže vírus reaktivovať a bežne sa nachádza v slinách infikovaných osôb. Reaktivovaný a postlatentný vírus môže u (aj séropozitívnych) tehotných žien prejsť cez placentárnu bariéru prostredníctvom makrofágov, a preto môže infikovať plod. Môže dôjsť aj k opätovnej infekcii predchádzajúcich séropozitívnych osôb. Naproti tomu reaktivácia u dospelých sa zvyčajne vyskytuje bez príznakov ochorenia.

EBV tiež vytvára celoživotnú spiacu infekciu v niektorých bunkách imunitného systému tela. Neskorým javom u veľmi malého počtu nositeľov tohto vírusu je vznik Burkittovho lymfómu a karcinómu nosohltanu, dvoch zriedkavých druhov rakoviny. Zdá sa, že EBV zohráva pri týchto malignitách dôležitú úlohu, ale pravdepodobne nie je jedinou príčinou ochorenia.

Väčšina osôb vystavených kontaktu s osobami s infekčnou mononukleózou bola predtým infikovaná EBV a nie je ohrozená infekčnou mononukleózou. Okrem toho si prenos EBV vyžaduje intímny kontakt so slinami (nachádzajúcimi sa v ústach) infikovanej osoby. K prenosu tohto vírusu vzduchom alebo krvou zvyčajne nedochádza. Inkubačná doba alebo čas od nákazy po objavenie sa príznakov sa pohybuje od 4 do 6 týždňov. Osoby s infekčnou mononukleózou môžu šíriť infekciu na iné osoby po dobu niekoľkých týždňov. Neodporúčajú sa však žiadne osobitné preventívne opatrenia ani izolačné postupy, pretože vírus sa často nachádza aj v slinách zdravých ľudí. Mnohí zdraví ľudia môžu v skutočnosti nosiť a šíriť vírus s prestávkami po celý život. Títo ľudia sú zvyčajne primárnym rezervoárom pre prenos vírusu z človeka na človeka. Z tohto dôvodu je takmer nemožné zabrániť prenosu vírusu.

Klinická diagnóza infekčnej mononukleózy sa stanovuje na základe príznakov horúčky, bolesti hrdla, opuchu lymfatických žliaz a veku pacienta. Na potvrdenie sú zvyčajne potrebné laboratórne testy. Sérologické výsledky u osôb s infekčnou mononukleózou zahŕňajú zvýšený počet bielych krviniek, zvýšené percento určitých atypických bielych krviniek a pozitívnu reakciu na „mono spot“ test.

Na infekčnú mononukleózu neexistuje žiadna špecifická liečba okrem liečby príznakov. Nie sú k dispozícii žiadne antivirotiká ani vakcíny. Niektorí lekári predpisujú 5-dňovú liečbu steroidmi na kontrolu opuchu hrdla a mandlí. Uvádza sa tiež, že používanie steroidov znižuje celkovú dĺžku a závažnosť ochorenia, ale tieto správy neboli publikované.

Je dôležité poznamenať, že príznaky infekčnej mononukleózy spôsobenej infekciou EBV zriedkavo trvajú dlhšie ako 4 mesiace. Ak takéto ochorenie trvá dlhšie ako 6 mesiacov, často sa nazýva chronická infekcia EBV. U týchto pacientov sa však zriedkavo nájdu platné laboratórne dôkazy o pretrvávajúcej aktívnej infekcii EBV. Ochorenie by sa malo ďalej vyšetriť, aby sa určilo, či spĺňa kritériá chronického únavového syndrómu alebo CFS. Tento proces zahŕňa vylúčenie iných príčin chronického ochorenia alebo únavy.

Koncom 80. a začiatkom 90. rokov 20. storočia sa EBV stal preferovaným vysvetlením chronického únavového syndrómu [Ako odkazovať a prepojiť na zhrnutie alebo text] Bolo zistené, že ľudia s chronickým vyčerpaním majú EBV, hoci sa tiež zistilo, že EBV je prítomný takmer u každého. V štvorročnej štúdii Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb sa zistilo, že vírus nedodržiava Kochove postuláty, a preto neexistuje jednoznačná súvislosť medzi CFS a EBV, ale vedci ju stále skúmajú.

EBV je pomenovaný podľa Michaela Epsteina a Yvonne Barrovej, ktorí spolu s Bertom Achongom objavili vírus v roku 1964 v bunkách kultivovaných zo vzoriek nádorov, ktoré im z nemocnice Mulago v Kampale v Ugande poslal Denis Burkitt. Burkitt a Epstein sa stretli tri roky predtým v Londýne počas Burkittovho vystúpenia o jeho zisteniach týkajúcich sa rakoviny u detí v tropickej Afrike. Burkitt v tejto prednáške vyslovil predpoklad, že v prípade tzv. afrického lymfómu môže ísť o infekčnú zložku. Po prezentácii sa obaja muži stretli a Burkitt súhlasil, že Epsteinovi pošle zmrazené vzorky na analýzu.

Kategórie
Psychologický slovník

Spánok REM

Spánok REM u dospelých ľudí zvyčajne zaberá 20-25 % celkového spánku a trvá približne 90-120 minút. Počas normálneho spánku ľudia zvyčajne zažívajú približne 4 alebo 5 období spánku REM; na začiatku noci sú pomerne krátke a ku koncu noci dlhšie. Je bežné, že sa človek na konci fázy REM na krátky čas prebudí. Relatívne množstvo spánku REM sa výrazne líši v závislosti od veku. Novorodenec strávi viac ako 80 % celkového času spánku vo fáze REM (pozri tiež Aktívny spánok). Počas REM je sumárna aktivita mozgových neurónov celkom podobná aktivite počas bdenia; z tohto dôvodu sa tento jav často nazýva paradoxný spánok. To znamená, že počas spánku REM nedochádza k dominancii mozgových vĺn.
Spánok REM sa fyziologicky líši od ostatných fáz spánku, ktoré sa súhrnne označujú ako spánok non-REM. Väčšina našich živo spomínaných snov sa vyskytuje počas spánku REM.

Polysomnografický záznam REM spánku. EEG zvýraznené červeným rámčekom. Pohyby očí zvýraznené červenou čiarou.

Z fyziologického hľadiska sú niektoré neuróny v mozgovom kmeni, známe ako bunky spánku REM (nachádzajúce sa v pontinnom tegmente), počas spánku REM mimoriadne aktívne a pravdepodobne sú zodpovedné za jeho výskyt. Uvoľňovanie určitých neurotransmiterov, monoamínov (noradrenalínu, serotonínu a histamínu), je počas REM úplne zastavené. To spôsobuje atóniu REM, stav, pri ktorom nie sú stimulované motorické neuróny, a teda sa svaly tela nehýbu. Nedostatok takejto atónie v REM spôsobuje poruchu správania v REM; osoby trpiace touto poruchou predvádzajú pohyby, ktoré sa vyskytujú v ich snoch.

Tepová frekvencia a frekvencia dýchania sú počas REM spánku nepravidelné, podobne ako počas bdenia. Telesná teplota nie je počas REM dobre regulovaná. Erekcia penisu (nočná penilná tumescencia alebo NPT) je uznávaným sprievodným javom spánku REM a používa sa na diagnostiku, aby sa určilo, či je mužská erektilná dysfunkcia organického alebo psychologického pôvodu. Počas REM je prítomné aj zväčšenie klitorisu so sprievodným vaginálnym prietokom krvi a transudáciou (t. j. lubrikáciou).

Pohyby očí spojené s REM sú generované jadrom pontu s projekciami do horného kolikulu a sú spojené s vlnami PGO (pons, geniculate, occipital).

Spánok REM môže nastať v priebehu približne 90 minút, ale u ľudí s nástupom spánku REM to môže byť len 15-25 minút. To sa považuje za príznak narkolepsie.

Teórie o funkciách spánku REM

Funkcia spánku REM nie je dostatočne objasnená; existuje niekoľko teórií.

Podľa jednej z teórií sa určité spomienky upevňujú počas spánku REM. Mnohé štúdie naznačujú, že spánok REM je dôležitý pre konsolidáciu procedurálnej a priestorovej pamäte. (Zdá sa, že pomalé vlny, ktoré sú súčasťou spánku mimo REM, sú dôležité pre deklaratívnu pamäť.) Nedávna štúdia ukázala, že umelé zosilnenie spánku REM zlepšuje zapamätané dvojice slov na druhý deň. Tucker a kol. preukázali, že denný spánok obsahujúci výlučne spánok non REM zlepšuje deklaratívnu pamäť, ale nie procedurálnu pamäť. U ľudí, ktorí nemajú spánok REM (z dôvodu poškodenia mozgu), však nie sú pamäťové funkcie merateľne ovplyvnené.

Mitchison a Crick navrhli, že funkciou spánku REM je na základe jeho prirodzenej spontánnej aktivity „odstrániť určité nežiaduce spôsoby interakcie v sieťach buniek v mozgovej kôre“, pričom tento proces charakterizovali ako „odnaučenie“. Výsledkom je, že tie spomienky, ktoré sú relevantné (ktorých základný neurónový substrát je dostatočne silný na to, aby vydržal takúto spontánnu, chaotickú aktiváciu), sa ďalej posilňujú, zatiaľ čo slabšie, prechodné, „hlukové“ pamäťové stopy sa rozpadajú.

Stimulácia vo vývoji CNS ako primárna funkcia

Podľa inej teórie, známej ako ontogenetická hypotéza spánku REM, je táto fáza spánku (u novorodencov známa aj ako aktívny spánok) pre vyvíjajúci sa mozog mimoriadne dôležitá, pravdepodobne preto, že poskytuje nervovú stimuláciu, ktorú novorodenci potrebujú na vytvorenie zrelých nervových spojení a na správny vývoj nervového systému. Štúdie skúmajúce účinky deprivácie aktívneho spánku ukázali, že deprivácia na začiatku života môže viesť k problémom so správaním, trvalému narušeniu spánku, zníženiu hmotnosti mozgu a má za následok abnormálne množstvo odumierania neurónových buniek. Spánok REM je nevyhnutný pre správny vývoj centrálnej nervovej sústavy. Túto teóriu podporuje aj skutočnosť, že množstvo spánku REM sa s vekom znižuje, ako aj údaje od iných živočíšnych druhov (pozri nižšie).

Iná teória predpokladá, že vypnutie monoamínov je potrebné na to, aby sa monoamínové receptory v mozgu mohli obnoviť a znovu získať plnú citlivosť. Ak sa totiž spánok REM opakovane preruší, človek si to pri najbližšej príležitosti „vynahradí“ dlhším spánkom REM. Akútna deprivácia spánku REM môže zlepšiť niektoré typy depresie a zdá sa, že depresia súvisí s nerovnováhou určitých neurotransmiterov. Väčšina antidepresív selektívne inhibuje REM spánok v dôsledku ich účinkov na monoamíny. Tento účinok sa však po dlhodobom užívaní znižuje.

Niektorí vedci tvrdia, že pretrvávanie takého zložitého mozgového procesu, akým je spánok REM, naznačuje, že plní dôležitú funkciu pre prežitie druhov cicavcov. Spĺňa dôležité fyziologické potreby nevyhnutné na prežitie do takej miery, že dlhodobá deprivácia spánku REM vedie u pokusných zvierat k smrti. U ľudí aj pokusných zvierat vedie strata REM spánku k viacerým behaviorálnym a fyziologickým abnormalitám. Strata spánku REM bola zaznamenaná počas rôznych prirodzených a experimentálnych infekcií. Prežívanie pokusných zvierat sa znižuje, keď je REM spánok počas infekcie úplne oslabený. To vedie k možnosti, že kvalita a kvantita spánku REM je vo všeobecnosti nevyhnutná pre normálnu fyziológiu organizmu.

Hypotézu o spánku REM predložil Frederic Snyder v roku 1966. Vychádza z pozorovania, že po spánku REM u viacerých cicavcov (potkana, ježka, králika a opice druhu rhesus) nasleduje krátke prebudenie. (U mačiek ani u ľudí k tomu nedochádza, hoci ľudia sa častejšie prebúdzajú zo spánku REM ako zo spánku mimo REM). Snyder predpokladal, že REM spánok zviera pravidelne aktivuje, aby prehľadalo prostredie a hľadalo prípadných predátorov. Táto hypotéza nevysvetľuje svalovú paralýzu pri spánku REM.

REM spánok sa vyskytuje u všetkých cicavcov a vtákov. Zdá sa, že množstvo spánku REM za noc u jednotlivých druhov úzko súvisí s vývojovým štádiom novorodencov. Napríklad ploskolebec, ktorého novorodenci sú úplne bezmocní a nevyvinutí, má viac ako sedem hodín spánku REM za noc [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Fenomén spánku REM a jeho spojenie so snívaním objavili Eugene Aserinsky a Nathaniel Kleitman s pomocou Williama C. Dementa, vtedajšieho študenta medicíny, v roku 1952 počas svojho pôsobenia na Chicagskej univerzite.

Spánok s rýchlymi pohybmi očí – Spánok bez rýchlych pohybov očí – Spánok s pomalými vlnami – Spánok s vlnami beta – Spánok s vlnami delta – Spánok s vlnami gama – Spánok s vlnami Theta

Syndróm rozšírenej spánkovej fázy – Automatické správanie – Porucha cirkadiánneho rytmu spánku – Syndróm oneskorenej spánkovej fázy – Dyssomnia – Hypersomnia – Insomnia – Narkolepsia – Nočný teror – Noktúria – Nočný myoklonus – Syndróm nepretržitého spánku a bdenia – Ondinova kliatba – Parasomnia – Spánková apnoe – Spánková deprivácia – Spánková choroba – Námesačnosť – Námesačnosť

Stavy vedomia -Snívanie – Obsah sna – Syndróm explodujúcej hlavy – Falošné prebudenie – Hypnagogia – Hypnický zášklb – Lucidný sen – Nočná mora – Nočná emisia – Spánková paralýza – Somnolencia –

Chronotyp – Liečba elektrospánku – Hypnotiká – Zdriemnutie – Jet lag – Uspávanie – Polyfázový spánok – Segmentovaný spánok – Siesta – Spánok a učenie – Spánkový dlh – Spánková zotrvačnosť – Nástup spánku – Liečba spánku – Cyklus bdenia – Chrápanie

Kategórie
Psychologický slovník

Cyklický adenozínmonofosfát

Cyklický adenozínmonofosfát (cAMP, cyklický AMP alebo 3′-5′-cyklický adenozínmonofosfát) je molekula, ktorá je dôležitá v mnohých biologických procesoch; je odvodená od tzv. adenozíntrifosfátu (ATP).

Syntéza a rozklad

cAMP sa syntetizuje z ATP pomocou adenylylcyklázy, ktorá sa nachádza v bunkových membránach. Adenylylcyklázu aktivujú hormóny glukagón a adrenalín prostredníctvom aktivácie adenylylcyklázu stimulujúcich G (Gs) receptorov a inhibujú agonisti adenylylcyklázu inhibujúcich G (Gi) receptorov. Pečeňová adenylylcykláza reaguje silnejšie na glukagón a svalová adenylylcykláza silnejšie na adrenalín.

Rozklad cAMP na AMP katalyzuje enzým fosfodiesteráza.

cAMP je druhý posol, ktorý sa používa na prenos vnútrobunkových signálov, napríklad na prenos účinkov hormónov, ako je glukagón a adrenalín, ktoré sa nemôžu dostať cez bunkovú membránu. Medzi jeho účely patrí aktivácia proteínkináz a regulácia účinkov adrenalínu a glukagónu. Používa sa aj na reguláciu prechodu Ca2+ cez iónové kanály.

Epinefrín (adrenalín) viaže svoj receptor, ktorý sa spája s heterotrimérnym G proteínom. G proteín sa spája s adenylylcyklázou, ktorá premieňa ATP na cAMP a šíri signál (viac informácií…)

U ľudí cyklický AMP funguje tak, že aktivuje proteínkinázu A (PKA, známa aj ako cAMP-dependentná proteínkináza). Tá je za normálnych okolností neaktívna ako tetramerický holoenzým, ktorý sa skladá z 2 katalytických a 2 regulačných jednotiek (C2R2), pričom regulačné jednotky blokujú katalytické centrá katalytických jednotiek.

Cyklický AMP sa viaže na špecifické miesta na regulačných jednotkách proteínkinázy a spôsobuje disociáciu medzi regulačnou a katalytickou podjednotkou, čím aktivuje katalytické jednotky a umožňuje im fosforylovať substrátové proteíny.

Ďalšie účinky teda závisia od cAMP-dependentnej proteínkinázy, ktoré sa nachádzajú vo funkcii cAMP-dependentnej proteínkinázy. Tieto účinky závisia od typu bunky, ale zahŕňajú reguláciu metabolizmu glykogénu, cukrov a lipidov. Cyklický AMP aktivuje proteínkinázu A väzbou na jej dve regulačné podjednotky, čo spôsobuje uvoľnenie aktívnych katalytických podjednotiek. Aktívne podjednotky katalyzujú prenos fosfátu z ATP na špecifické serínové alebo treonínové zvyšky proteínových substrátov. Fosforylované proteíny môžu pôsobiť priamo na iónové kanály bunky alebo sa môžu stať aktivovanými alebo inhibovanými enzýmami. Proteínkináza A môže tiež fosforylovať špecifické proteíny, ktoré sa viažu na promótorové oblasti DNA, čo spôsobuje zvýšenú expresiu špecifických génov. Nie všetky proteínkinázy reagujú na cAMP: niekoľko typov proteínkináz nie je závislých od cAMP, napríklad proteínkináza C.

Úloha cAMP v ľudskom karcinóme

Niektoré výskumy naznačujú, že deregulácia ciest cAMP a aberantná aktivácia génov riadených cAMP súvisí s rastom niektorých druhov rakoviny.

Úloha cAMP pri poruchách prefrontálneho kortexu

Nedávny výskum môže naznačovať, že cAMP ovplyvňuje funkciu myslenia vyššieho rádu v prefrontálnej kôre prostredníctvom regulácie iónových kanálov nazývaných hyperpolarizáciou aktivované cyklické nukleotidové kanály (HCN). Keď cAMP stimuluje HCN, tieto brány sa otvoria, čím sa mozgová bunka uzavrie pre komunikáciu, a tým naruší funkciu prefrontálnej kôry. Tento výskum je zaujímavý pre vedcov skúmajúcich mozog, najmä zhoršenie vyšších kognitívnych funkcií pri ADHD a starnutí.

Kategórie
Psychologický slovník

Reumatoidná artritída

Reumatoidná artritída (RA) je chronické systémové autoimunitné ochorenie, ktoré najčastejšie spôsobuje zápal a poškodenie tkaniva kĺbov (artritída) a šľachových puzdier spolu s anémiou. Môže tiež spôsobiť difúzny zápal v pľúcach, osrdcovníku, pohrudnici a sklére oka a tiež uzlovité lézie, najčastejšie v podkožnom tkanive pod kožou. Môže ísť o invalidizujúce a bolestivé ochorenie, ktoré môže viesť k výraznej strate funkčnosti a pohyblivosti. Diagnostikuje sa najmä na základe príznakov a znakov, ale aj pomocou krvných testov (najmä testu nazývaného reumatoidný faktor) a röntgenových snímok. Diagnostiku a dlhodobú liečbu zvyčajne vykonáva reumatológ, odborník na ochorenia kĺbov a spojivových tkanív.

K dispozícii sú rôzne procedúry. Nefarmakologická liečba zahŕňa fyzikálnu terapiu a ergoterapiu. Na potlačenie príznakov sa používajú analgetiká (lieky proti bolesti) a protizápalové lieky, ako aj steroidy, zatiaľ čo na potlačenie alebo zastavenie základného imunitného procesu a zabránenie dlhodobému poškodeniu sú často potrebné chorobu modifikujúce antireumatické lieky (DMARD). V poslednom čase rozšírila možnosti liečby novšia skupina biologických liekov.

Názov vychádza z termínu „reumatická horúčka“, ochorenia, ktoré zahŕňa bolesť kĺbov, a je odvodený od gréckeho slova rheumatos („tečúci“). Prípona -oid („pripomínajúci“) dáva preklad ako zápal kĺbov, ktorý sa podobá reumatickej horúčke. Prvý uznaný opis reumatoidnej artritídy urobil v roku 1800 doktor Augustin Jacob Landré-Beauvais (1772 – 1840) z Paríža.

Aj keď reumatoidná artritída postihuje predovšetkým kĺby, je známe, že sa vyskytujú aj problémy s inými telesnými orgánmi. Extraartikulárne („mimo kĺbov“) prejavy okrem anémie (ktorá je veľmi častá) sú klinicky zjavné približne u 15 – 25 % jedincov s reumatoidnou artritídou. Môže byť ťažké určiť, či sú prejavy ochorenia spôsobené priamo samotným reumatoidným procesom alebo vedľajšími účinkami liekov, ktoré sa bežne používajú na liečbu – napríklad fibróza pľúc po metotrexáte alebo osteoporóza po kortikosteroidoch.

Reumatoidná artritída je spôsobená synovitídou, čo je zápal synoviálnej membrány, ktorá vystiela kĺby a šľachové puzdrá. Kĺby sú opuchnuté, citlivé a teplé a stuhnutosť bráni ich používaniu. Časom RA takmer vždy postihuje viacero kĺbov (ide o polyartritídu). Najčastejšie sú postihnuté malé kĺby rúk, nôh a krčnej chrbtice, ale môžu byť postihnuté aj väčšie kĺby, ako napríklad rameno a koleno, pričom sa to u každého jednotlivca líši. Synovitída môže viesť k zviazaniu tkaniva so stratou pohybu a erózii povrchu kĺbu, čo spôsobuje deformitu a stratu funkcie.

Zápal v kĺboch sa prejavuje ako mäkký, „cestovitý“ opuch, ktorý spôsobuje bolesť a citlivosť na pohmat a pohyb, pocit lokálneho tepla a obmedzený pohyb. Zvýšená stuhnutosť po prebudení je často výrazným znakom a môže trvať viac ako hodinu. Tieto príznaky pomáhajú odlíšiť reumatoidnú artritídu od nezápalových problémov kĺbov, ktoré sa často označujú ako osteoartritída alebo „opotrebovaná“ artritída. Pri RA sú kĺby často postihnuté pomerne symetricky, hoci to nie je špecifické a počiatočný prejav môže byť asymetrický.

S postupujúcou patológiou vedie zápalová aktivita k zväzovaniu šliach, erózii a deštrukcii povrchu kĺbu, čo zhoršuje rozsah pohybu a vedie k deformite. Prsty môžu trpieť takmer akoukoľvek deformitou v závislosti od toho, ktoré kĺby sú najviac postihnuté. Študenti medicíny sa učia názvy špecifických deformít, ako je ulnárna deviácia, boutonniere deformita, deformita labutieho krku a „Z-palec“, ale tie nemajú väčší význam pre diagnózu alebo postihnutie ako iné varianty.

Reumatoidný uzol, ktorý je často podkožný, je najcharakteristickejším znakom reumatoidnej artritídy. Počiatočný patologický proces pri tvorbe uzlíkov nie je známy, ale môže byť v podstate rovnaký ako pri synovitíde, pretože v oboch prípadoch sa vyskytujú podobné štrukturálne znaky. Uzlík má centrálnu oblasť fibrinoidnej nekrózy, ktorá môže byť prasknutá a ktorá zodpovedá nekrotickému materiálu bohatému na fibrín, ktorý sa nachádza v postihnutom synoviálnom priestore a jeho okolí. Okolo nekrózy je vrstva palisád makrofágov a fibroblastov, ktorá zodpovedá intimálnej vrstve v synovii, a manžeta spojivového tkaniva obsahujúca zhluky lymfocytov a plazmatických buniek, ktorá zodpovedá subintimálnej zóne pri synovitíde. Typický reumatoidný uzol môže mať priemer niekoľko milimetrov až niekoľko centimetrov a zvyčajne sa nachádza nad kostnými výbežkami, ako je napríklad olekranón, kalkaneálna tuberozita, metakarpofalangeálne kĺby alebo iné oblasti, ktoré sú opakovane mechanicky namáhané. Uzly sú spojené s pozitívnym titrom RF (reumatoidného faktora) a ťažkou erozívnou artritídou. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť vo vnútorných orgánoch.

Pri reumatoidnej artritíde sa vyskytuje niekoľko foriem vaskulitídy. Benígna forma sa vyskytuje ako mikroinfarkty okolo nechtových záhybov. K závažnejším formám patrí livedo reticularis, čo je sieť (retikulum) erytematózneho až purpurového sfarbenia kože v dôsledku prítomnosti obliterujúcej kožnej kapilaropatie.

Fibróza pľúc je uznávanou reakciou na reumatoidné ochorenie. Je tiež zriedkavým, ale dobre známym dôsledkom liečby (napríklad metotrexátom a leflunomidom). Caplanov syndróm opisuje pľúcne uzlíky u jedincov s reumatoidnou artritídou a dodatočnou expozíciou uhoľnému prachu. S reumatoidnou artritídou sa spájajú aj pleurálne výpotky.

Renálna amyloidóza môže vzniknúť ako dôsledok chronického zápalu. Reumatoidná artritída môže ovplyvniť glomerulus obličky priamo prostredníctvom vaskulopatie alebo mezangiálneho infiltrátu, ale je to menej zdokumentované. Liečba penicilamínom a soľami zlata sú uznávanými príčinami membranóznej nefropatie.

U ľudí s polyartritídou sa zvyčajne vykonáva röntgenové vyšetrenie rúk a nôh. Pri reumatoidnej artritíde sa na nich v počiatočných štádiách ochorenia nemusia prejaviť žiadne zmeny, ale v pokročilejších prípadoch sa prejavujú erózie a resorpcia kostí. Röntgenové snímky iných kĺbov sa môžu vykonať, ak sa v týchto kĺboch objavia príznaky bolesti alebo opuchu [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Pri klinickom podozrení na RA sú potrebné imunologické štúdie, napríklad testovanie na prítomnosť reumatoidného faktora (RF, špecifická protilátka). Negatívny RF nevylučuje RA; artritída sa skôr nazýva séronegatívna. To je prípad približne 15 % pacientov. Počas prvého roka ochorenia je pravdepodobnejšie, že reumatoidný faktor bude negatívny, pričom u niektorých jedincov sa časom zmení na séropozitívny. RF sa vyskytuje aj pri iných ochoreniach, napríklad pri Sjögrenovom syndróme, a približne u 10 % zdravej populácie, preto test nie je veľmi špecifický.

Vzhľadom na túto nízku špecifickosť bol vyvinutý nový sérologický test, ktorý testuje prítomnosť tzv. anticitrulinovaných proteínových protilátok (ACPA). Podobne ako RF je tento test pozitívny len v časti (67 %) všetkých prípadov RA, ale zriedkavo je pozitívny, ak RA nie je prítomná, čo mu dáva špecifickosť približne 95 %. Podobne ako v prípade RF existujú dôkazy o tom, že ACPA sú prítomné v mnohých prípadoch ešte pred nástupom klinického ochorenia. [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text] V súčasnosti je najbežnejším testom na ACPA test anti-CCP (cyklický citrulinovaný peptid).

Tiež, niekoľko ďalších krvných testov sa zvyčajne vykonáva, aby sa na iné príčiny artritídy, ako je lupus erythematosus. V tejto fáze sa vykonáva sedimentácia erytrocytov (ESR), C-reaktívny proteín, kompletný krvný obraz, funkcia obličiek, pečeňové enzýmy a ďalšie imunologické testy (napr. antinukleárne protilátky/ANA). Zvýšená hladina feritínu môže odhaliť hemochromatózu, ktorá napodobňuje RA, alebo môže byť príznakom Stillovej choroby, séronegatívneho, zvyčajne juvenilného variantu reumatoidnej choroby.

American College of Rheumatology definovala (1987) nasledujúce kritériá klasifikácie reumatoidnej artritídy:

Na klasifikáciu ako RA musia byť splnené aspoň štyri kritériá. Tieto kritériá nie sú určené na diagnostiku pre bežnú klinickú starostlivosť; boli určené predovšetkým na kategorizáciu vo výskume. Napríklad: jedným z kritérií je prítomnosť kostnej erózie na röntgenovom snímku. Prevencia kostnej erózie je jedným z hlavných cieľov liečby, pretože je vo všeobecnosti nezvratná. Čakanie, kým sa splnia všetky kritériá ACR pre reumatoidnú artritídu, môže niekedy viesť k horšiemu výsledku. Väčšina chorých a reumatológov by sa zhodla na tom, že by bolo lepšie liečiť ochorenie čo najskôr a zabrániť vzniku kostnej erózie, aj keď to znamená liečiť ľudí, ktorí nespĺňajú kritériá ACR. Kritériá ACR sú však veľmi užitočné na kategorizáciu zistenej reumatoidnej artritídy, napríklad na epidemiologické účely [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Viaceré iné ochorenia môžu pripomínať RA a zvyčajne je potrebné ich od nej v čase stanovenia diagnózy odlíšiť:

Zriedkavejšie príčiny, ktoré sa zvyčajne správajú inak, ale môžu spôsobiť bolesti kĺbov:

Abnormality kĺbov pri reumatoidnej artritíde

Reumatoidná artritída je forma autoimunity, ktorej príčiny sú stále neúplne známe. Ide o systémové (celotelové) ochorenie postihujúce najmä synoviálne tkanivá.

Kľúčové dôkazy týkajúce sa patogenézy sú:

1. Genetická súvislosť s HLA-DR4 a príbuznými alotypmi MHC II. triedy a s T-bunkami asociovaným proteínom PTPN22.

2. Súvislosť s fajčením cigariet, ktorá sa zdá byť príčinná.

3. Dramatická odpoveď v mnohých prípadoch na blokádu cytokínu TNF (alfa).

4. Podobná dramatická odpoveď v mnohých prípadoch na depléciu B lymfocytov, ale žiadna porovnateľná odpoveď na depléciu T lymfocytov.

5. Viac-menej náhodný vzorec toho, či a kedy sú predisponovaní jedinci postihnutí.

6. Prítomnosť autoprotilátok proti IgGFc, známych ako reumatoidné faktory (RF), a protilátok proti citrulinovaným peptidom (ACPA).

Tieto údaje naznačujú, že ochorenie zahŕňa abnormálnu interakciu B buniek a T buniek, pričom prezentácia antigénov B bunkami T bunkám prostredníctvom HLA-DR vyvoláva pomoc T buniek a následnú produkciu RF a ACPA. Zápal je potom vyvolaný buď produktmi B buniek alebo T buniek, ktoré stimulujú uvoľňovanie TNF a iných cytokínov. Tento proces môže byť uľahčený vplyvom fajčenia na citrulinizáciu, ale stochastická (náhodná) epidemiológia naznačuje, že rýchlostne limitujúcim krokom v genéze ochorenia u predisponovaných jedincov môže byť vlastný stochastický proces v rámci imunitnej odpovede, ako je rekombinácia a mutácia génov imunoglobulínov alebo receptorov T buniek. (Všeobecné mechanizmy sú uvedené v položke autoimunita.)

Ak je uvoľňovanie TNF stimulované produktmi B buniek vo forme RF alebo ACPA – obsahujúcich imunitné komplexy, prostredníctvom aktivácie imunoglobulínových Fc receptorov, potom možno RA považovať za formu precitlivenosti III. typu. Ak je uvoľňovanie TNF stimulované produktmi T-buniek, ako je interleukín-17, možno to považovať za bližšie k hypersenzitivite IV. typu, hoci táto terminológia môže byť už trochu zastaraná a neužitočná. Diskusia o relatívnej úlohe imunitných komplexov a produktov T-buniek v zápale pri RA trvá už 30 rokov. Je len málo pochybností o tom, že B aj T bunky sú pre ochorenie nevyhnutné. Existujú však dobré dôkazy o tom, že v mieste zápalu nie je potrebná ani jedna z týchto buniek. To svedčí skôr v prospech imunitných komplexov (na báze protilátok syntetizovaných inde) ako iniciátorov, aj keď nie jediných pôvodcov zápalu. Okrem toho práca Thurlingsa a ďalších v skupine Paula-Petra Taku a tiež v skupine Arthura Kavanagha naznačuje, že ak sú nejaké imunitné bunky lokálne dôležité, sú to plazmatické bunky, ktoré pochádzajú z B-buniek a vo veľkom produkujú protilátky vybrané v štádiu B-buniek.

Hoci sa zdá, že TNF je dominantný, na zápale pri RA sa pravdepodobne podieľajú aj iné cytokíny (chemické mediátory). Blokáda TNF neprospieva všetkým pacientom ani všetkým tkanivám (ochorenie pľúc a uzlín sa môže zhoršiť). Blokáda IL-1, IL-15 a IL-6 má tiež priaznivé účinky a dôležitý môže byť aj IL-17. Konštitučné príznaky, ako je horúčka, malátnosť, strata chuti do jedla a úbytok hmotnosti, sú tiež spôsobené cytokínmi uvoľňovanými do krvného obehu.

Tak ako pri väčšine autoimunitných ochorení je dôležité rozlišovať medzi príčinou (príčinami), ktoré spúšťajú proces, a príčinami, ktoré môžu umožniť jeho pretrvávanie a postup.

Už dlho sa predpokladá, že určité infekcie môžu byť spúšťačom tohto ochorenia. Teória „zámeny identity“ predpokladá, že infekcia vyvolá imunitnú reakciu a zanechá po sebe protilátky, ktoré by mali byť špecifické pre daný organizmus. Protilátky však nie sú dostatočne špecifické a spustia imunitný útok proti časti hostiteľa. Pretože normálna molekula hostiteľa „vyzerá“ ako molekula na útočnom organizme, ktorá spustila počiatočnú imunitnú reakciu – tento jav sa nazýva molekulárna mimikry. Medzi infekčné organizmy podozrivé zo spúšťania reumatoidnej artritídy patria mykoplazmy, Erysipelothrix, parvovírus B19 a rubeola, ale tieto súvislosti neboli nikdy potvrdené v epidemiologických štúdiách. Presvedčivé dôkazy neboli predložené ani v prípade iných typov spúšťačov, ako sú potravinové alergie.

Neexistujú tiež jasné dôkazy o tom, že by spúšťačom ochorenia mohli byť fyzické a emocionálne vplyvy, stres a nesprávna strava. Mnohé negatívne nálezy naznačujú, že buď sa spúšťač mení, alebo že by v skutočnosti mohlo ísť o náhodnú udalosť, ktorá je vlastná imunitnej reakcii, ako to navrhol Edwards a kol .

Epidemiologické štúdie potvrdili potenciálnu súvislosť medzi RA a dvoma herpetickými vírusmi: Epstein-Barrovej (EBV) a ľudským herpesvírusom 6 (HHV-6). U jedincov s RA je pravdepodobnejšie, že sa u nich prejaví abnormálna imunitná odpoveď na vírus Epsteina-Barrovej. Alela HLA-DRB1*0404 sa spája s nízkou frekvenciou T-buniek špecifických pre glykoproteín 110 EBV a predurčuje človeka na vznik RA.

Faktory, ktoré umožňujú, aby sa abnormálna imunitná reakcia po jej spustení stala trvalou a chronickou, sú čoraz jasnejšie pochopené. Genetické spojenie s HLA-DR4, ako aj novoobjavené spojenia s génom PTPN22 a s ďalšími dvoma génmi , poukazujú na zmenené prahové hodnoty v regulácii adaptívnej imunitnej odpovede. Z nedávnych štúdií tiež vyplynulo, že tieto genetické faktory môžu interagovať s najjasnejšie definovaným environmentálnym rizikovým faktorom reumatoidnej artritídy, a to fajčením cigariet Zdá sa, že aj iné environmentálne faktory modulujú riziko vzniku RA a hormonálne faktory u jednotlivca môžu vysvetľovať niektoré črty ochorenia, ako je vyšší výskyt u žien, nezriedkavý nástup po pôrode a (mierna) modulácia rizika ochorenia hormonálnymi liekmi. Presne to, ako zmenené regulačné prahy umožňujú spustenie špecifickej autoimunitnej reakcie, zostáva neisté. Jednou z možností však je, že mechanizmy negatívnej spätnej väzby, ktoré za normálnych okolností udržiavajú toleranciu voči sebe samému, sú prekonané aberantnými mechanizmami pozitívnej spätnej väzby pre určité antigény, ako je IgG Fc (viazaný RF) a citrulinovaný fibrinogén (viazaný ACPA) (pozri heslo o autoimunite).

Keď sa abnormálna imunitná odpoveď vytvorí (čo môže trvať niekoľko rokov, kým sa objavia akékoľvek príznaky), plazmatické bunky odvodené od B lymfocytov produkujú vo veľkom množstve reumatoidné faktory a ACPA triedy IgG a IgM. Tieto sa neukladajú tak, ako je to pri systémovom lupuse. Zdá sa, že skôr aktivujú makrofágy prostredníctvom väzby na Fc receptor a možno aj komplement. To môže prispieť k zápalu synovie v zmysle edému, vazodilatácie a infiltrácie aktivovanými T-bunkami (hlavne CD4 v uzlovitých agregátoch a CD8 v difúznych infiltrátoch). Synoviálne makrofágy a dendritické bunky ďalej fungujú ako antigén prezentujúce bunky expresiou molekúl MHC II. triedy, čo vedie k vytvorenej lokálnej imunitnej reakcii v tkanive. Ochorenie postupuje spoločne s tvorbou granulačného tkaniva na okrajoch synoviálnej výstelky (pannus) s rozsiahlou angiogenézou a produkciou enzýmov, ktoré spôsobujú poškodenie tkaniva. Moderná farmakologická liečba RA je zameraná na tieto mediátory. Po vzniku zápalovej reakcie sa synovia zhrubne, chrupavka a pod ňou ležiaca kosť sa začnú rozpadávať a pribúdajú dôkazy o deštrukcii kĺbu.

Neexistuje žiadny známy liek na reumatoidnú artritídu, ale mnoho rôznych typov liečby môže zmierniť príznaky a/alebo upraviť proces ochorenia.

Kortizónová terapia v minulosti prinášala úľavu, ale jej dlhodobé účinky sa považovali za nežiaduce. Kortizónové injekcie však môžu byť cenným doplnkom dlhodobého liečebného plánu a používanie nízkych denných dávok kortizónu (napr. prednizón alebo prednizolón, 5 – 7,5 mg denne) môže mať tiež významný prínos, ak sa pridá k správnej špecifickej antireumatickej liečbe [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Farmakologickú liečbu RA možno rozdeliť na chorobu modifikujúce antireumatiká (DMARD), protizápalové látky a analgetiká.
Liečba zahŕňa aj odpočinok a fyzickú aktivitu.

Antireumatické lieky modifikujúce ochorenie (DMARDs)

Termín DMARD (Disease modifying anti-rheumatic drug) pôvodne znamenal liek, ktorý ovplyvňuje biologické ukazovatele, ako sú ESR a hladiny hemoglobínu a autoprotilátok, ale v súčasnosti sa zvyčajne používa na označenie lieku, ktorý znižuje mieru poškodenia kostí a chrupaviek. Zistilo sa, že DMARD vyvolávajú trvalé symptomatické remisie a odďaľujú alebo zastavujú progresiu. To je dôležité, pretože takéto poškodenie je zvyčajne nezvratné. Protizápalové lieky a analgetiká zlepšujú bolesť a stuhnutosť, ale nezabraňujú poškodeniu kĺbov ani nespomaľujú progresiu ochorenia.

Reumatológovia čoraz viac uznávajú, že k trvalému poškodeniu kĺbov dochádza už vo veľmi skorom štádiu ochorenia. V minulosti sa bežne začínalo len s protizápalovým liekom a progresia sa posudzovala klinicky a pomocou röntgenových snímok. Ak sa preukázalo, že začína dochádzať k poškodeniu kĺbov, predpísal sa silnejší DMARD. Ultrazvuk a magnetická rezonancia sú citlivejšie metódy zobrazovania kĺbov a preukázali, že k poškodeniu kĺbov dochádza oveľa skôr a u väčšieho počtu pacientov, ako sa doteraz predpokladalo. Ľudia s normálnym röntgenovým vyšetrením majú často erózie zistiteľné ultrazvukom, ktoré röntgen nemohol preukázať. Cieľom je teraz liečiť skôr, ako dôjde k poškodeniu.

Môžu existovať aj iné dôvody, prečo je skoré začatie liečby DMARDs prospešné, ako aj prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbov. Kĺby sú od najranejších štádií ochorenia infiltrované bunkami imunitného systému, ktoré si navzájom dávajú signály spôsobom, ktorý môže zahŕňať rôzne pozitívne spätné väzby (už dlho sa pozoruje, že jediná injekcia kortikosteroidu môže na dlhé obdobie prerušiť synovitídu v určitom kĺbe). Zdá sa, že čo najskoršie prerušenie tohto procesu účinným DMARD (ako je metotrexát) zlepšuje výsledky z RA na roky potom. Odloženie liečby už o niekoľko mesiacov po objavení sa príznakov môže mať z dlhodobého hľadiska za následok horšie výsledky. Existuje preto značný záujem o stanovenie najúčinnejšej terapie pri včasnej artritíde, keď sú na liečbu najcitlivejší a môžu najviac získať.

Tradičné lieky s malou molekulovou hmotnosťou

Chemicky syntetizované DMARDs:

Najdôležitejšie a najčastejšie nežiaduce udalosti sa týkajú toxicity pečene a kostnej drene (MTX, SSZ, leflunomid, azatioprín, zlúčeniny zlata, D-penicilamín), renálnej toxicity (cyklosporín A, parenterálne soli zlata, D-penicilamín), pneumonitídy (MTX), alergických kožných reakcií (zlúčeniny zlata, SSZ), autoimunity (D-penicilamín, SSZ, minocyklín) a infekcií (azatioprín, cyklosporín A). Hydroxychlorochín môže spôsobiť očnú toxicitu, hoci je to zriedkavé, a keďže hydroxychlorochín nemá vplyv na kostnú dreň alebo pečeň, často sa považuje za DMARD s najmenšou toxicitou. Nanešťastie hydroxychlorochín nie je veľmi účinný a zvyčajne nestačí na to, aby sám kontroloval príznaky.

Mnohí reumatológovia považujú metotrexát za najdôležitejší a najužitočnejší DMARD, najmä kvôli nižšej miere vysadenia z dôvodu toxicity. Napriek tomu sa metotrexát často považuje za veľmi „toxický“ liek. Táto povesť nie je úplne oprávnená a niekedy môže viesť k tomu, že ľuďom je odopretá najúčinnejšia liečba ich artritídy. Hoci metotrexát má potenciál potlačiť kostnú dreň alebo spôsobiť hepatitídu, tieto účinky sa dajú monitorovať pomocou pravidelných krvných testov a liek sa môže vysadiť v počiatočnom štádiu, ak sú testy abnormálne, skôr ako dôjde k vážnemu poškodeniu (zvyčajne sa krvné testy po vysadení lieku vrátia do normálu). V klinických štúdiách, v ktorých sa používal jeden z rôznych DMARD, ľudia, ktorým bol predpísaný metotrexát, zotrvali na lieku najdlhšie (ostatní prestali užívať liek buď pre vedľajšie účinky, alebo pre neschopnosť lieku kontrolovať artritídu). Reumatológovia často uprednostňujú metotrexát, pretože ak sám o sebe nezvláda artritídu, potom dobre funguje v kombinácii s mnohými inými liekmi, najmä s biologickými látkami. Iné DMARDs nemusia byť v kombinácii s biologickými látkami také účinné alebo bezpečné.

Protizápalové látky a analgetiká

Prístroj na filtrovanie krvi v kolóne Prosorba bol schválený FDA na liečbu RA v roku 1999 Výsledky však boli veľmi skromné [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

V minulosti sa pri liečbe RA používal aj odpočinok, ľad, kompresia a elevácia, akupunktúra, jablková diéta, muškátový oriešok, občasné ľahké cvičenie, žihľava, včelí jed, medené náramky, rebarbora, odpočinok, extrakcia zubov, pôst, med, vitamíny, inzulín, magnety a elektrokonvulzívna terapia (ECT). Väčšina z nich buď nemala žiadny účinok, alebo ich účinky boli mierne a prechodné, pričom sa nedali zovšeobecniť.

Ďalšími terapiami sú redukcia hmotnosti, ergoterapia, podiatria, fyzioterapia, kĺbové injekcie a špeciálne nástroje na zlepšenie ťažkých pohybov (napr. špeciálne otvárače plechoviek). Pravidelné cvičenie je dôležité na udržanie pohyblivosti kĺbov a posilnenie kĺbových svalov. Zvlášť vhodné je plávanie, ktoré umožňuje cvičenie s minimálnym zaťažením kĺbov. Aplikácie tepla a chladu sú spôsoby, ktoré môžu zmierniť príznaky pred a po cvičení. Bolesť kĺbov niekedy zmierňuje perorálne podávaný ibuprofén alebo iný protizápalový prostriedok. Ostatné oblasti tela, ako sú oči a sliznica srdca, sa liečia individuálne. Rybí olej môže mať protizápalové účinky.

Radónová terapia, populárna v Nemecku a východnej Európe, môže mať priaznivé dlhodobé účinky na reumatoidnú artritídu.

Prieskum v Spojenom kráľovstve v rokoch 1998 až 2002 zistil, že medzi piatimi najčastejšími dôvodmi užívania konope na lekárske účely sa uvádza artritída.

Pacienti s reumatoidnou artritídou nemajú z akupunktúry prospech. Ťažko postihnuté kĺby môžu vyžadovať operáciu, napríklad výmenu kolena.

Priebeh ochorenia sa značne líši. Niektorí ľudia majú mierne krátkodobé príznaky, ale u väčšiny ochorenie postupuje celý život. Približne 20 – 30 % pacientov má podkožné uzlíky (tzv. reumatoidné uzlíky), ktoré sú spojené so zlou prognózou.

Medzi zlé prognostické faktory patria pretrvávajúca synovitída, skoré erozívne ochorenie, mimokĺbové nálezy (vrátane podkožných reumatoidných uzlíkov), pozitívne nálezy RF v sére, pozitívne autoprotilátky anti-CCP v sére, nosičstvo alel HLA-DR4 „Shared Epitope“, rodinná anamnéza RA, zlý funkčný stav, socioekonomické faktory, zvýšená reakcia na akútnu fázu (rýchlosť sedimentácie erytrocytov [ESR], C-reaktívny proteín [CRP]) a zvýšená klinická závažnosť.

Výskyt RA sa pohybuje okolo 3 prípadov na 10 000 obyvateľov ročne. Výskyt je zriedkavý vo veku do 15 rokov a odvtedy výskyt stúpa s vekom až do veku 80 rokov. Prevalencia je 1 %, pričom ženy sú postihnuté tri až päťkrát častejšie ako muži. U fajčiarov sa vyskytuje 4-krát častejšie ako u nefajčiarov. Niektoré indiánske skupiny majú vyššiu mieru výskytu (5 – 6 %) a ľudia z karibskej oblasti majú nižšiu mieru výskytu. Miera výskytu u prvostupňových príbuzných je 2 – 3 % a genetická zhoda ochorenia u jednovaječných dvojčiat je približne 15 – 20 % [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Je silne spojená s dedičným typom hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) antigénu HLA-DR4 (konkrétne DR0401 a 0404) – preto je rodinná anamnéza dôležitým rizikovým faktorom [Ako odkazovať a odkazovať na zhrnutie alebo text].

Reumatoidná artritída postihuje ženy trikrát častejšie ako mužov a môže sa objaviť v akomkoľvek veku. Zdá sa, že riziko prvého výskytu ochorenia (výskyt ochorenia) je najväčšie u žien medzi 40. a 50. rokom života a u mužov o niečo neskôr. RA je chronické ochorenie, a hoci sa zriedkavo môže vyskytnúť spontánna remisia, prirodzený priebeh je takmer vždy spojený s pretrvávajúcimi príznakmi, ktorých intenzita sa mení a klesá, a s postupným zhoršovaním kĺbových štruktúr, ktoré vedie k deformáciám a invalidite.

Prvé známe stopy artritídy pochádzajú minimálne z obdobia 4500 rokov pred naším letopočtom. V texte z roku 123 n. l. sa prvýkrát opisujú príznaky veľmi podobné reumatoidnej artritíde. Bola zaznamenaná u kostrových pozostatkov pôvodných obyvateľov Ameriky nájdených v Tennessee. V Starom svete je toto ochorenie pred rokom 1600 mizivé a na základe toho sa bádatelia domnievajú, že sa rozšírilo cez Atlantik počas doby objavovania. V roku 1859 získala choroba svoj súčasný názov.

Pri skúmaní predkolumbovských kostí bola zistená anomália. Kosti z náleziska v Tennessee nevykazujú žiadne známky tuberkulózy, hoci v tom čase bola rozšírená v celej Amerike. Jim Mobley zo spoločnosti Pfizer objavil historický vzorec epidémií tuberkulózy, po ktorých o niekoľko generácií neskôr nasledoval prudký nárast počtu prípadov reumatoidnej artritídy. Mobley pripisuje prudký nárast výskytu artritídy selektívnemu tlaku spôsobenému tuberkulózou. Hyperaktívny imunitný systém chráni pred tuberkulózou za cenu zvýšeného rizika autoimunitného ochorenia.

Umenie Petra Paula Rubensa môže zobrazovať účinky reumatoidnej artritídy. Na jeho neskorších obrazoch sa podľa názoru niektorých lekárov objavujú čoraz väčšie deformácie rúk, ktoré zodpovedajú príznakom tejto choroby. Zdá sa, že reumatoidná artritída bola podľa niektorých zobrazená už na maľbách zo 16. storočia. V umeleckohistorických kruhoch sa však všeobecne uznáva, že maľovanie rúk v 16. a 17. storočí sa riadilo určitými štylizovanými konvenciami, ktoré sú najzreteľnejšie viditeľné v manieristickom hnutí. Konvenčné bolo napríklad zobrazovať zdvihnutú pravú ruku Krista v polohe, ktorá sa dnes javí ako deformovaná. Tieto konvencie sa dajú ľahko nesprávne interpretovať ako zobrazenie choroby. Sú príliš rozšírené na to, aby to bolo vierohodné.

Prvý známy opis reumatoidnej artritídy urobil v roku 1800 francúzsky lekár Dr. Augustin Jacob Landré-Beauvais (1772-1840), ktorý pôsobil v známej parížskej nemocnici Salpêtrière. Samotný názov „reumatoidná artritída“ vytvoril v roku 1859 britský reumatológ Dr. Alfred Baring Garrod.

Septická artritída – Tuberkulózna artritída – Reaktívna artritída (nepriamo)

Osteoartróza: Heberdenov uzol – Bouchardove uzly

krvácanie (Hemartróza) – bolesť (Artralgia) – osteofyt – villonodulárna synovitída (Pigmentovaná villonodulárna synovitída) – stuhnutosť kĺbov

Kategórie
Psychologický slovník

Lieky na uvoľnenie svalov

Svalový relaxant je liek, ktorý ovplyvňuje funkciu kostrového svalstva a znižuje svalový tonus. Môže sa použiť na zmiernenie príznakov, ako sú svalové kŕče, bolesť a hyperreflexia. Termín „svalové relaxancium“ sa používa na označenie dvoch hlavných terapeutických skupín: neuromuskulárnych blokátorov a spazmolytík. Neuromuskulárne blokátory pôsobia tak, že zasahujú do prenosu na nervovosvalovej koncovej platničke a nemajú žiadnu aktivitu v CNS. Často sa používajú počas chirurgických zákrokov a v intenzívnej starostlivosti a urgentnej medicíne na vyvolanie paralýzy. Spazmolytiká, známe aj ako „centrálne pôsobiace“ svalové relaxanciá, sa používajú na zmiernenie muskuloskeletálnej bolesti a kŕčov a na zníženie spasticity pri rôznych neurologických stavoch. Hoci sa nervovosvalové blokátory aj spazmolytiká často zaraďujú do jednej skupiny ako svalové relaxanciá, tento termín sa bežne používa len na označenie spazmolytík.

Prvé známe použitie liekov na uvoľnenie svalov sa datuje do 16. storočia, keď sa európski prieskumníci stretli s domorodcami v povodí Amazonky v Južnej Amerike, ktorí používali šípy s jedovatým hrotom, ktoré spôsobili smrť ochrnutím kostrového svalstva. Tento jed, dnes známy ako kurare, viedol k jednému z prvých vedeckých výskumov v oblasti farmakológie. Jeho účinná látka tubokurarín, ako aj mnohé syntetické deriváty, zohrali významnú úlohu pri vedeckých experimentoch zameraných na určenie funkcie acetylcholínu v nervovosvalovom prenose. Do roku 1943 sa nervovosvalové blokátory presadili ako svalové relaxanciá v anesteziologickej a chirurgickej praxi.
f

Lieky blokujúce nervovosvalový systém

Detailný pohľad na nervovosvalové spojenie:1. Presynaptický terminál2. Sarkolemma3. Synaptické vezikuly4. Nikotínový acetylcholínový receptor5. Mitochondria

K svalovej relaxácii a paralýze môže teoreticky dôjsť prerušením funkcie na viacerých miestach vrátane centrálneho nervového systému, myelinizovaných somatických nervov, nemyelinizovaných motorických nervových zakončení, nikotínových acetylcholínových receptorov, motorickej koncovej platničky a svalovej membrány alebo kontraktilného aparátu. Väčšina nervosvalových blokátorov funguje tak, že blokuje prenos na koncovej platničke nervosvalového spojenia. Za normálnych okolností dorazí nervový impulz na motorický nervový terminál, čím sa iniciuje prílev vápnikových iónov, ktorý spôsobí exocytózu synaptických vezikúl obsahujúcich acetylcholín. Acetylcholín potom difunduje cez synaptickú štrbinu. Môže byť hydrolyzovaný acetylcholínesterázou (AchE) alebo sa viaže na nikotínové receptory umiestnené na motorickej koncovej platničke. Väzba dvoch molekúl acetylcholínu vedie ku konformačnej zmene v receptore, ktorá otvorí sodíkovo-draslíkový kanál nikotínového receptora. To umožňuje vstup iónov Na+ a Ca2+ do bunky a odchod iónov K+ z bunky, čo spôsobí depolarizáciu koncovej platničky, čo vedie k svalovej kontrakcii. Po depolarizácii sa molekuly acetylcholínu odstránia z oblasti koncovej platničky a enzymaticky sa hydrolyzujú acetylcholínesterázou.

Normálna funkcia koncovej dosky môže byť blokovaná dvoma mechanizmami. Nedepolarizujúce látky ako tubokurarín blokujú väzbu agonistu, acetylcholínu, na nikotínové receptory a ich aktiváciu, čím zabraňujú depolarizácii. Prípadne depolarizujúce látky, ako je sukcinylcholín, sú agonistami nikotínových receptorov, ktoré napodobňujú Ach, blokujú svalovú kontrakciu tým, že depolarizujú do takej miery, že desenzibilizujú receptor a ten už nemôže iniciovať akčný potenciál a spôsobiť svalovú kontrakciu. Tieto nervovosvalové blokátory sú štrukturálne podobné acetylcholínu, endogénnemu ligandu, v mnohých prípadoch obsahujú dve molekuly acetylcholínu spojené na konci pevným systémom uhlíkových kruhov, ako je to v prípade pankuronia.

Chemická schéma pankuronia s červenými čiarami označujúcimi dve „molekuly“ acetylcholínu v štruktúre.

Pohľad na miechu a kostrové svalstvo zobrazujúci pôsobenie rôznych svalových relaxantov. Čierne čiary zakončené šípkami predstavujú chemické látky alebo pôsobenie, ktoré posilňujú cieľ čiar. Modré čiary zakončené štvorčekmi predstavujú chemické látky alebo účinky, ktoré inhibujú cieľ čiary. Kliknutím na obrázok zväčšíte diagram.

Generovanie neuronálnych signálov v motorických neurónoch, ktoré spôsobujú svalové kontrakcie, závisí od rovnováhy synaptickej excitácie a inhibície, ktorú motorický neurón prijíma. Spazmolytické látky vo všeobecnosti pôsobia buď zvýšením úrovne inhibície, alebo znížením úrovne excitácie. Inhibícia sa zvyšuje napodobňovaním alebo posilňovaním účinku endogénnych inhibičných látok, ako je GABA.

Keďže môžu pôsobiť na úrovni mozgovej kôry, mozgového kmeňa alebo miechy, prípadne vo všetkých troch oblastiach, tradične sa označujú ako „centrálne pôsobiace“ svalové relaxanciá. V súčasnosti je však známe, že nie každá látka z tejto triedy má aktivitu na CNS (napr. dantrolén), takže tento názov je nepresný.

Termín „spazmolytikum“ sa tiež považuje za synonymum pre antispazmodikum.

Spazmolytiká ako karizoprodol, cyklobenzaprín, metaxalón a metokarbamol sa bežne predpisujú pri bolestiach chrbta alebo krku, fibromyalgii, tenzných bolestiach hlavy a syndróme myofasciálnej bolesti. Neodporúčajú sa však ako lieky prvej voľby; pri akútnej bolesti chrbta nie sú účinnejšie ako paracetamol alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a pri fibromyalgii nie sú účinnejšie ako antidepresíva. Napriek tomu existujú určité dôkazy (nízkej kvality), ktoré naznačujú, že svalové relaxanciá môžu zvýšiť prínos liečby NSAID. Vo všeobecnosti neexistujú žiadne vysokokvalitné dôkazy na podporu ich používania. Nepreukázalo sa, že by bol niektorý liek lepší ako iný, a všetky majú nežiaduce účinky, najmä závraty a ospalosť. Obavy z možného zneužívania a interakcie s inými liekmi, najmä ak je rizikom zvýšená sedácia, ďalej obmedzujú ich používanie.

Látky ako dantrolén a baklofén sa neodporúčajú pri ortopedických stavoch, ale skôr pri neurologických stavoch, ako je spasticita pri detskej mozgovej obrne a skleróze multiplex. Dantrolén, hoci je považovaný predovšetkým za periférne pôsobiaci prostriedok, je spojený s účinkami na CNS, zatiaľ čo aktivita baklofénu je striktne spojená s CNS.

Svalové relaxanciá sa považujú za užitočné pri bolestivých poruchách na základe teórie, že bolesť vyvoláva kŕč a kŕč spôsobuje bolesť. Existuje však veľa dôkazov, ktoré túto teóriu popierajú.

Z dôvodu zosilnenia inhibície v CNS má väčšina spazmolytík vedľajšie účinky sedácie, ospalosti a pri dlhodobom užívaní môže spôsobiť závislosť. Niektoré z týchto látok majú aj potenciál zneužívania a ich predpisovanie je prísne kontrolované.

Benzodiazepíny, ako je diazepam, interagujú s GABAA receptorom v centrálnom nervovom systéme. Hoci sa môže používať u pacientov so svalovými kŕčmi takmer akéhokoľvek pôvodu, pri dávkach potrebných na zníženie svalového napätia vyvoláva u väčšiny jedincov sedáciu.

Baklofén sa považuje za minimálne rovnako účinný ako diazepam pri znižovaní spasticity a spôsobuje oveľa menšiu sedáciu. Pôsobí ako agonista GABA na receptoroch GABAB v mozgu a mieche, čo vedie k hyperpolarizácii neurónov exprimujúcich tento receptor, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia vodivosti draslíkových iónov. Baklofén tiež inhibuje nervové funkcie presynapticky, a to znížením prítoku vápnikových iónov, a tým znížením uvoľňovania excitačných neurotransmiterov v mozgu aj mieche. Môže tiež znížiť bolesť u pacientov tým, že inhibuje uvoľňovanie látky P aj v mieche.

Bolo tiež preukázané, že klonidín a iné imidazolínové zlúčeniny svojou aktivitou v centrálnom nervovom systéme znižujú svalové kŕče. Tizanidín je pravdepodobne najdôkladnejšie preskúmaný analóg klonidínu a je agonistom na α2-adrenergných receptoroch, ale znižuje spasticitu v dávkach, ktoré vedú k výrazne menšej hypotenzii ako klonidín. Neurofyziologické štúdie ukazujú, že potláča excitačnú spätnú väzbu zo svalov, ktorá by za normálnych okolností zvyšovala svalový tonus, a preto minimalizuje spasticitu. Okrem toho viaceré klinické štúdie naznačujú, že tizanidín má podobnú účinnosť ako iné spazmolytické látky, ako sú diazepam a baklofén, s iným spektrom nežiaducich účinkov.

Hydantoínový derivát dantrolén je spazmolytická látka s jedinečným mechanizmom účinku mimo CNS. Dantrolén znižuje silu kostrového svalstva inhibíciou väzby vzruch – kontrakcia vo svalovom vlákne. Pri normálnej svalovej kontrakcii sa vápnik uvoľňuje zo sarkoplazmatického retikula cez kanál ryanodínového receptora, čo spôsobuje interakciu aktínu a myozínu, ktorá vytvára napätie. Dantrolén zasahuje do uvoľňovania vápnika tým, že sa viaže na ryanodínový receptor a kompetitívnou inhibíciou blokuje endogénny ligand ryanodín. Sval, ktorý sa kontrahuje rýchlejšie, je citlivejší na dantrolén ako sval, ktorý sa kontrahuje pomaly, hoci srdcový sval a hladký sval sú oslabené len mierne, pravdepodobne preto, že uvoľňovanie vápnika ich sarkoplazmatickým retikulom zahŕňa trochu odlišný proces. Medzi hlavné nežiaduce účinky dantrolénu patrí celková svalová slabosť, sedácia a príležitostne hepatitída.

Centrálne pôsobiace svalové relaxanciá

Na liečbu spasticity sa používajú aj lieky z iných skupín ako svalové relaxanciá:

anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist

noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr

Antacidá – antiemetiká – antagonisty H₂-receptorov – inhibítory protónovej pumpy – laxatíva – antidiarrhoiká

Antikoagulanciá – protidoštičky – trombolytiká

Antiarytmiká – Antihypertenzíva – Diuretiká – Vazodilatanciá – Antianginiká – Beta-blokátory – Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín – Antihyperlipidemiká

Hormonálna antikoncepcia – Prostriedky na zníženie plodnosti – Selektívne modulátory estrogénových receptorov – Pohlavné hormóny

Kortikosteroidy – Pohlavné hormóny – Hormóny štítnej žľazy

Antibiotiká – Antivirotiká – Vakcíny – Antimykotiká – Antiprotozoiká – Anthelmintiká

Protinádorové látky – Imunosupresíva

Anabolické steroidy – Protizápalové lieky – Antireumatiká – Kortikosteroidy – Svalové relaxanciá

Anestetiká – analgetiká – antikonvulzíva – stabilizátory nálady – anxiolytiká – antipsychotiká – antidepresíva – stimulanciá nervového systému

Bronchodilatanciá – dekongestíva – antihistaminiká

Kategórie
Psychologický slovník

Protilátky

Každá protilátka sa viaže na špecifický antigén; ide o interakciu podobnú zámku a kľúču.

Protilátka (Ab), známa aj ako imunoglobulín (Ig), je veľký proteín v tvare písmena Y produkovaný B-bunkami, ktorý imunitný systém používa na identifikáciu a neutralizáciu cudzích objektov, ako sú baktérie a vírusy. Protilátka rozpoznáva jedinečnú časť cudzieho cieľa, ktorá sa nazýva antigén. Každý hrot „Y“ protilátky obsahuje paratop (štruktúra analogická zámku), ktorý je špecifický pre jeden konkrétny epitop (podobne analogický kľúču) na antigéne, čo umožňuje presné spojenie týchto dvoch štruktúr. Pomocou tohto väzbového mechanizmu môže protilátka označiť mikrób alebo infikovanú bunku na útok iných častí imunitného systému alebo môže priamo neutralizovať svoj cieľ (napríklad zablokovaním časti mikróbu, ktorá je nevyhnutná na jeho inváziu a prežitie). Produkcia protilátok je hlavnou funkciou humorálneho imunitného systému.

Protilátky sú vylučované typom bielych krviniek nazývaných plazmatické bunky, ktoré sa nachádzajú v krvnom sére. Protilátky sa môžu vyskytovať v dvoch fyzikálnych formách, v rozpustnej forme, ktorá sa vylučuje z bunky, a vo forme viazanej na membránu, ktorá je pripojená na povrch B-bunky a označuje sa ako B-bunkový receptor (BCR). BCR sa nachádza len na povrchu B-buniek a uľahčuje aktiváciu týchto buniek a ich následnú diferenciáciu buď na továrne na protilátky nazývané plazmatické bunky, alebo na pamäťové B-bunky, ktoré prežijú v tele a zapamätajú si ten istý antigén, takže B-bunky môžu pri budúcom vystavení reagovať rýchlejšie. Vo väčšine prípadov je potrebná interakcia B bunky s pomocnou T bunkou, aby došlo k úplnej aktivácii B bunky, a teda k tvorbe protilátok po naviazaní antigénu. Rozpustné protilátky sa uvoľňujú do krvi a tkanivových tekutín, ako aj do mnohých sekrétov, aby pokračovali v prieskume invazívnych mikroorganizmov.

Protilátky sú glykoproteíny patriace do nadrodiny imunoglobulínov; pojmy protilátka a imunoglobulín sa často používajú zameniteľne. Protilátky sa zvyčajne skladajú zo základných štrukturálnych jednotiek – každá má dva veľké ťažké reťazce a dva malé ľahké reťazce. Existuje niekoľko rôznych typov ťažkých reťazcov protilátok a niekoľko rôznych druhov protilátok, ktoré sú zoskupené do rôznych izotypov na základe toho, ktorý ťažký reťazec majú. U cicavcov je známych päť rôznych izotypov protilátok, ktoré plnia rôzne úlohy a pomáhajú riadiť vhodnú imunitnú odpoveď na každý iný typ cudzieho objektu, s ktorým sa stretnú.

Hoci všeobecná štruktúra všetkých protilátok je veľmi podobná, malá oblasť na špičke proteínu je veľmi variabilná, čo umožňuje existenciu miliónov protilátok s mierne odlišnou štruktúrou špičky alebo väzobných miest pre antigén. Táto oblasť je známa ako hypervariabilná oblasť. Každý z týchto variantov sa môže viazať na iný cieľ, známy ako antigén. Táto obrovská rozmanitosť protilátok umožňuje imunitnému systému rozpoznať rovnako širokú škálu antigénov. Veľká a rozmanitá populácia protilátok vzniká náhodnými kombináciami súboru génových segmentov, ktoré kódujú rôzne väzobné miesta pre antigén (alebo paratopy), po ktorých nasledujú náhodné mutácie v tejto oblasti génu protilátky, ktoré vytvárajú ďalšiu rozmanitosť. Gény protilátok sa tiež reorganizujú v procese nazývanom prepínanie tried, ktorý mení bázu ťažkého reťazca na inú, čím sa vytvára iný izotyp protilátky, ktorý si zachováva antigénovo špecifickú variabilnú oblasť. To umožňuje, aby jednu protilátku využívalo niekoľko rôznych častí imunitného systému.

Membránovo viazaná forma protilátky sa môže nazývať povrchový imunoglobulín (sIg) alebo membránový imunoglobulín (mIg). Je súčasťou receptora B buniek (BCR), ktorý umožňuje B bunkám zistiť prítomnosť špecifického antigénu v tele a spustiť aktiváciu B buniek. BCR sa skladá z povrchovo viazaných protilátok IgD alebo IgM a pridružených heterodimérov Ig-α a Ig-β, ktoré sú schopné prenášať signál. Typická ľudská B bunka má na svojom povrchu naviazaných 50 000 až 100 000 protilátok. Po naviazaní antigénu sa zoskupujú do veľkých škvŕn, ktorých priemer môže presiahnuť 1 mikrometer, na lipidových raftoch, ktoré izolujú BCR od väčšiny ostatných bunkových signálnych receptorov.
Tieto škvrny môžu zlepšiť účinnosť bunkovej imunitnej odpovede. U ľudí je povrch buniek okolo receptorov B-buniek holý niekoľko stoviek nanometrov, čo ďalej izoluje BCR od konkurenčných vplyvov.

Protilátky sa môžu vyskytovať v rôznych variantoch známych ako izotypy alebo triedy. U placentárnych cicavcov existuje päť izotypov protilátok známych ako IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Každý z nich je pomenovaný predponou „Ig“, ktorá znamená imunoglobulín, iný názov pre protilátku, a líšia sa svojimi biologickými vlastnosťami, funkčnými miestami a schopnosťou vysporiadať sa s rôznymi antigénmi, ako je znázornené v tabuľke.

Izotyp protilátok B-buniek sa mení počas ich vývoja a aktivácie. Nezrelé bunky B, ktoré nikdy neboli vystavené antigénu, sa nazývajú naivné bunky B a exprimujú iba izotyp IgM vo forme viazanej na povrch bunky. Keď B bunky dosiahnu zrelosť, začnú exprimovať IgM aj IgD – spoločná expresia oboch týchto izotypov imunoglobulínov robí B bunku „zrelou“ a pripravenou reagovať na antigén. Aktivácia B bunky nasleduje po spojení molekuly protilátky viazanej na bunku s antigénom, čo spôsobí, že bunka sa rozdelí a diferencuje na bunku produkujúcu protilátky nazývanú plazmatická bunka. V tejto aktivovanej forme začne B-bunka produkovať protilátky vo forme vylučovanej, a nie vo forme viazanej na membránu. Niektoré dcérske bunky aktivovaných B-buniek podliehajú izotypovej zmene, čo je mechanizmus, ktorý spôsobuje zmenu produkcie protilátok z IgM alebo IgD na iné izotypy protilátok, IgE, IgA alebo IgG, ktoré majú definované úlohy v imunitnom systéme.

Protilátky sú ťažké (~150 kDa) globulárne plazmatické proteíny. K niektorým aminokyselinovým zvyškom majú pridané cukrové reťazce. Inými slovami, protilátky sú glykoproteíny. Základnou funkčnou jednotkou každej protilátky je monomér imunoglobulínu (Ig) (obsahuje len jednu jednotku Ig); vylučované protilátky môžu byť aj dimérové s dvoma jednotkami Ig ako IgA, tetérové so štyrmi jednotkami Ig ako IgM teleostov alebo pentérové s piatimi jednotkami Ig ako IgM cicavcov.

Niekoľko imunoglobulínových domén tvorí dva ťažké reťazce (červený a modrý) a dva ľahké reťazce (zelený a žltý) protilátky. Imunoglobulínové domény sa skladajú zo 7 (v prípade konštantných domén) až 9 (v prípade variabilných domén) β-vlákien.

Variabilné časti protilátky sú jej oblasti V a konštantné časti sú jej oblasti C.

Monomér Ig je molekula v tvare písmena „Y“, ktorá pozostáva zo štyroch polypeptidových reťazcov: dvoch identických ťažkých reťazcov a dvoch identických ľahkých reťazcov spojených disulfidickými väzbami.
Každý reťazec sa skladá zo štrukturálnych domén nazývaných imunoglobulínové domény. Tieto domény obsahujú približne 70 – 110 aminokyselín a podľa veľkosti a funkcie sa delia do rôznych kategórií (napríklad variabilné alebo IgV a konštantné alebo IgC). Majú charakteristické imunoglobulínové zloženie, v ktorom dva beta listy vytvárajú „sendvičový“ tvar, ktorý držia pohromade interakcie medzi konzervovanými cysteínmi a inými nabitými aminokyselinami.

Existuje päť typov ťažkého reťazca Ig cicavcov, ktoré sa označujú gréckymi písmenami: α, δ, ε, γ a μ. Typ prítomného ťažkého reťazca určuje triedu protilátky; tieto reťazce sa nachádzajú v protilátkach IgA, IgD, IgE, IgG a IgM. Rozdielne ťažké reťazce sa líšia veľkosťou a zložením; α a γ obsahujú približne 450 aminokyselín, zatiaľ čo μ a ε majú približne 550 aminokyselín.

1. Fab oblasť2. Oblasť Fc3. Ťažký reťazec (modrý) s jednou variabilnou doménou (VH), za ktorou nasleduje konštantná doména (CH1), oblasť závesu a ďalšie dve konštantné domény (CH2 a CH3)4. Ľahký reťazec (zelený) s jednou variabilnou (VL) a jednou konštantnou (CL)5. Väzobné miesto pre antigén (paratop)6. Oblasti závesu.

U vtákov sa hlavná sérová protilátka, ktorá sa nachádza aj v žĺtku, nazýva IgY. Je úplne odlišná od IgG u cicavcov. V niektorých starších publikáciách a dokonca aj na niektorých webových stránkach komerčných produktov v oblasti biologických vied sa však stále nazýva „IgG“, čo je nesprávne a môže byť mätúce.

Každý ťažký reťazec má dve oblasti, konštantnú a variabilnú oblasť. Konštantná oblasť je identická vo všetkých protilátkach rovnakého izotypu, ale líši sa v protilátkach rôznych izotypov. Ťažké reťazce γ, α a δ majú konštantnú oblasť zloženú z troch tandemových (v jednej línii) Ig domén a oblasť kĺbov na zvýšenie flexibility; ťažké reťazce μ a ε majú konštantnú oblasť zloženú zo štyroch imunoglobulínových domén. Variabilná oblasť ťažkého reťazca sa líši v protilátkach produkovaných rôznymi B-bunkami, ale je rovnaká pre všetky protilátky produkované jednou B-bunkou alebo klonom B-buniek. Variabilná oblasť každého ťažkého reťazca je dlhá približne 110 aminokyselín a pozostáva z jednej Ig domény.

U cicavcov existujú dva typy ľahkých reťazcov imunoglobulínov, ktoré sa nazývajú lambda (λ) a kappa (κ). Ľahký reťazec má dve po sebe nasledujúce domény: jednu konštantnú a jednu variabilnú doménu. Približná dĺžka ľahkého reťazca je 211 až 217 aminokyselín. Každá protilátka obsahuje dva ľahké reťazce, ktoré sú vždy identické; u cicavcov je prítomný len jeden typ ľahkého reťazca, κ alebo λ. Iné typy ľahkých reťazcov, ako napríklad reťazec iota (ι), sa nachádzajú u nižších stavovcov, ako sú žraloky (Chondrichthyes) a kostnaté ryby (Teleostei).

CDR, Fv, Fab a Fc oblasti

Niektoré časti protilátky majú jedinečné funkcie. Ramená Y napríklad obsahujú miesta, ktoré môžu viazať dva antigény (vo všeobecnosti rovnaké), a teda rozpoznať špecifické cudzie objekty. Táto oblasť protilátky sa nazýva Fab (fragment, oblasť viažuca antigén). Skladá sa z jednej konštantnej a jednej variabilnej domény z každého ťažkého a ľahkého reťazca protilátky.
Paratop je na aminoterminálnom konci monoméru protilátky tvarovaný variabilnými doménami z ťažkého a ľahkého reťazca. Variabilná doména sa označuje aj ako oblasť FV a je najdôležitejšou oblasťou pre väzbu na antigény. Presnejšie, za väzbu s antigénom sú zodpovedné variabilné slučky β-vlákien, po tri na ľahkom (VL) a ťažkom (VH) reťazci. Tieto slučky sa označujú ako oblasti určujúce komplementaritu (CDR).
Štruktúry týchto CDR zoskupil a klasifikoval Chothia et al.
a nedávno North et al.
V rámci teórie imunitnej siete sa CDR nazývajú aj idiotypy. Podľa teórie imunitnej siete je adaptívny imunitný systém regulovaný interakciami medzi idiotypmi.

Základňa Y zohráva úlohu pri modulácii aktivity imunitných buniek. Táto oblasť sa nazýva Fc (Fragment, kryštalizovateľná) oblasť a pozostáva z dvoch ťažkých reťazcov, ktoré prispievajú dvoma alebo tromi konštantnými doménami v závislosti od triedy protilátky. Oblasť Fc teda zabezpečuje, že každá protilátka vytvára vhodnú imunitnú odpoveď pre daný antigén tým, že sa viaže na špecifickú triedu receptorov Fc a iné imunitné molekuly, ako sú napríklad proteíny komplementu. Týmto spôsobom sprostredkúva rôzne fyziologické účinky vrátane rozpoznania opsonizovaných častíc, lýzy buniek a degranulácie žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov.

Aktivované B-bunky sa diferencujú buď na bunky produkujúce protilátky nazývané plazmatické bunky, ktoré vylučujú rozpustné protilátky, alebo na pamäťové bunky, ktoré prežívajú v tele aj niekoľko rokov, aby si imunitný systém zapamätal antigén a rýchlejšie reagoval pri budúcom vystavení.

V prenatálnom a novorodeneckom štádiu života je prítomnosť protilátok zabezpečená pasívnou imunizáciou od matky. Včasná endogénna tvorba protilátok sa líši pre rôzne druhy protilátok a zvyčajne sa objavuje v prvých rokoch života. Keďže protilátky existujú voľne v krvnom obehu, hovorí sa, že sú súčasťou humorálneho imunitného systému. Cirkulujúce protilátky sú produkované klonálnymi B-bunkami, ktoré špecificky reagujú len na jeden antigén (príkladom je fragment bielkoviny kapsidu vírusu). Protilátky prispievajú k imunite tromi spôsobmi: zabraňujú patogénom vstúpiť do buniek alebo ich poškodiť tým, že sa na ne viažu; stimulujú odstraňovanie patogénov makrofágmi a inými bunkami tým, že patogén obalia; a spúšťajú ničenie patogénov stimuláciou iných imunitných reakcií, ako je napríklad komplementová dráha.

Vylučovaný IgM cicavcov má päť Ig jednotiek. Každá jednotka Ig (označená ako 1) má dve oblasti Fab viažuce epitopy, takže IgM je schopný viazať až 10 epitopov.

Protilátky, ktoré sa viažu na povrchové antigény napríklad baktérie, priťahujú prvú zložku komplementovej kaskády svojou Fc oblasťou a iniciujú aktiváciu „klasického“ komplementového systému. Výsledkom je usmrtenie baktérií dvoma spôsobmi. Po prvé, väzba protilátky a molekúl komplementu označí mikrób na prehltnutie fagocytmi v procese nazývanom opsonizácia; tieto fagocyty sú priťahované určitými molekulami komplementu, ktoré sa vytvárajú v komplementovej kaskáde. Po druhé, niektoré zložky komplementového systému vytvárajú membránový útočný komplex, ktorý pomáha protilátkam priamo usmrtiť baktériu.

Aktivácia efektorových buniek

V boji proti patogénom, ktoré sa replikujú mimo buniek, sa protilátky viažu na patogény a spájajú ich, čím spôsobujú ich aglutináciu. Keďže protilátka má aspoň dva paratopy, môže viazať viac ako jeden antigén tým, že viaže identické epitopy, ktoré sa nachádzajú na povrchu týchto antigénov. Obalením patogénu protilátky stimulujú efektorové funkcie proti patogénu v bunkách, ktoré rozpoznávajú ich Fc oblasť.

Bunky, ktoré rozpoznávajú obalené patogény, majú Fc receptory, ktoré, ako už názov napovedá, interagujú s Fc oblasťou protilátok IgA, IgG a IgE. Spojenie konkrétnej protilátky s Fc receptorom na konkrétnej bunke spustí efektorovú funkciu tejto bunky; fagocyty budú fagocytovať, žírne bunky a neutrofily budú degranulovať, prirodzené zabíjačské bunky budú uvoľňovať cytokíny a cytotoxické molekuly, čo v konečnom dôsledku povedie k zničeniu napadnutého mikróba. Receptory Fc sú izotypovo špecifické, čo poskytuje imunitnému systému väčšiu flexibilitu, pretože vyvoláva len vhodné imunitné mechanizmy pre rôzne patogény.

Ľudia a vyššie primáty tiež produkujú „prirodzené protilátky“, ktoré sú prítomné v sére pred vírusovou infekciou. Prirodzené protilátky boli definované ako protilátky, ktoré sa vytvárajú bez predchádzajúcej infekcie, očkovania, vystavenia inému cudziemu antigénu alebo pasívnej imunizácie. Tieto protilátky môžu aktivovať klasickú cestu komplementu, ktorá vedie k lýze obalených vírusových častíc dlho pred aktiváciou adaptívnej imunitnej odpovede. Mnohé prirodzené protilátky sú namierené proti disacharidu galaktóze α(1,3)-galaktóze (α-Gal), ktorý sa nachádza ako koncový cukor na glykozylovaných povrchových proteínoch buniek a vzniká ako odpoveď na produkciu tohto cukru baktériami obsiahnutými v ľudskom čreve. Predpokladá sa, že odmietnutie xenotransplantovaných orgánov je čiastočne dôsledkom prirodzených protilátok cirkulujúcich v sére príjemcu, ktoré sa viažu na antigény α-Gal exprimované na tkanive darcu.

Prakticky všetky mikróby môžu vyvolať protilátkovú odpoveď. Úspešné rozpoznanie a likvidácia mnohých rôznych typov mikróbov si vyžaduje rozmanitosť protilátok; ich aminokyselinové zloženie sa líši, čo im umožňuje interagovať s mnohými rôznymi antigénmi. Odhaduje sa, že ľudia vytvárajú približne 10 miliárd rôznych protilátok, z ktorých každá je schopná viazať odlišný epitop antigénu. Hoci sa u jedného jedinca vytvára obrovský repertoár rôznych protilátok, počet génov dostupných na tvorbu týchto proteínov je obmedzený veľkosťou ľudského genómu. Vyvinulo sa niekoľko zložitých genetických mechanizmov, ktoré umožňujú B-bunkám stavovcov vytvárať rôznorodý súbor protilátok z relatívne malého počtu protilátkových génov.

Oblasti ťažkého reťazca určujúce komplementaritu sú znázornené červenou farbou (PDB 1IGT)

Oblasť (lokus) chromozómu, ktorá kóduje protilátku, je veľká a obsahuje niekoľko rôznych génov pre každú doménu protilátky – lokus obsahujúci gény pre ťažké reťazce (IGH@) sa nachádza na chromozóme 14 a lokusy obsahujúce gény pre ľahké reťazce lambda a kappa (IGL@ a IGK@) sa u ľudí nachádzajú na chromozómoch 22 a 2. Jedna z týchto domén sa nazýva variabilná doména, ktorá je prítomná v každom ťažkom a ľahkom reťazci každej protilátky, ale môže sa líšiť v rôznych protilátkach vytvorených z rôznych buniek B. Rozdiely medzi variabilnými doménami sa nachádzajú v troch slučkách známych ako hypervariabilné oblasti (HV-1, HV-2 a HV-3) alebo oblasti určujúce komplementaritu (CDR1, CDR2 a CDR3). CDR sú v rámci variabilných domén podporované konzervovanými rámcovými oblasťami. Lokus ťažkého reťazca obsahuje približne 65 rôznych génov s variabilnou doménou, ktoré sa líšia svojimi CDR. Kombináciou týchto génov s radom génov pre iné domény protilátky vzniká veľká kavaléria protilátok s vysokým stupňom variability. Táto kombinácia sa nazýva V(D)J rekombinácia, o ktorej sa hovorí ďalej.

Zjednodušený prehľad V(D)J rekombinácie ťažkých reťazcov imunoglobulínov

Somatická rekombinácia imunoglobulínov, známa aj ako V(D)J rekombinácia, zahŕňa tvorbu jedinečnej variabilnej oblasti imunoglobulínu. Variabilná oblasť každého ťažkého alebo ľahkého reťazca imunoglobulínu je kódovaná v niekoľkých častiach – známych ako génové segmenty (subgény). Tieto segmenty sa nazývajú variabilné (V), diverzitné (D) a spájacie (J) segmenty. Segmenty V, D a J sa nachádzajú v ťažkých reťazcoch Ig, ale iba segmenty V a J sa nachádzajú v ľahkých reťazcoch Ig. Existujú viaceré kópie V, D a J génových segmentov, ktoré sú v genómoch cicavcov usporiadané tandemovo. V kostnej dreni si každá vyvíjajúca sa B-bunka zostaví variabilnú oblasť imunoglobulínu náhodným výberom a kombináciou jedného V, jedného D a jedného J génového segmentu (alebo jedného V a jedného J segmentu v ľahkom reťazci). Keďže existuje viacero kópií každého typu génového segmentu a na vytvorenie každej variabilnej oblasti imunoglobulínu sa môžu použiť rôzne kombinácie génových segmentov, tento proces vytvára obrovské množstvo protilátok, z ktorých každá má rôzne paratopy, a teda rôzne antigénové špecificity. Zaujímavé je, že preskupenie niekoľkých podrodov (napr. rodiny V2) pre ľahký reťazec imunoglobulínu lambda je spojené s aktiváciou mikroRNA miR-650, ktorá ďalej ovplyvňuje biológiu B-buniek .

Po tom, čo B bunka vytvorí funkčný imunoglobulínový gén počas V(D)J rekombinácie, nemôže exprimovať žiadnu inú variabilnú oblasť (proces známy ako alelické vylúčenie), a tak môže každá B bunka produkovať protilátky obsahujúce len jeden druh variabilného reťazca.

Somatická hypermutácia a afinitné zrenie

Po aktivácii antigénom sa B-bunky začnú rýchlo množiť. V týchto rýchlo sa deliacich bunkách gény kódujúce variabilné domény ťažkých a ľahkých reťazcov podliehajú vysokej miere bodových mutácií v procese nazývanom somatická hypermutácia (SHM). Výsledkom SHM je približne jedna nukleotidová zmena na variabilný gén pri každom delení bunky. V dôsledku toho všetky dcérske B-bunky získajú malé aminokyselinové rozdiely vo variabilných doménach svojich protilátkových reťazcov.

To slúži na zvýšenie rozmanitosti súboru protilátok a ovplyvňuje afinitu protilátky k antigénu. Niektoré bodové mutácie budú mať za následok tvorbu protilátok, ktoré majú slabšiu interakciu (nízku afinitu) s antigénom ako pôvodná protilátka, a niektoré mutácie budú vytvárať protilátky so silnejšou interakciou (vysokou afinitou). B-bunky, ktoré na svojom povrchu exprimujú protilátky s vysokou afinitou, dostanú počas interakcie s inými bunkami silný signál na prežitie, zatiaľ čo tie s nízkou afinitou protilátok nie a zomrú apoptózou. B-bunky exprimujúce protilátky s vyššou afinitou k antigénu teda prekonajú tie so slabšou afinitou, pokiaľ ide o funkciu a prežitie. Proces tvorby protilátok so zvýšenou väzbovou afinitou sa nazýva afinitné dozrievanie. K afinitnému dozrievaniu dochádza v zrelých B-bunkách po V(D)J rekombinácii a závisí od pomoci pomocných T-buniek.

Mechanizmus rekombinácie prepínačov tried, ktorý umožňuje prepínanie izotypov v aktivovaných B-bunkách

Prepínanie izotypov alebo tried je biologický proces, ku ktorému dochádza po aktivácii B-bunky a ktorý umožňuje bunke produkovať rôzne triedy protilátok (IgA, IgE alebo IgG). Rôzne triedy protilátok, a teda aj efektorové funkcie, sú definované konštantnými (C) oblasťami ťažkého reťazca imunoglobulínu. Na začiatku naivné B-bunky exprimujú iba bunkový povrch IgM a IgD s identickými oblasťami viažucimi antigén. Každý izotyp je prispôsobený na odlišnú funkciu, preto po aktivácii môže byť na účinné odstránenie antigénu potrebná protilátka s efektorovou funkciou IgG, IgA alebo IgE. Prepínanie tried umožňuje rôznym dcérskym bunkám tej istej aktivovanej B-bunky produkovať protilátky rôznych izotypov. Počas prepínania tried sa mení len konštantná oblasť ťažkého reťazca protilátky; variabilné oblasti, a teda antigénová špecifickosť, zostávajú nezmenené. Potomstvo jednej B-bunky tak môže produkovať protilátky, všetky špecifické pre ten istý antigén, ale so schopnosťou produkovať efektorovú funkciu vhodnú pre každú antigénovú výzvu. Prepínanie tried je vyvolané cytokínmi; vytvorený izotyp závisí od toho, ktoré cytokíny sú prítomné v prostredí B buniek.

K prepínaniu tried dochádza v génovom lokuse ťažkého reťazca mechanizmom nazývaným rekombinácia prepínačov tried (CSR). Tento mechanizmus sa spolieha na konzervované nukleotidové motívy, nazývané prepínacie (S) oblasti, ktoré sa nachádzajú v DNA pred každým génom konštantnej oblasti (okrem δ-reťazca). Vlákno DNA sa láme aktivitou série enzýmov v dvoch vybraných S-oblastiach. Exón variabilnej domény sa opätovne pripojí prostredníctvom procesu nazývaného nehomologické koncové spájanie (NHEJ) k požadovanej konštantnej oblasti (γ, α alebo ε). Výsledkom tohto procesu je imunoglobulínový gén, ktorý kóduje protilátku iného izotypu.

Skupina protilátok sa môže nazývať monovalentná (alebo špecifická), ak má afinitu k rovnakému epitopu alebo k rovnakému antigénu (ale potenciálne k rôznym epitopom na molekule), alebo k rovnakému kmeňu mikroorganizmu (ale potenciálne k rôznym antigénom na ňom alebo v ňom). Naopak, skupinu protilátok možno nazvať polyvalentnou (alebo nešpecifickou), ak majú afinitu k rôznym antigénom alebo mikroorganizmom. Intravenózny imunoglobulín, ak nie je uvedené inak, pozostáva z polyvalentného IgG. Naproti tomu monoklonálne protilátky sú monovalentné pre ten istý epitop.

Diagnostika a terapia ochorenia

Detekcia konkrétnych protilátok je veľmi rozšírenou formou lekárskej diagnostiky a aplikácie, ako napríklad sérológia, závisia od týchto metód. Napríklad pri biochemických testoch na diagnostiku chorôb sa z krvi odhaduje titer protilátok namierených proti vírusu Epstein-Barrovej alebo borelióze. Ak tieto protilátky nie sú prítomné, buď osoba nie je infikovaná, alebo sa infekcia vyskytla veľmi dávno a B-bunky vytvárajúce tieto špecifické protilátky prirodzene zanikli. V klinickej imunológii sa hladiny jednotlivých tried imunoglobulínov merajú nefelometricky (alebo turbidimetricky), aby sa charakterizoval protilátkový profil pacienta. Zvýšené hodnoty rôznych tried imunoglobulínov sú niekedy užitočné pri určovaní príčiny poškodenia pečene u pacientov, u ktorých je diagnóza nejasná. Napríklad zvýšený IgA indikuje alkoholovú cirhózu, zvýšený IgM indikuje vírusovú hepatitídu a primárnu biliárnu cirhózu, zatiaľ čo IgG je zvýšený pri vírusovej hepatitíde, autoimunitnej hepatitíde a cirhóze. Autoimunitné poruchy sa často dajú vysledovať na základe protilátok, ktoré viažu telu vlastné epitopy; mnohé sa dajú zistiť pomocou krvných testov. Protilátky namierené proti povrchovým antigénom červených krviniek pri imunitne sprostredkovanej hemolytickej anémii sa zisťujú Coombsovým testom. Coombsov test sa používa aj na skríning protilátok pri príprave krvnej transfúzie a tiež na skríning protilátok u žien pred pôrodom.
Prakticky sa na diagnostiku infekčných ochorení používa niekoľko imunodiagnostických metód založených na detekcii komplexného antigénu – protilátky, napríklad ELISA, imunofluorescencia, Western blot, imunodifúzia, imunoelektroforéza a magnetická imunoanalýza. Protilátky zvýšené proti ľudskému choriovému gonadotropínu sa používajú vo voľne predajných tehotenských testoch.
Terapia cielenými monoklonálnymi protilátkami sa používa na liečbu chorôb, ako je reumatoidná artritída, skleróza multiplex, psoriáza a mnohé formy rakoviny vrátane non-Hodgkinovho lymfómu, kolorektálneho karcinómu, karcinómu hlavy a krku a karcinómu prsníka.
Niektoré imunitné nedostatky, ako napríklad agammaglobulinémia viazaná na chromozóm X a hypogamaglobulinémia, vedú k čiastočnému alebo úplnému nedostatku protilátok. Tieto ochorenia sa často liečia navodením krátkodobej formy imunity nazývanej pasívna imunita. Pasívna imunita sa dosahuje prenosom hotových protilátok vo forme ľudského alebo zvieracieho séra, združeného imunoglobulínu alebo monoklonálnych protilátok do postihnutého jedinca.

Rhesus faktor, známy aj ako RhD antigén, je antigén, ktorý sa nachádza na červených krvinkách; jedinci, ktorí sú Rh pozitívni (Rh+), majú tento antigén na červených krvinkách a jedinci, ktorí sú Rh negatívni (Rh-), ho nemajú. Počas normálneho pôrodu, pôrodnej traumy alebo komplikácií počas tehotenstva sa krv z plodu môže dostať do matkinho organizmu. V prípade Rh-nekompatibilnej matky a dieťaťa môže následné miešanie krvi spôsobiť senzibilizáciu Rh-matky na Rh antigén na krvinkách Rh+ dieťaťa, čím sa zvyšok tehotenstva a všetky nasledujúce tehotenstvá vystavujú riziku hemolytického ochorenia novorodenca.

Protilátky proti imunoglobulínu Rho(D) sú špecifické pre ľudský antigén Rhesus D (RhD). Protilátky proti RhD sa podávajú ako súčasť prenatálnej liečby, aby sa zabránilo senzibilizácii, ku ktorej môže dôjsť, keď má Rhesus negatívna matka Rhesus pozitívny plod. Liečba matky protilátkami Anti-RhD pred úrazom a pôrodom a bezprostredne po ňom zničí Rh antigén v matkinom systéme od plodu. Dôležité je, že k tomu dochádza skôr, ako antigén môže stimulovať B bunky matky, aby si „zapamätali“ Rh antigén vytvorením pamäťových B buniek. Preto jej humorálny imunitný systém nebude vytvárať anti Rh protilátky a nebude útočiť na Rh antigény súčasných alebo nasledujúcich detí. Liečba imunoglobulínom Rho(D) zabraňuje senzibilizácii, ktorá môže viesť k ochoreniu Rh, ale nezabraňuje ani nelieči samotné základné ochorenie.

Imunofluorescenčný obraz eukaryotického cytoskeletu. Aktínové vlákna sú zobrazené červenou farbou, mikrotubuly zelenou a jadrá modrou.

Špecifické protilátky sa vyrábajú injekčným podaním antigénu cicavcovi, napríklad myši, potkanovi, králikovi, koze, ovci alebo koňovi, aby sa vytvorilo veľké množstvo protilátok. Krv izolovaná z týchto zvierat obsahuje polyklonálne protilátky – viacero protilátok, ktoré sa viažu na rovnaký antigén – v sére, ktoré sa teraz môže nazývať antisérum. Antigény sa injekčne podávajú aj kurčatám na tvorbu polyklonálnych protilátok vo vaječnom žĺtku. Na získanie protilátky, ktorá je špecifická pre jeden epitop antigénu, sa zo zvieraťa izolujú lymfocyty vylučujúce protilátky a imortalizujú sa spojením s rakovinovou bunkovou líniou. Fúzované bunky sa nazývajú hybridomy a v kultúre neustále rastú a vylučujú protilátky. Jednotlivé hybridómové bunky sa izolujú klonovaním riedením, aby sa vytvorili klony buniek, ktoré všetky produkujú rovnakú protilátku; tieto protilátky sa nazývajú monoklonálne protilátky. Polyklonálne a monoklonálne protilátky sa často čistia pomocou proteínu A/G alebo antigénovej afinitnej chromatografie.

Vo výskume sa purifikované protilátky používajú v mnohých aplikáciách. Najčastejšie sa používajú na identifikáciu a lokalizáciu intracelulárnych a extracelulárnych proteínov. Protilátky sa používajú v prietokovej cytometrii na rozlíšenie typov buniek podľa proteínov, ktoré exprimujú; rôzne typy buniek exprimujú na svojom povrchu rôzne kombinácie klastra diferenciačných molekúl a produkujú rôzne intracelulárne a vylučované proteíny. Používajú sa aj pri imunoprecipitácii na oddelenie proteínov a všetkého, čo sa na ne viaže (koimunoprecipitácia), od iných molekúl v bunkovom lyzáte, pri analýzach Western blot na identifikáciu proteínov oddelených elektroforézou a pri imunohistochémii alebo imunofluorescencii na skúmanie expresie proteínov v tkanivových rezoch alebo na lokalizáciu proteínov v bunkách pomocou mikroskopu. Proteíny sa dajú detegovať a kvantifikovať aj pomocou protilátok, a to technikami ELISA a ELISPOT.

Význam protilátok v zdravotníctve a biotechnologickom priemysle si vyžaduje znalosť ich štruktúry s vysokým rozlíšením. Tieto informácie sa využívajú na proteínové inžinierstvo, modifikáciu väzbovej afinity antigénu a identifikáciu epitopu danej protilátky. Röntgenová kryštalografia je jednou z bežne používaných metód na určenie štruktúry protilátok. Kryštalizácia protilátky je však často prácna a časovo náročná. Výpočtové prístupy predstavujú lacnejšiu a rýchlejšiu alternatívu ku kryštalografii, ale ich výsledky sú nejednoznačnejšie, pretože nevytvárajú empirické štruktúry. Online webové servery, ako napríklad Web Antibody Modeling (WAM) a Prediction of Immunoglobulin Structure (PIGS), umožňujú počítačové modelovanie variabilných oblastí protilátok. Rosetta Antibody je nový server na predpovedanie štruktúry FV oblasti protilátok, ktorý zahŕňa sofistikované techniky na minimalizáciu slučiek CDR a optimalizáciu relatívnej orientácie ľahkých a ťažkých reťazcov, ako aj homologické modely, ktoré predpovedajú úspešné dokovanie protilátok s ich jedinečným antigénom.

Prvýkrát bol pojem „protilátka“ použitý v texte Paula Ehrlicha. Termín Antikörper (nemecký výraz pre protilátku) sa objavuje v závere jeho článku „Experimentálne štúdie o imunite“, uverejnenom v októbri 1891, v ktorom sa uvádza, že „ak dve látky vyvolávajú dva rôzne antikörpery, potom sa musia líšiť aj ony samy“. Tento termín však nebol okamžite prijatý a bolo navrhnutých niekoľko ďalších termínov pre protilátku; patrili medzi ne Immunkörper, Amboceptor, Zwischenkörper, substancia sensibilisatrice, copula, Desmon, philocytase, fixateur a Immunisin. Slovo protilátka má formálnu analógiu so slovom antitoxín a podobný pojem ako Immunkörper.

Anjel Západu (2008) Juliana Voss-Andreae je socha založená na štruktúre protilátok, ktorú publikoval E. Padlan. Vytvorená pre floridský areál Scripps Research Institute, protilátka je umiestnená do kruhu odkazujúceho na Vitruviánskeho človeka od Leonarda da Vinciho, čím sa zdôrazňujú podobné proporcie protilátky a ľudského tela.

Štúdium protilátok sa začalo v roku 1890, keď Kitasato Shibasaburō opísal aktivitu protilátok proti toxínom záškrtu a tetanu. Kitasato predložil teóriu humorálnej imunity a navrhol, že mediátor v sére môže reagovať s cudzím antigénom. Jeho myšlienka podnietila Paula Ehrlicha, aby v roku 1897 navrhol teóriu bočných reťazcov pre interakciu protilátok a antigénov, keď vyslovil hypotézu, že receptory (opísané ako „bočné reťazce“) na povrchu buniek sa môžu špecificky viazať na toxíny – v interakcii „zámok a kľúč“ – a že táto väzbová reakcia je spúšťačom tvorby protilátok. Ďalší výskumníci sa domnievali, že protilátky existujú voľne v krvi, a v roku 1904 Almroth Wright navrhol, že rozpustné protilátky pokrývajú baktérie, aby ich označili na účely fagocytózy a usmrtenia; tento proces nazval opsoninizácia.

V 20. rokoch 20. storočia Michael Heidelberger a Oswald Avery pozorovali, že antigény sa môžu vyzrážať protilátkami, a ďalej dokázali, že protilátky sú tvorené bielkovinami. Biochemické vlastnosti interakcií medzi antigénom a protilátkou podrobnejšie preskúmal koncom 30. rokov 20. storočia John Marrack. 80] Ďalší významný pokrok nastal v 40. rokoch 20. storočia, keď Linus Pauling potvrdil teóriu zámku a kľúča navrhnutú Ehrlichom tým, že ukázal, že interakcie medzi protilátkami a antigénmi závisia viac od ich tvaru ako od ich chemického zloženia. 81] V roku 1948 Astrid Fagreausová zistila, že za tvorbu protilátok sú zodpovedné B-bunky vo forme plazmatických buniek. 82

Ďalšia práca sa sústredila na charakterizáciu štruktúr proteínov protilátok. Významným pokrokom v týchto štruktúrnych štúdiách bol objav ľahkého reťazca protilátky začiatkom 60. rokov 20. storočia Geraldom Edelmanom a Josephom Gallym[83] a ich zistenie, že tento proteín je rovnaký ako proteín Bence-Jones, ktorý v roku 1845 opísal Henry Bence Jones[84]. Edelman ďalej zistil, že protilátky sa skladajú z ťažkého a ľahkého reťazca spojených disulfidovou väzbou. Približne v tom istom čase charakterizoval Rodney Porter oblasti viažuce protilátky (Fab) a chvostové oblasti protilátok (Fc) IgG. 85] Títo vedci spoločne odvodili štruktúru a kompletnú aminokyselinovú sekvenciu IgG, za čo im bola v roku 1972 spoločne udelená Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu. 86] Fragment Fv pripravil a charakterizoval David Givol. 87] Zatiaľ čo väčšina týchto prvých štúdií bola zameraná na IgM a IgG, v 60. rokoch 20. storočia boli identifikované ďalšie izotypy imunoglobulínov: Thomas Tomasi objavil sekrečnú protilátku (IgA)[87] a David S. Rowe a John L. Fahey identifikovali IgD[88] a IgE identifikovali Kimishige Ishizaka a Teruko Ishizaka ako triedu protilátok, ktoré sa podieľajú na alergických reakciách[89].

Komplex MAC – Nanobody – Perforín – Protilátky (ľahký reťazec, ťažký reťazec, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)

Kategórie
Psychologický slovník

Alosterická regulácia

V biochémii je alosterická regulácia regulácia enzýmu alebo iného proteínu naviazaním efektorovej molekuly na alosterické miesto proteínu (t. j. iné miesto ako aktívne miesto proteínu). Účinné látky, ktoré zvyšujú aktivitu proteínu, sa označujú ako alosterické aktivátory, zatiaľ čo tie, ktoré znižujú aktivitu proteínu, sa nazývajú alosterické inhibítory. Termín alostery pochádza z gréckeho allos, „iný“, a stereos, „pevný (objekt)“, v súvislosti so skutočnosťou, že regulačné miesto alosterického proteínu je fyzicky odlišné od jeho aktívneho miesta. Alosterické regulácie sú prirodzeným príkladom kontrolných slučiek, ako je spätná väzba od následných produktov alebo spätná väzba od následných substrátov.

Modely alosterickej regulácie

Väčšinu alosterických efektov možno vysvetliť pomocou spoločného modelu MWC, ktorý predložili Monod, Wyman a Changeux, alebo pomocou sekvenčného modelu, ktorý opísali Koshland, Nemethy a Filmer. Oba modely predpokladajú, že enzýmové podjednotky existujú v jednej z dvoch konformácií, v napnutom (T) alebo uvoľnenom (R) stave, a že uvoľnené podjednotky viažu substrát ľahšie ako tie v napnutom stave. Tieto dva modely sa najviac líšia v predpokladoch o interakcii podjednotiek a o existencii oboch stavov.

Zosúladený model alostérie, označovaný aj ako model symetrie alebo MWC model, predpokladá, že enzýmové podjednotky sú spojené takým spôsobom, že konformačná zmena v jednej podjednotke sa nevyhnutne prenesie na všetky ostatné podjednotky. Všetky podjednotky teda musia existovať v rovnakej konformácii. Model ďalej tvrdí, že v neprítomnosti akéhokoľvek ligandu (substrátu alebo iného) rovnováha uprednostňuje jeden z konformačných stavov, T alebo R. Rovnováha sa môže posunúť do stavu R alebo T prostredníctvom väzby jedného ligandu (alosterického efektora alebo ligandu) na miesto, ktoré je odlišné od aktívneho miesta (alosterické miesto).

Sekvenčný model alosterickej regulácie predpokladá, že podjednotky nie sú prepojené takým spôsobom, aby konformačná zmena v jednej z nich vyvolala podobnú zmenu v ostatných. Všetky enzýmové podjednotky teda nemusia mať rovnakú konformáciu. Okrem toho sekvenčný model diktuje, že molekuly substrátu sa viažu prostredníctvom indukovaného fit protokolu. Vo všeobecnosti, keď sa podjednotka náhodne stretne s molekulou substrátu, aktívne miesto v podstate vytvorí okolo svojho substrátu rukavicu. Hoci takéto indukované prispôsobenie konvertuje podjednotku z napnutého stavu do uvoľneného stavu, nešíri konformačnú zmenu na susedné podjednotky. Namiesto toho väzba substrátu na jednej podjednotke len mierne mení štruktúru ostatných podjednotiek tak, že ich väzobné miesta sú vnímavejšie na substrát. Zhrnieme to:

Alosterická aktivácia a inhibícia

K alosterickej aktivácii, ako je napríklad väzba molekúl kyslíka na hemoglobín, dochádza vtedy, keď väzba jedného ligandu zvyšuje príťažlivosť medzi molekulami substrátu a inými väzbovými miestami. Pokiaľ ide o hemoglobín, kyslík je v skutočnosti substrátom aj efektorom. Alosterické alebo „iné“ miesto je aktívne miesto priľahlej proteínovej podjednotky. Väzba kyslíka na jednu podjednotku vyvoláva konformačnú zmenu v tejto podjednotke, ktorá interaguje s ostatnými aktívnymi miestami a zvyšuje ich afinitu ku kyslíku.

K alosterickej inhibícii dochádza vtedy, keď väzba jedného ligandu znižuje afinitu k substrátu na iných aktívnych miestach. Napríklad, keď sa 2,3-BPG viaže na alosterické miesto na hemoglobíne, afinita ku kyslíku všetkých podjednotiek klesá.

Ďalším príkladom je strychnín, kŕčový jed, ktorý pôsobí ako alosterický inhibítor glycínu. Glycín je hlavný postsynaptický inhibičný neurotransmiter v mieche a mozgovom kmeni cicavcov. Strychnín pôsobí na samostatnom väzobnom mieste na glycínovom receptore alosterickým spôsobom, t. j. jeho väzba znižuje afinitu glycínového receptora ku glycínu. Strychnín teda inhibuje účinok inhibičného transmitera, čo spôsobuje kŕče.

Typy alosterickej regulácie: homotropná a heterotropná

Mnohé alosterické enzýmy sú regulované svojím substrátom; takýto substrát sa považuje za homotropný alosterický modulátor a zvyčajne je aktivátorom. Regulačné molekuly, ktoré nie sú substrátom, sa nazývajú heterotropné alosterické modulátory a môžu byť buď aktivátormi, alebo inhibítormi.

Niektoré alosterické proteíny môžu byť regulované svojimi substrátmi a tiež inými molekulami. Takéto proteíny sú schopné homotropných aj heterotropných interakcií.

Alosterická modulácia receptora je výsledkom väzby alosterických modulátorov na iné miesto (regulačné miesto), ako je miesto endogénneho ligandu (ortosterický ligand), a zvyšuje alebo inhibuje účinky endogénneho ligandu. Zvyčajne pôsobí tak, že spôsobí konformačnú zmenu v molekule receptora, čo má za následok zmenu väzbovej afinity ligandu. Týmto spôsobom alosterický ligand „moduluje“ svoju aktiváciu primárnym „ligandom“ a možno si myslieť, že pôsobí ako stmievač v elektrickom obvode, ktorý upravuje intenzitu aktivácie receptora.

Napríklad lieky proti úzkosti Valium, Xanax, Librium a Ativan „potencujú“ alebo zvyšujú aktivitu neurotransmitera kyseliny gama-aminomaslovej (GABA), keď sa viaže na svoj primárny ligand, benzodiazepínový receptor. Medzi novšie príklady liekov, ktoré alostericky modulujú svoje liekové ciele, patria Cinacalcet a Maraviroc.

Alosterické miesta ako ciele liečiv

Alosterické miesta môžu predstavovať nový cieľ pre lieky. Použitie alosterických modulátorov ako preferovaných terapeutických látok má oproti klasickým ortosterickým ligandom viacero výhod. Napríklad alosterické väzbové miesta GPCR nečelili rovnakému evolučnému tlaku ako ortosterické miesta na prispôsobenie endogénneho ligandu, takže sú rozmanitejšie. To je obzvlášť užitočné pre GPCR, kde bola selektívna ortosterická terapia ťažká z dôvodu zachovania sekvencie ortosterického miesta naprieč podtypmi receptorov. tiež je u týchto modulátorov znížený potenciál toxických účinkov, keďže modulátory s obmedzenou kooperatívnosťou budú mať stropnú úroveň svojho účinku bez ohľadu na podanú dávku. Ďalší typ farmakologickej selektivity, ktorý je jedinečný pre alosterické modulátory, je založený na kooperativite. Alosterický modulátor môže vykazovať neutrálnu kooperativitu s ortosterickým ligandom na všetkých podtypoch daného receptora okrem podtypu, ktorý ho zaujíma, čo sa označuje ako absolútna selektivita podtypu. Ak alosterický modulátor nemá výraznú účinnosť, môže poskytnúť ďalšiu silnú terapeutickú výhodu oproti ortosterickým ligandom, a to schopnosť selektívne vyladiť odpovede tkaniva nahor alebo nadol len vtedy, keď je prítomný endogénny agonista.

Kategórie
Psychologický slovník

Brocovej oblasti

Brocovej oblasť je oblasť mozgu s funkciami spojenými s tvorbou reči.

Tvorba jazyka sa spája s Brocovou oblasťou od čias, keď Paul Pierre Broca zaznamenal poruchy u dvoch pacientov. Tí stratili schopnosť hovoriť po poranení zadného dolného čelného gyrusu mozgu. Odvtedy sa približná oblasť, ktorú identifikoval, stala známou ako Brocova oblasť a deficit v produkcii jazyka ako Brocova afázia. Brocovu oblasť dnes zvyčajne definujeme ako pars opercularis a pars triangularis dolného frontálneho gyrusu, ktoré sú na Brodmannovej cytoarchitektonickej mape znázornené ako oblasti 44 a 45. Štúdie chronickej afázie poukázali na zásadnú úlohu Brocovej oblasti v rôznych rečových a jazykových funkciách. Funkčné štúdie MRI ďalej identifikovali aj aktivačné vzorce v Brocovej oblasti spojené s rôznymi jazykovými úlohami. Pomalá deštrukcia Brocovej oblasti mozgovými nádormi však môže ponechať reč relatívne nedotknutú, čo naznačuje, že jej funkcie sa môžu presunúť do blízkych oblastí v mozgu.

Brocovu oblasť často identifikujeme vizuálnou kontrolou topografie mozgu buď podľa makroštruktúrnych orientačných bodov, ako sú sulky, alebo určením súradníc v určitom referenčnom priestore. V súčasnosti používaný Talairachov a Tournouxov atlas premieta Brodmannovu cytoarchitektonickú mapu na šablónu mozgu. Keďže Brodmannova parcelácia bola založená na subjektívnej vizuálnej kontrole cytoarchitektonických hraníc a Brodmann tiež analyzoval len jednu hemisféru jedného mozgu, výsledok je nepresný. Ďalej, vzhľadom na značnú variabilitu medzi mozgami z hľadiska tvaru, veľkosti a polohy vzhľadom na sulkalickú a gyrálnu štruktúru je výsledná presnosť lokalizácie obmedzená.

Napriek tomu sa Brocovej oblasti v ľavej hemisfére a jej homológu v pravej hemisfére zvyčajne hovorí o pars triangularis (PTr) a pars opercularis (POp) dolného frontálneho gyrusu. PTr a POp sú definované štrukturálnymi orientačnými bodmi, ktoré len pravdepodobne rozdeľujú dolný frontálny gyrus na prednú a zadnú cytoarchitektonickú oblasť 45 a 44 podľa Brodmannovej klasifikačnej schémy.

Oblasť 45 prijíma viac aferentných spojení z prefrontálnej kôry, horného temporálneho gyrusu a horného temporálneho sulku v porovnaní s oblasťou 44, ktorá má tendenciu prijímať viac aferentných spojení z motorických, somatosenzorických a dolných parietálnych oblastí.

Rozdiely medzi oblasťami 45 a 44 v cytoarchitektúre a v konektivite naznačujú, že tieto oblasti môžu plniť rôzne funkcie. Nedávne neurozobrazovacie štúdie skutočne ukázali, že PTr a Pop, ktoré zodpovedajú oblastiam 45 a 44, zohrávajú u človeka rôzne funkčné úlohy, pokiaľ ide o porozumenie jazyka a rozpoznávanie/porozumenie činnosti.

V nedávnej štúdii boli zachované mozgy Leborgnea a Lelonga (pacienti Paula Pierra Broca) znovu preskúmané pomocou objemovej magnetickej rezonancie s vysokým rozlíšením. Cieľom tejto štúdie bolo naskenovať mozgy v troch rozmeroch a podrobnejšie identifikovať rozsah kortikálnych aj subkortikálnych lézií. Štúdia sa tiež snažila lokalizovať presné miesto lézie vo frontálnom laloku vo vzťahu k tomu, čo sa teraz nazýva Brocovou oblasťou, s rozsahom subkortikálneho postihnutia.

Leborgne bol pacientom Paula Pierra Broca. Nebol schopný vytvoriť žiadne slová alebo vety. Jediné slovo, ktoré dokázal opakovane vysloviť, bolo „tan“. Po jeho smrti bola na povrchu ľavého čelného laloku objavená lézia.

Lelong bol ďalším pacientom Paula Pierra Broca. Aj on vykazoval zníženú produktívnu reč. Vedel povedať len päť slov: „áno“, „nie“, „tri“, „vždy“ a „lelo“ (nesprávna výslovnosť jeho vlastného mena). Pri pitve sa zistila lézia v rovnakej oblasti laterálneho frontálneho laloku ako u Leborgneho. Tieto dva prípady viedli Paula Pierra Brocu k presvedčeniu, že reč je lokalizovaná práve v tejto oblasti.

Vyšetrenie mozgov dvoch historických pacientov Paula Pierra Broca pomocou magnetickej rezonancie s vysokým rozlíšením prinieslo niekoľko zaujímavých zistení. Po prvé, výsledky MRI naznačujú, že k zníženej produktívnej reči pacientov mohli prispievať aj iné oblasti okrem Brocovej oblasti. Toto zistenie je významné, pretože sa zistilo, že hoci samotné lézie Brocovej oblasti môžu prípadne spôsobiť dočasné narušenie reči, nemajú za následok závažné zastavenie reči. Preto existuje možnosť, že afáziu označenú Broca ako absenciu produktívnej reči mohli ovplyvniť aj lézie v inej oblasti. Ďalším zaujímavým zistením je, že lézia, ktorú Broca kedysi považoval za rozhodujúcu pre reč, nie je presne tá istá oblasť, ktorá je dnes známa ako Brocova oblasť. Táto štúdia poskytuje ďalšie dôkazy o tom, že jazyk a poznávanie sú oveľa zložitejšie, ako sa kedysi predpokladalo, a zahŕňajú rôzne siete mozgových oblastí.

Hovorenie bez Brocovej oblasti

Zásadná úloha Brocovej oblasti pri tvorbe reči je spochybňovaná, pretože ju možno zničiť, pričom jazyk zostáva takmer nedotknutý. V jednom prípade počítačového inžiniera bol odstránený pomaly rastúci glióm. Nádor a operácia zničili ľavý dolný a stredný frontálny gyrus, hlavu kaudátového jadra, prednú končatinu vnútornej kapsuly a prednú inzulu. Tri mesiace po odstránení sa však vyskytli minimálne jazykové problémy a jedinec sa vrátil k svojej profesionálnej práci. Medzi tieto menšie problémy patrí neschopnosť tvoriť syntakticky zložité vety so zahrnutím viac ako dvoch subjektov, viacnásobných príčinných väzieb alebo hlásených rečí. Výskumníci ich vysvetlili ako dôsledok problémov s pracovnou pamäťou. Nedostatok jeho problémov pripísali aj rozsiahlym kompenzačným mechanizmom, ktoré umožnila nervová plasticita v blízkej mozgovej kôre a presun niektorých funkcií do homologickej oblasti v pravej hemisfére.

Dlho sa predpokladalo, že úloha Brocovej oblasti je viac venovaná produkcii jazyka ako jeho porozumeniu. Najnovšie dôkazy však ukazujú, že Brocovej oblasť zohráva významnú úlohu aj pri porozumení jazyka. Pacienti s léziou v Brocovej oblasti, ktorí vykazujú agramatickú rečovú produkciu, vykazujú aj neschopnosť používať syntaktické informácie na určenie významu viet. Aj viaceré neurozobrazovacie štúdie poukazujú na zapojenie Brocovej oblasti, najmä pars opercularis ľavého dolného frontálneho gyrusu, počas spracovania zložitých viet. Ďalej sa nedávno zistilo, že pri experimentoch s funkčnou magnetickou rezonanciou (fMRI) zahŕňajúcich veľmi dvojznačné vety dochádza k väčšej aktivácii dolného frontálneho gyrusu. Úroveň aktivity v dolnom frontálnom gyri a úroveň lexikálnej dvojznačnosti sú teda navzájom priamo úmerné, a to z dôvodu zvýšených požiadaviek na vyhľadávanie informácií spojených s vysoko dvojznačným obsahom.

Rozpoznávanie a výroba akcií

Nedávne experimenty ukázali, že Brocovej oblasť sa podieľa na rôznych kognitívnych a percepčných úlohách. Jeden z dôležitých príspevkov Brodmannovej oblasti 44 sa nachádza aj v procesoch súvisiacich s motorikou. Pozorovanie zmysluplných tieňov rúk pripomínajúcich pohybujúce sa zvieratá aktivuje frontálnu jazykovú oblasť, čo dokazuje, že Brocova oblasť skutočne zohráva úlohu pri interpretácii konania iných. Aktivácia BA 44 bola zaznamenaná aj počas vykonávania úchopu a manipulácie.

Gestá súvisiace s rečou

Predpokladá sa, že keďže gestá spojené s rečou by mohli znížiť lexikálnu alebo vetnú nejednoznačnosť, porozumenie by sa malo zlepšiť v prítomnosti gest spojených s rečou. V dôsledku zlepšenia porozumenia by sa malo znížiť zapojenie Brocovej oblasti.

Mnohé neurozobrazovacie štúdie tiež preukázali aktiváciu Brocovej oblasti pri znázorňovaní zmysluplných gest rukou. Nedávna štúdia ukázala dôkazy, že slovo a gesto súvisia na úrovni prekladu konkrétnych aspektov gesta, ako je cieľ a zámer. Toto zistenie, že aspekty gest sa v Brocovej oblasti prekladajú do slov, vysvetľuje aj vývoj jazyka z hľadiska evolúcie. Mnohí autori totiž navrhli, že reč sa vyvinula z primitívnej komunikácie, ktorá vznikla z gest., (pozri nižšie Vývoj jazyka).

Afázia je získaná jazyková porucha, ktorá postihuje všetky modality, ako je písanie, čítanie, hovorenie a počúvanie, a je dôsledkom poškodenia mozgu. Často ide o chronický stav, ktorý spôsobuje zmeny vo všetkých oblastiach života.

Brocova afázia vs. iné afázie

Pacienti s Brocovou afáziou sú jedinci, ktorí vedia, „čo chcú povedať, len to nevedia dostať von“. Zvyčajne sú schopní porozumieť tomu, čo sa im hovorí, ale nie sú schopní plynule hovoriť. Táto afázia sa tiež nazýva non-fluentná afázia. Medzi ďalšie príznaky môžu patriť problémy s plynulosťou, artikuláciou, hľadaním slov, opakovaním slov a tvorbou a chápaním zložitých gramatických viet, a to ústne aj písomne. Tieto charakteristiky ich odlišujú od ostatných osôb s inými typmi afázie. Iné typy afázie môžu mať väčšie ťažkosti s porozumením toho, čo sa im hovorí. Môžu mať tiež väčšie problémy s čítaním a písaním ako jedinci s Brocovou afáziou. Zatiaľ čo jedinci s Brocovou afáziou majú aj dobrú schopnosť sebakontroly svojho jazykového prejavu, iné typy afázie si môžu viac neuvedomovať svoj jazykový výkon. Aj miesto lézie (poškodená oblasť mozgu) sa medzi jednotlivými afáziami líši.

Na vysvetlenie vzniku ľudského jazyka bolo navrhnutých niekoľko modelov. Predpokladá sa, že ľudský jazyk sa vyvinul ako „evolučné zdokonalenie implicitného komunikačného systému, ktorý bol prítomný už u nižších primátov a ktorý je založený na súbore reprezentácií činností zameraných na cieľ rukou/ústami“. Túto myšlienku podporuje aj nedávne zistenie, že pri zmysluplnom pozorovaní činnosti je zapojená Brocovej oblasť. Predpokladalo sa, že predchodca Brocovej oblasti sa podieľa na vytváraní významov akcie prostredníctvom interpretácie motorických sekvencií z hľadiska cieľa. Ďalej sa tvrdilo, že táto schopnosť sa mohla zovšeobecniť počas evolúcie, ktorá dala tejto oblasti schopnosť zaoberať sa významami. Aktivované frontálne jazykové oblasti pri pozorovaní zmysluplných tieňov rúk pripomínajúcich pohybujúce sa zvieratá poskytujú dôkaz, že ľudský jazyk sa mohol vyvinúť z neurálnych substrátov, ktoré sa už podieľali na rozpoznávaní gest. Štúdia teda preukázala ľudskú Brocovu oblasť ako motorické centrum pre reč, zostavovanie a dekódovanie komunikačných gest. V súlade s touto myšlienkou je, že nervový substrát, ktorý reguloval motorickú kontrolu u spoločného predka opíc a ľudí, bol s najväčšou pravdepodobnosťou modifikovaný na zlepšenie kognitívnych a jazykových schopností.

Ďalšie nedávne zistenie ukázalo významné oblasti aktivácie v subkortikálnych a neokortikálnych oblastiach počas produkcie komunikačných manuálnych gest a hlasových signálov u šimpanzov. Údaje, ktoré naznačujú, že šimpanzy zámerne produkujú manuálne gestá, ako aj hlasové signály na komunikáciu s ľuďmi, ďalej naznačujú, že prekurzory ľudskej reči sú prítomné na behaviorálnej aj neuronanatomickej úrovni.

horný frontálny gyrus (4l, 6l, 8l) – stredný frontálny gyrus (9l, 10l, 46)

Dolný frontálny gyrus: 11l – 47-Pars orbitalis – Brocova oblasť (44-Pars opercularis, 45-Pars triangularis)

Horný frontálny sulcus – Dolný frontálny sulcus

Precentrálny gyrus – Precentrálny sulkus

Horný frontálny gyrus (4m, 6m) – Mediálny frontálny gyrus (8m, 9m)

Paraterminálny gyrus/Paraolfaktívna oblasť (12) – Priamy gyrus (11m) – Orbitálne gyry/Orbitofrontálna kôra (10m, 11m, 12) – Ventromediálna prefrontálna kôra (10m) – Subkallosálna oblasť (25)

Čuchový sulkus – Orbitálne sulky

Paracentrálny lalok (4) – Paracentrálny sulkus

Primárna motorická kôra (4) – Premotorická kôra (6) – Doplnková motorická oblasť (6) – Frontálne očné polia (8)

Horný temenný lalok (5l, 7l) – Dolný temenný lalok (40-Supramarginálny gyrus, 39-Angulárny gyrus) – Temenný operkulum (43)

Paracentrálny lalok (1m, 2m, 3m, 5m) – Precuneus (7m)

Postcentrálny gyrus/primárna somatosenzorická kôra (1 – 2 – 3) – Sekundárna somatosenzorická kôra (5) – Zadná parietálna kôra (7)

Okcipitálny pól mozgu – Laterálny okcipitálny gyrus (18, 19) – Lunátna brázda – Priečna okcipitálna brázda

Primárna zraková kôra (17) – Cuneus – Lingválny gyrusCalcarine fissure

Priečny spánkový gyrus/ primárna sluchová kôra (41, 42) – horný spánkový gyrus (38, 22/Wernickeho oblasť) – stredný spánkový gyrus (21) – dolný spánkový gyrus (20)

Horný spánkový sulkus – Dolný spánkový sulkus

Fusiformný gyrus (37) Mediálny temporálny lalok (27 – 28 – 34 – 35 – 36)

Centrálny (frontálny+parietálny) – Laterálny (frontálny+parietálny+temporálny) – Parieto-okcipitálny – Preokcipitálny zárez

Mediálny pozdĺžny – Cingulárny (frontálny+cingulárny) – Kolaterálny (temporálny+okcipitálny) – Kalosálny sulkus

predná časť (Entorhinálna kôra, Perirhinálna kôra) – Zadný parahipokampálny gyrus – Prepyriformná oblasť

Subgenuálna oblasť (25) – Predný cingulát (24, 32, 33) – Zadný cingulát (23, 31)

Istmus cingulárneho gyrusu: retrospleniálna kôra (26, 29, 30)

Hipokampálny sulkus – Fimbria hipokampu – Dentátny gyrus – Rhinálny sulkus

Suprakalózny gyrus – Uncus

Dlhý gyrus ostrovčeka – Krátke gyry ostrovčeka – Cirkulárny sulkus ostrovčeka

Operculum – Póly mozgových hemisfér

anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp

noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr

percent, iné (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)

Kategórie
Psychologický slovník

Jadrový prijímač

Mechanizmus účinku jadrových receptorov. Tento obrázok znázorňuje mechanizmus jadrového receptora (NR) triedy I, ktorý sa v neprítomnosti ligandu nachádza v cytozole. Väzba hormónu vyvoláva disociáciu proteínov tepelného šoku (HSP), dimerizáciu a translokáciu do jadra, kde sa viaže na špecifickú sekvenciu DNA známu ako prvok hormonálnej odpovede (HRE). Komplex jadrového receptora DNA zase verbuje ďalšie proteíny, ktoré sú zodpovedné za transkripciu následnej DNA do mRNA, ktorá sa nakoniec prekladá do proteínu, čo vedie k zmene funkcie bunky.

Štruktúry vybraných endogénnych ligandov jadrových receptorov a názov receptora, na ktorý sa každý z nich viaže.

V oblasti molekulárnej biológie sú jadrové receptory triedou proteínov nachádzajúcich sa vo vnútri buniek, ktoré sú zodpovedné za vnímanie prítomnosti hormónov a niektorých ďalších molekúl. V reakcii na to tieto jadrové receptory ovplyvnené hormónmi pracujú v súčinnosti s inými proteínmi na regulácii expresie špecifických génov, čím regulujú mechanizmy organizmu (metabolizmus, vývojové charakteristiky, homeostatické funkcie)

Jadrové receptory majú schopnosť priamo sa viazať na DNA a regulovať expresiu susedných génov, preto sa tieto receptory klasifikujú ako transkripčné faktory. K regulácii expresie génov jadrovými receptormi dochádza len vtedy, keď je prítomný ligand – molekula, ktorá ovplyvňuje správanie receptora. Presnejšie povedané, väzba ligandu na jadrový receptor vedie ku konformačnej zmene receptora, ktorá následne aktivuje receptor, čo vedie k zvýšeniu regulácie expresie génu.

Jedinečnou vlastnosťou jadrových receptorov, ktorou sa odlišujú od iných tried receptorov, je ich schopnosť priamo interagovať s genomickou DNA a riadiť jej expresiu. Jadrové receptory preto zohrávajú kľúčovú úlohu vo vývoji a homeostáze organizmov. Ako sa podrobnejšie uvádza ďalej, jadrové receptory možno klasifikovať buď podľa mechanizmu, alebo podľa homológie.

Medzi ligandy, ktoré sa viažu na jadrové receptory a aktivujú ich, patria lipofilné látky, ako sú endogénne hormóny, vitamíny A a D a xenobiotické endokrinné disruptory. Keďže expresia veľkého počtu génov je regulovaná jadrovými receptormi, ligandy, ktoré tieto receptory aktivujú, môžu mať na organizmus závažné účinky. Mnohé z týchto regulovaných génov sú spojené s rôznymi ochoreniami, čo vysvetľuje, prečo sú molekulárnymi cieľmi približne 13 % liekov schválených FDA jadrové receptory.

Mnohé jadrové receptory, označované ako sirotčie receptory, nemajú žiadne známe (alebo aspoň všeobecne dohodnuté) endogénne ligandy. Niektoré z týchto receptorov, ako napríklad FXR, LXR a PPAR, viažu množstvo metabolických medziproduktov, ako sú mastné kyseliny, žlčové kyseliny a/alebo steroly, s relatívne nízkou afinitou. Tieto receptory teda môžu fungovať ako metabolické senzory. Zdá sa, že iné jadrové receptory, ako napríklad CAR a PXR, fungujú ako senzory xenobiotík, ktoré regulujú expresiu enzýmov cytochrómu P450, ktoré tieto xenobiotiká metabolizujú.

Jadrové receptory majú modulárnu štruktúru a obsahujú tieto domény:

Mechanizmus účinku jadrových receptorov. Tento obrázok znázorňuje mechanizmus jadrového receptora (NR) triedy II, ktorý sa bez ohľadu na stav väzby ligandu nachádza v jadre viazaný na DNA. Na účely ilustrácie je tu znázornený jadrový receptor, ktorý je heterodimerizovaný s RXR, a to receptor pre hormóny štítnej žľazy (TR). V neprítomnosti ligandu je TR viazaný na korepresorový proteín. Väzba ligandu na TR spôsobuje disociáciu korepresora a nábor koaktivátorového proteínu, ktorý následne naberá ďalšie proteíny, ako napríklad RNA polymerázu, ktoré sú zodpovedné za transláciu následnej DNA do RNA a nakoniec do proteínu, čo vedie k zmene funkcie bunky.

Nukleárne receptory (NR) možno rozdeliť do dvoch širokých tried podľa ich mechanizmu účinku a subcelulárnej distribúcie v neprítomnosti ligandu.

Malé lipofilné látky, ako sú prírodné hormóny, difundujú cez bunkovú membránu a viažu sa na jadrové receptory umiestnené v cytosole (NR typu I) alebo v jadre (NR typu II) bunky. To spôsobuje zmenu konformácie receptora, ktorá v závislosti od mechanistickej triedy (typ I alebo II) spúšťa množstvo následných udalostí, ktoré nakoniec vedú k zvýšeniu alebo zníženiu génovej expresie.

Väzba ligandu na jadrové receptory typu I v cytozole (zahŕňa členov podrodiny NR 3) vedie k disociácii proteínov tepelného šoku, homo-dimerizácii, translokácii (t. j. aktívnemu transportu) z cytoplazmy do bunkového jadra a väzbe na špecifické sekvencie DNA známe ako prvky hormonálnej odpovede (HRE). Jadrové receptory typu I sa viažu na HRE pozostávajúce z dvoch polovičných miest oddelených variabilnou dĺžkou DNA a druhé polovičné miesto má sekvenciu invertovanú oproti prvej (invertovaná repetícia).

Komplex jadrový receptor/DNA potom naberá ďalšie proteíny, ktoré prepisujú DNA za HRE do messengerovej RNA a nakoniec do proteínu, čo spôsobuje zmenu funkcie bunky.

Receptory typu II (hlavne NR podrodiny 1) sa naopak udržiavajú v jadre bez ohľadu na stav väzby ligandu a navyše sa viažu ako heterodiméry (zvyčajne s RXR) na DNA. V neprítomnosti ligandu sú jadrové receptory typu II často komplexované s korepresorovými proteínmi. Väzba ligandu na jadrový receptor spôsobuje disociáciu korepresorov a nábor koaktivátorových proteínov. Do komplexu NR/DNA sa potom naverbujú ďalšie proteíny vrátane RNA polymerázy, ktoré preložia DNA na messengerovú RNA.

Jadrové receptory typu III (hlavne NR podrodiny 2) sú podobné receptorom typu I v tom, že obe triedy sa viažu na DNA a majú homodiméry. Avšak jadrové receptory typu III sa na rozdiel od jadrových receptorov typu I viažu na HRE s priamou opakovanou väzbou namiesto HRE s inverznou opakovanou väzbou.

Jadrové receptory typu IV sa viažu buď ako monoméry, alebo diméry, ale iba jedna DNA väzbová doména receptora sa viaže na jedno polovičné miesto HRE. Príklady receptorov typu IV sa nachádzajú vo väčšine podrodín NR.

Nukleárne receptory viazané na prvky hormonálnej odpovede získavajú značný počet ďalších proteínov (označovaných ako transkripčné koregulátory), ktoré uľahčujú alebo inhibujú transkripciu súvisiaceho cieľového génu do mRNA. Funkcie týchto koregulačných proteínov sú rôzne a zahŕňajú remodeláciu chromatínu (čím sa cieľový gén stáva viac alebo menej prístupným pre transkripciu) alebo funkciu mostíka na stabilizáciu väzby iných koregulačných proteínov.

Väzba agonistických ligandov (pozri časť nižšie) na jadrové receptory vyvoláva konformáciu receptora, ktorá prednostne viaže koaktivátorové proteíny. Tieto proteíny majú často vlastnú aktivitu histón acetyltransferázy (HAT), ktorá oslabuje väzbu histónov na DNA, a preto podporuje transkripciu génov.

Väzba antagonistických ligandov na jadrové receptory naopak vyvoláva konformáciu receptora, ktorá prednostne viaže korepresorové proteíny. Tieto proteíny následne regrutujú históndeacetylázy (HDAC), ktoré posilňujú väzbu histónov s DNA, a preto potláčajú transkripciu génov.

V závislosti od príslušného receptora, chemickej štruktúry ligandu a tkaniva, ktoré je ovplyvnené, môžu ligandy jadrových receptorov vykazovať dramaticky rôznorodé účinky v spektre od agonizmu cez antagonizmus až po inverzný agonizmus.

Aktivita endogénnych ligandov (ako sú hormóny estradiol a testosterón), keď sa viažu na svoje jadrové receptory, zvyčajne zvyšuje expresiu génov. Táto stimulácia expresie génu ligandom sa označuje ako agonistická odpoveď. Agonistické účinky endogénnych hormónov možno napodobniť aj niektorými syntetickými ligandmi, napríklad protizápalovým liekom dexametazónom, ktorý je súčasťou glukokortikoidných receptorov. Agonistické ligandy pôsobia tak, že vyvolávajú konformáciu receptora, ktorá podporuje väzbu koaktivátora (pozri hornú polovicu obrázku vpravo).

Iné syntetické ligandy jadrových receptorov nemajú zjavný účinok na transkripciu génov v neprítomnosti endogénneho ligandu. Blokujú však účinok agonistu prostredníctvom kompetitívnej väzby na rovnaké väzobné miesto v jadrovom receptore. Tieto ligandy sa označujú ako antagonisty. Príkladom antagonistického liečiva jadrového receptora je mifepristón, ktorý sa viaže na glukokortikoidové a progesterónové receptory, a preto blokuje aktivitu endogénnych hormónov kortizolu, resp. progesterónu. Antagonistické ligandy pôsobia tak, že vyvolávajú konformáciu receptora, ktorá zabraňuje väzbe koaktivátora a podporuje väzbu korepresora (pozri dolnú polovicu obrázka vpravo).

Napokon, niektoré jadrové receptory podporujú nízku úroveň transkripcie génov v neprítomnosti agonistov (označované aj ako bazálna alebo konštitutívna aktivita). Syntetické ligandy, ktoré znižujú túto základnú úroveň aktivity jadrových receptorov, sú známe ako inverzní agonisti.

Selektívne modulátory receptorov

Mnohé lieky, ktoré pôsobia prostredníctvom jadrových receptorov, vykazujú v niektorých tkanivách agonistickú odpoveď, zatiaľ čo v iných tkanivách antagonistickú. Takéto správanie môže mať značné výhody, pretože môže umožniť zachovanie požadovaných priaznivých terapeutických účinkov lieku pri minimalizácii nežiaducich vedľajších účinkov. Lieky s týmto zmiešaným agonisticko-antagonistickým profilom účinku sa označujú ako selektívne modulátory receptorov (SRM). Príkladom sú selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM) a selektívne modulátory progesterónových receptorov (SPRM). Mechanizmus účinku SRM sa môže líšiť v závislosti od chemickej štruktúry ligandu a príslušného receptora, predpokladá sa však, že mnohé SRM pôsobia tak, že podporujú konformáciu receptora, ktorá je v tesnej rovnováhe medzi agonizmom a antagonizmom. V tkanivách, kde je koncentrácia koaktivátorových proteínov vyššia ako korepresorov, je rovnováha posunutá v agonistickom smere. Naopak v tkanivách, kde prevládajú korepresory, sa ligand správa ako antagonista.

Najbežnejší mechanizmus účinku jadrových receptorov zahŕňa priamu väzbu jadrového receptora na prvok hormonálnej odpovede DNA. Tento mechanizmus sa označuje ako transaktivácia. Niektoré jadrové receptory však majú schopnosť viazať sa nielen priamo na DNA, ale aj na iné transkripčné faktory. Táto väzba často vedie k deaktivácii druhého transkripčného faktora v procese známom ako transrepresia.

Klasické priame účinky jadrových receptorov na reguláciu génov zvyčajne trvajú niekoľko hodín, kým sa v bunkách prejaví funkčný účinok, pretože medzi aktiváciou jadrových receptorov a zmenami v hladinách expresie proteínov existuje veľké množstvo medzistupňov. Bolo však pozorované, že niektoré účinky aplikácie hormónov, ako je estrogén, sa prejavujú v priebehu niekoľkých minút, čo je v rozpore s klasickým mechanizmom pôsobenia jadrových receptorov. Hoci molekulárny cieľ týchto negenómových účinkov jadrových receptorov nebol jednoznačne preukázaný, predpokladá sa, že existujú varianty jadrových receptorov, ktoré sú spojené s membránou namiesto toho, aby boli lokalizované v cytosole alebo jadre. Okrem toho tieto membránové receptory fungujú prostredníctvom alternatívnych mechanizmov prenosu signálu, ktoré nezahŕňajú génovú reguláciu.

Nasleduje zoznam 48 známych ľudských jadrových receptorov rozdelených podľa sekvenčnej homológie. Zoznam je usporiadaný takto:

Fylogenetický strom ľudských jadrových receptorov

Podčeľaď 1: Receptory podobné tyroidným hormónom

Podčeľaď 2: Receptor podobný retinoidu X

Podčeľaď 3: Estrogénovým receptorom podobné

Podčeľaď 4: Nervovému rastovému faktoru IB podobné

Podčeľaď 5: Steroidogénny faktor

Podčeľaď 6: Jadrový faktor podobný zárodočným bunkám

Podčeľaď 0: Rôzne

História jadrových receptorov

Nižšie je uvedený stručný výber kľúčových udalostí v histórii výskumu jadrových receptorov.

Konštitutívny androstánový receptor –
Jadrový väzbový faktor –
E2F –
Farnezoidný receptor X –
Kruppel-like faktory –
Nanog –
NF-kB –
Oct-4 –
P300/CBP –
Peroxisome proliferator-activated –
PIT-1 –
Rho faktor –
R-SMAD –
Sigma faktor –
Sox2 –
Sp1 –
STAT proteín

Základná špirála-smyčka-špirála:
Aryl uhľovodíkový receptor –
Faktory indukovateľné hypoxiou –
MYC –
MyoD –
Myogenin –
transkripčný faktor Twist

Základný leucínový zips:
Ccaat-enhancer-binding proteins –
CREB –

Základný leucínový zips typu helix-loop-helix:
transkripčný faktor spojený s mikroftalmiou –
Sterolový regulačný prvok viažuci proteín

Receptory steroidných hormónov
Typ I:
Glukokortikoidný receptor –
Mineralokortikoidný receptor –
Receptor pohlavných hormónov (androgénny receptor, estrogénový receptor, progesterónový receptor)
Typ II:
Kalcitriolový receptor –
Retinoidový receptor (receptor kyseliny retinovej, receptor retinoidu X) –
Receptor hormónov štítnej žľazy