Modelový pohľad na synapsiu.
V neurovede sa synaptické prerezávanie, prerezávanie neurónov alebo prerezávanie axónov vzťahuje na neurologické regulačné procesy, ktoré uľahčujú zmeny v nervovej štruktúre tým, že znižujú celkový počet neurónov a synapsií a ponechávajú efektívnejšie synaptické konfigurácie. Prerezávanie je proces, ktorý je všeobecným znakom neurologického vývoja cicavcov. Prerezávanie sa začína v blízkosti narodenia a u ľudí sa dokončí v čase pohlavného dozrievania. Pri narodení pozostáva ľudský mozog z približne 86 miliárd (+ alebo – 8) neurónov. Mozog dieťaťa sa do dospelosti zväčší až päťnásobne. K tomuto rastu prispievajú dva faktory: rast synaptických spojení medzi neurónmi a myelinizácia nervových vlákien. Vo všeobecnosti sa počet neurónov v mozgovej kôre zvyšuje až do dospievania, čo odráža rast synapsií. Po dospievaní dochádza k poklesu počtu synapsií, čo je odrazom synaptického prerezávania, a približne 50 % neurónov počas vývoja neprežilo do dospelosti. Prerezávanie je ovplyvnené faktormi prostredia a všeobecne sa predpokladá, že predstavuje učenie.
Varianty synaptického prerezávania
Po narodení majú neuróny v zrakovej a motorickej kôre spojenie s horným kolikulom, miechou a ponom. Neuróny v každej kôre sa selektívne prerezávajú a ponechávajú spojenia, ktoré sa vytvárajú s funkčne príslušnými centrami spracovania. Preto neuróny v zrakovej kôre prerezávajú synapsie s neurónmi v mieche a motorická kôra preruší spojenia s horným kolikulom. Táto variácia prerezávania je známa ako veľkoplošné stereotypné prerezávanie axónov. Neuróny vysielajú dlhé vetvy axónov do vhodných a nevhodných cieľových oblastí a nevhodné spojenia sa nakoniec prerezávajú.
Regresívne udalosti zdokonaľujú množstvo spojení, ktoré sa objavujú pri neurogenéze, a vytvárajú špecifické a zrelé obvody. Apoptóza a prerezávanie sú dve hlavné metódy prerušenia nežiaducich spojení. Pri apoptóze je neurón usmrtený a všetky spojenia spojené s neurónom sú tiež odstránené. Naproti tomu pri prerezávaní neurón nezomiera, ale vyžaduje si stiahnutie axónov zo synaptických spojení, ktoré nie sú funkčne vhodné.
Predpokladá sa, že cieľom synaptického prerezávania je odstrániť z mozgu nepotrebné neurónové štruktúry; s vývojom ľudského mozgu sa potreba pochopiť zložitejšie štruktúry stáva oveľa aktuálnejšou a predpokladá sa, že jednoduchšie asociácie vytvorené v detstve sa nahradia zložitými štruktúrami.
Napriek tomu, že má viacero konotácií s reguláciou kognitívneho vývoja dieťaťa, prerezávanie sa považuje za proces odstraňovania neurónov, ktoré sa mohli poškodiť alebo degradovať, s cieľom ďalej zlepšiť „sieťovú“ kapacitu určitej oblasti mozgu. Okrem toho sa predpokladá, že tento mechanizmus funguje nielen s ohľadom na vývoj a reparáciu, ale aj ako prostriedok na neustále udržiavanie efektívnejšej funkcie mozgu odstraňovaním neurónov podľa ich synaptickej účinnosti.
Prerezávanie v dozrievajúcom mozgu
Prerezávanie, ktoré je spojené s učením, je známe ako malé prerezávanie axónových terminálov. Axóny predlžujú krátke axónové terminály smerom k neurónom v cieľovej oblasti. Niektoré terminálne výbežky sa prerezávajú v dôsledku konkurencie. Výber prerezávaných terminálnych výbežkov sa riadi princípom „použi, alebo stratíš“, ktorý sa vyskytuje v synaptickej plasticite. To znamená, že často používané synapsie majú silné spojenia, zatiaľ čo zriedkavo používané synapsie sú eliminované. Príklady pozorované u stavovcov zahŕňajú prerezávanie axónových terminálov v neuromuskulárnom spojení v periférnom nervovom systéme a prerezávanie vstupov lezeckých vlákien do mozočku v centrálnom nervovom systéme.
Pokiaľ ide o ľudí, synaptické prerezávanie bolo pozorované na základe odvodenia rozdielov v odhadovanom počte gliových buniek a neurónov medzi deťmi a dospelými, ktoré sa výrazne líšia v mediodorzálnom talamickom jadre.
V štúdii, ktorú v roku 2007 uskutočnila Oxfordská univerzita, vedci porovnali 8 mozgov novorodencov s mozgami 8 dospelých ľudí na základe odhadov veľkosti a dôkazov získaných zo stereologickej frakcionácie. Ukázali, že odhady populácie neurónov dospelých boli v priemere o 41 % nižšie ako odhady novorodencov v oblasti, ktorú merali, v mediodorzálnom talamickom jadre.
Avšak pokiaľ ide o gliové bunky, dospelí mali oveľa väčšie odhady ako novorodenci; v priemere 36,3 milióna v mozgu dospelých v porovnaní s 10,6 milióna vo vzorkách novorodencov. Predpokladá sa, že štruktúra mozgu sa mení, keď v postnatálnych situáciách dochádza k degenerácii a deaferentácii, hoci tieto javy sa v niektorých štúdiách nepozorovali. V prípade vývoja je nepravdepodobné, že by sa neuróny, ktoré sú v procese straty prostredníctvom programovanej bunkovej smrti, znovu použili, ale skôr sa nahradia novými neurónovými štruktúrami alebo synaptickými štruktúrami, a zistilo sa, že sa vyskytujú spolu so štrukturálnymi zmenami v subkortikálnej šedej hmote.
Synaptické prerezávanie sa klasifikuje oddelene od regresívnych udalostí pozorovaných vo vyššom veku. Zatiaľ čo vývojové prerezávanie je závislé od skúseností, zhoršovanie spojení, ktoré je synonymom staroby, nie je. Stereotypné prerezávanie možno prirovnať k dlátovaniu a tvarovaniu kameňa do sochy. Keď je socha hotová, počasie začne sochu erodovať a to predstavuje od skúsenosti nezávislé odstraňovanie spojení.
Mechanizmy synaptického prerezávania
Tri modely vysvetľujúce synaptické prerezávanie sú degenerácia axónov, retrakcia axónov a vylučovanie axónov. Vo všetkých prípadoch sú synapsie tvorené prechodným terminálom axónu a eliminácia synapsií je spôsobená prerezávaním axónu. Každý model ponúka inú metódu, pri ktorej sa odstráni axón, aby sa odstránila synapsa. Pri prerezávaní axónového drôtu v malom meradle sa za dôležitý regulátor považuje nervová aktivita,[potrebná citácia] ale molekulárny mechanizmus zostáva nejasný. Predpokladá sa, že hormóny a trofické faktory sú hlavnými vonkajšími faktormi regulujúcimi veľkoplošné stereotypné prerezávanie axónov.
U drozofílie dochádza počas metamorfózy k rozsiahlym zmenám nervového systému. Metamorfózu spúšťa ekdyzón a počas tohto obdobia dochádza k rozsiahlemu prerezávaniu a reorganizácii nervovej siete. Preto sa predpokladá, že prerezávanie u drozofílie sa spúšťa aktiváciou ekdysónových receptorov. Štúdie denervácie na neuromuskulárnom spojení stavovcov ukázali, že mechanizmus odstraňovania axónov sa veľmi podobá Wallerovej degenerácii. Globálne a simultánne prerezávanie pozorované u drozofílie sa však líši od prerezávania nervového systému cicavcov, ktoré prebieha lokálne a počas viacerých štádií vývoja.
Axónové vetvy sa vťahujú distálnym smerom k proximálnemu. Predpokladá sa, že obsah axónu, ktorý sa vtiahne, sa recykluje do iných častí axónu. Biologický mechanizmus, ktorým dochádza k prerezávaniu axónov, zostáva v prípade centrálneho nervového systému cicavcov stále nejasný. Prerezávanie však bolo spojené s navádzacími molekulami u myší. Navádzacie molekuly slúžia na kontrolu hľadania cesty axónu prostredníctvom odpudzovania a tiež iniciujú prerezávanie bujných synaptických spojení. Semaforínové ligandy a receptory neuropilíny a plexíny sa používajú na vyvolanie retrakcie axónov na iniciovanie prerezávania hipokampo-septálneho a infrapyramídového zväzku (IPB). Zistilo sa, že stereotypné prerezávanie hipokampálnych projekcií je výrazne narušené u myší, ktoré majú defekt plexínu-A3. Konkrétne axóny, ktoré sú napojené na prechodný cieľ, sa stiahnu, keď sa receptory plexínu-A3 aktivujú ligandmi semaforínu triedy 3. Pri IPB je expresia mRNA pre Sema3F prítomná v hipokampe prenatálne, stráca sa postnatálne a vracia sa v stratum oriens. Zhodou okolností dochádza k nástupu prerezávania IPB približne v rovnakom čase. V prípade hipokampálno-septálnych projekcií po expresii mRNA pre Sema3A nasledoval začiatok prerezávania po 3 dňoch. To naznačuje, že prerezávanie sa spúšťa, keď ligand dosiahne prahové hladiny proteínu v priebehu niekoľkých dní po zistiteľnej expresii mRNA. Prerezávanie axónov pozdĺž zrakového kortikospinálneho traktu (CST) je defektné u mutantov neuropilínu-2 a myší s dvojitou mutáciou plexínu-A3 a plexínu-A4. Sema3F sa počas procesu prerezávania exprimuje aj v dorzálnej mieche. U týchto mutantov sa nepozoroval žiadny defekt motorického prerezávania CST.
Stereotypné prerezávanie bolo pozorované aj pri prispôsobovaní nadmerne rozšírených vetiev axónov z retinotopy. Zistilo sa, že efrín a efrínové receptory Eph regulujú a usmerňujú vetvy retinálnych axónov. Zistilo sa, že dopredná signalizácia medzi efrínom-A a efA pozdĺž osi anterior-posterior inhibuje tvorbu vetiev retinálneho axónu posteriorne od terminálnej zóny. Signalizácia dopredu tiež podporuje prerezávanie axónov, ktoré dosiahli terminálnu zónu. Zostáva však nejasné, či sa mechanizmus retrakcie pozorovaný pri prerezávaní IPB uplatňuje v axónoch sietnice.
Zistilo sa, že reverzná signalizácia medzi proteínmi efrín-B a ich tyrozínkinázami Eph receptora iniciuje mechanizmus retrakcie v IPB. Pozorovalo sa, že efrín-B3 prenáša tyrozínfosforyláciou závislé reverzné signály do hipokampálnych axónov, ktoré spúšťajú prerezávanie nadmerných vlákien IPB. Navrhovaná cesta zahŕňa expresiu EphB na povrchu cieľových buniek, ktorá vedie k fosforylácii efrínu-B3 tyrozínom. Následná väzba efrínu-B3 na cytoplazmatický adaptorový proteín Grb4 vedie k náboru a väzbe kináz aktivovaných Dock180 a p21 (PAK). Väzba Dock180 zvyšuje hladinu Rac-GTP a PAK sprostredkúva následnú signalizáciu aktívneho Rac, ktorá vedie k retrakcii axónu a prípadnému prerezaniu.
Časozberné zobrazovanie ustupujúcich axónov v neuromuskulárnych spojeniach myší ukázalo, že možným mechanizmom pruningu je vylučovanie axónov. Ustupujúci axón sa pohyboval v poradí od distálneho k proximálnemu a pripomínal retrakciu. V mnohých prípadoch sa však pri ústupe axónov vylučovali zvyšky. Tieto zvyšky, nazvané axozómy, obsahovali rovnaké organely, aké sa pozorovali v cibuľkách pripojených ku koncu axónov, a bežne sa nachádzali v blízkosti cibuliek. To naznačuje, že axozómy pochádzajú z cibuliek. Okrem toho axozómy nemali elektrónovo husté cytoplazmy ani narušené mitochondrie, čo naznačuje, že nevznikli Wallerovou degeneráciou.