Kategórie
Psychologický slovník

Serotonín

Serotonín (vyslovuje sa /ˌsɛrəˈtoʊnən/) (5-hydroxytryptamín alebo 5-HT) je monoamínový neurotransmiter syntetizovaný v serotonínergických neurónoch v centrálnom nervovom systéme (CNS) a enterochromafinných bunkách v gastrointestinálnom trakte zvierat vrátane človeka. Serotonín sa nachádza aj v mnohých hubách a rastlinách vrátane ovocia a zeleniny.

Hydroxyskupina na uhlíku 5 uhlíkového skeletu L-tryptofánu bez karboxylovej skupiny dáva serotonínu jeho opisný chemický názov 5-hydroxytryptamín.

V centrálnom nervovom systéme zohráva serotonín dôležitú úlohu ako neurotransmiter pri modulácii hnevu, agresivity, telesnej teploty, nálady, spánku, ľudskej sexuality, chuti do jedla a metabolizmu, ako aj pri stimulácii zvracania[1].

Serotonín má v mozgu široké spektrum aktivít a genetické rozdiely v serotonínových receptoroch a serotonínovom transportéri, ktorý uľahčuje spätné vychytávanie serotonínu do presynapsy, sa podieľajú na neurologických ochoreniach. Lieky zamerané na dráhy indukované serotonínom sa používajú pri liečbe mnohých psychiatrických porúch a jedným zo zameraní klinického výskumu je vplyv genetiky na pôsobenie a metabolizmus serotonínu v psychiatrických podmienkach. Takéto štúdie odhalili, že variácie v promótorovej oblasti proteínu serotonínového transportéra predstavujú takmer 10 % celkovej variability osobnosti súvisiacej s úzkosťou[2] a zistilo sa, že vplyv tohto génu na depresiu je v interakcii s prostredím[3].

Hladina serotonínu v mozgu súvisí s agresivitou [4] a mutácia v géne, ktorý kóduje receptor 5-HT2A, môže zdvojnásobiť riziko samovraždy u osôb s týmto genotypom [5].

Na modeli hry ultimátum sa ukázalo, že ľudia, ktorých hladina serotonínu bola umelo znížená, odmietajú neférové ponuky častejšie ako hráči s normálnou hladinou serotonínu[6].

Okrem toho je serotonín aj mediátorom periférnych signálov. Vo veľkej miere sa nachádza v tráviacom trakte človeka, keďže približne 80 – 90 % celkového množstva serotonínu v tele sa nachádza v enterochromafinných bunkách v črevách[7][8].[9] V krvi sú hlavným zásobným miestom krvné doštičky, ktoré zhromažďujú serotonín na použitie pri sprostredkovaní vazokonstrikcie po poranení[10].

Nedávny výskum naznačuje, že serotonín zohráva dôležitú úlohu pri regenerácii pečene a pôsobí ako mitogén (vyvoláva delenie buniek) v celom tele. Nedávny výskum tiež naznačuje, že črevný serotonín môže inhibovať tvorbu kostí. [2] [10]

Talianski vedci zistili, že hlavnou príčinou syndrómu náhleho úmrtia dojčiat (SIDS) môže byť chybná signalizácia serotonínu v mozgu. Vedci z Európskeho laboratória molekulárnej biológie v talianskom Monterotonde[11] geneticky modifikovali laboratórne myši tak, aby produkovali nízke hladiny mozgového signálneho proteínu serotonínu. Výsledky ukázali, že myši trpeli poklesom srdcovej frekvencie a ďalšími príznakmi SIDS a mnohé zo zvierat zomreli v mladom veku.

Výskumníci sa teraz domnievajú, že náhlu smrť mohla spôsobiť nízka hladina serotonínu v mozgovom kmeni zvierat, ktorý riadi tlkot srdca a dýchanie, uviedli vedci v časopise Science zo 4. júla 2008[12].

Serotonín alebo 5-hydroxytryptamín (5-HT) sa podieľa na takmer všetkých možných fyziologických alebo behaviorálnych funkciách – na účinku, agresii, chuti do jedla, poznávaní, emézii, endokrinných funkciách, gastrointestinálnych funkciách, motorických funkciách, neurotrofizme, vnímaní, zmyslových funkciách, sexe, spánku a cievnych funkciách (1).Navyše väčšina liekov, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu psychiatrických porúch (napr, depresie, mánie, schizofrénie, autizmu, obsedantno-kompulzívnej poruchy, úzkostných porúch), sa predpokladá, že aspoň čiastočne pôsobí prostredníctvom serotonínergických mechanizmov.Ako je možné, že sa 5-HT podieľa na toľkých rôznych procesoch? Jedna odpoveď spočíva v anatómii serotonínergického systému, v ktorom sú bunkové telieska 5-HT zoskupené v rafeových jadrách mozgového kmeňa umiestnené tak, aby svojimi rozsiahlymi projekciami ovplyvňovali všetky oblasti neuraxis.Ďalšia odpoveď spočíva v molekulárnej rozmanitosti a rozdielnej bunkovej distribúcii mnohých podtypov receptorov 5-HT, ktoré sú exprimované v mozgu a iných tkanivách.

Tak ako pri všetkých neurotransmiteroch, aj pri 5-HT je veľmi ťažké určiť jeho vplyv na náladu a stav mysle človeka a jeho úlohu vo vedomí.

Axóny z neurónov rafeových jadier tvoria neurotransmiterový systém, ktorý zasahuje do veľkých oblastí mozgu. Axóny neurónov kaudálneho dorzálneho rafeového jadra končia napr:

Na druhej strane axóny neurónov v rostrálnom dorzálnom rafe končia napr. v:

Aktivácia tohto serotonínového systému teda pôsobí na veľké oblasti mozgu, čo vysvetľuje účinky jeho terapeutickej modulácie.

Predpokladá sa, že 5-HT sa uvoľňuje zo serotonínergných varixov do mimoneurónového priestoru, inými slovami z výpotkov (varixov) pozdĺž axónu, a nie zo synaptických terminálnych gombíkov (ako pri klasickej neurotransmisii). Odtiaľ sa môže voľne šíriť v relatívne veľkom priestore (> 20 µm) a aktivovať receptory 5-HT nachádzajúce sa na dendritoch, telách buniek a presynaptických termináloch priľahlých neurónov.

Receptory 5-HT sú receptory pre serotonín. Nachádzajú sa na bunkovej membráne nervových buniek a iných typov buniek u živočíchov a sprostredkúvajú účinky serotonínu ako endogénneho ligandu a širokého spektra farmaceutických a halucinogénnych liečiv. S výnimkou receptora 5-HT3, ktorý je ligandovým iónovým kanálom, sú všetky ostatné receptory 5-HT sedemtransmembránové (alebo heptahelické) receptory viazané na G proteín, ktoré aktivujú vnútrobunkovú kaskádu druhého posla.

V súčasnosti je známe, že genetické odchýlky v alelách, ktoré kódujú serotonínové receptory, majú významný vplyv na pravdepodobnosť výskytu určitých psychických porúch a problémov. Napríklad sa zdá, že mutácia v alele, ktorá kóduje receptor 5-HT2A, zdvojnásobuje riziko samovrážd u osôb s týmto genotypom. [3]. Dôkazy o tom sa však zatiaľ nepodarilo uspokojivo zopakovať a objavili sa pochybnosti o platnosti tohto zistenia. Je veľmi nepravdepodobné, že by jeden individuálny gén mohol byť zodpovedný za zvýšený počet samovrážd. Pravdepodobnejšie je, že na takéto správanie vplýva kombinácia viacerých génov s faktormi prostredia.

Serotonínergický účinok sa ukončuje predovšetkým vychytávaním 5-HT zo synapsy. Deje sa tak prostredníctvom špecifického monoamínového transportéra pre 5-HT, transportéra spätného vychytávania 5-HT, na presynaptickom neuróne. Spätné vychytávanie 5-HT môžu inhibovať rôzne látky vrátane MDMA (extázy), amfetamínu, kokaínu, dextrometorfánu (antitusikum), tricyklických antidepresív (TCA) a selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI).

Nedávny výskum naznačuje, že serotonín zohráva dôležitú úlohu pri regenerácii pečene a pôsobí ako mitogén (vyvoláva delenie buniek) v celom tele[15].

Najnovšie experimentálne údaje potvrdzujú úlohu serotonínu pri modulácii vývoja mozgu, takže porucha serotonínergickej aktivity v ranom veku by mohla viesť k dlhodobým štrukturálnym a funkčným zmenám.

Ak sú neuróny mozgového kmeňa, ktoré produkujú serotonín – serotonergné neuróny – u dojčiat abnormálne, existuje riziko syndrómu náhleho úmrtia dojčiat (SIDS).[16][17] Nízke hladiny serotonínu môžu byť tiež spojené s intenzívnymi náboženskými zážitkami[18].

Zistilo sa tiež, že sérioví vrahovia majú trvalo nízku hladinu serotonínu. Je to pravdepodobne dôsledok agresívneho a zlostného správania, ktoré sa tiež spája s nízkou hladinou serotonínu).

Nedávny výskum uskutočnený na Rockefellerovej univerzite ukázal, že u pacientov trpiacich depresiou aj u myší, ktoré sú modelom tohto ochorenia, je hladina proteínu p11 znížená. Tento proteín súvisí s prenosom serotonínu v mozgu [19].

Cesta syntézy serotonínu z tryptofánu

Serotonín prijatý perorálne neprechádza do serotonínergných dráh centrálneho nervového systému, pretože neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Tryptofán a jeho metabolit 5-hydroxytryptofán (5-HTP), z ktorého sa syntetizuje serotonín, však môžu prechádzať a prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru. Tieto látky sú dostupné ako doplnky stravy a môžu byť účinnými serotonínergnými látkami.

Jedným z produktov rozkladu serotonínu je kyselina 5-hydroxyindoloctová (5 HIAA), ktorá sa vylučuje močom. Serotonín a 5 HIAA sa niekedy produkujú v nadmernom množstve pri určitých nádoroch alebo rakovine a hladiny týchto látok sa môžu merať v moči na testovanie týchto nádorov.

Na systém 5-HT sa zameriava niekoľko tried liekov vrátane niektorých antidepresív, antipsychotík, anxiolytík, antiemetík a liekov proti migréne, ako aj psychoaktívnych psychedelických látok a empatogénov.

Psychedelické drogy psilocín/psilocybín, DMT, meskalín a LSD napodobňujú účinok serotonínu na receptory 5-HT2A. Empatogén MDMA (extáza) uvoľňuje serotonín zo synaptických vezikúl neurónov.

MAOI zabraňujú rozkladu monoamínových neurotransmiterov (vrátane serotonínu), a preto zvyšujú koncentráciu neurotransmiterov v mozgu. Liečba MAOI je spojená s mnohými nežiaducimi liekovými reakciami a pacienti sú ohrození hypertenznou núdzou vyvolanou potravinami s vysokým obsahom tyramínu a niektorými liekmi.

Niektoré lieky inhibujú toto spätné vychytávanie serotonínu, čím sa opäť predlžuje jeho pobyt v synapsii. Tricyklické antidepresíva (TCA) inhibujú spätné vychytávanie serotonínu aj noradrenalínu. Novšie selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) majú menej (aj keď stále početných) vedľajších účinkov a menej interakcií s inými liekmi.

Podobne ako mnohé centrálne účinné lieky, dlhodobé užívanie SSRI nemusí byť účinné na zvýšenie hladiny serotonínu, pretože homeostáza môže zvrátiť účinky SSRI prostredníctvom negatívnej spätnej väzby, tolerancie alebo downregulácie.

Antagonisty 5-HT3, ako sú ondansetrón, granisetrón a tropisetrón, sú dôležité antiemetické látky. Sú obzvlášť dôležité pri liečbe nevoľnosti a vracania, ktoré sa vyskytujú počas protinádorovej chemoterapie s použitím cytotoxických liekov. Ďalšie použitie je pri liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania. Skúmali sa aj aplikácie na liečbu depresie a iných duševných a psychologických stavov s určitými pozitívnymi výsledkami.

Extrémne vysoké hladiny serotonínu môžu mať toxické a potenciálne smrteľné účinky, čo spôsobuje stav známy ako serotonínový syndróm. V praxi je v podstate nemožné dosiahnuť takéto toxické hladiny predávkovaním jedným antidepresívom, ale vyžaduje si to kombináciu serotonínergných látok, napríklad SSRI s MAOI.[20] Intenzita príznakov serotonínového syndrómu sa pohybuje v širokom spektre a miernejšie formy sa vyskytujú aj pri netoxických hladinách.[21] Napríklad rekreačné dávky MDMA (extázy) vo všeobecnosti spôsobujú takéto príznaky, ale len zriedkavo vedú k skutočnej toxicite.

Chronické ochorenia spôsobené nadmernou stimuláciou serotonínu 5-HT2B

V krvi je serotonín uložený v krvných doštičkách aktívny všade tam, kde sa krvné doštičky viažu, ako vazokonstrikčný faktor na zastavenie krvácania a tiež ako mitotický faktor fibrocytov, ktorý napomáha hojeniu. Kvôli týmto účinkom môže predávkovanie sérotonínom alebo liekmi s agonistami sérotonínu spôsobiť akútnu alebo chronickú pľúcnu hypertenziu z pľúcnej vazokonstrikcie alebo inak syndrómy retroperitoneálnej fibrózy alebo fibrózy srdcových chlopní (endokardiálna fibróza) z nadmernej stimulácie sérotonických rastových receptorov na fibrocytoch.

Samotný serotonín môže spôsobiť syndróm fibrózy srdca, ak sa konzumuje vo veľkom množstve v strave (banán Matoki z východnej Afriky) alebo ak je nadmerne vylučovaný niektorými karcinoidnými nádormi stredného čreva. Fibróza chlopní je v takýchto prípadoch zvyčajne na pravej strane srdca, pretože nadbytok serotonínu v sére mimo krvných doštičiek sa metabolizuje v pľúcach a nedostáva sa do ľavého obehu.

Predávkovanie sérotonínergickými agonistami u pokusných zvierat spôsobuje nielen akútnu (a niekedy fatálnu) pľúcnu hypertenziu, ale existujú epidemiologické dôkazy, že chronické užívanie niektorých týchto liekov spôsobuje chronický pľúcny hypertenzný syndróm aj u ľudí. Niektoré serotinergné agonistické lieky spôsobujú aj fibrózu kdekoľvek v tele, najmä syndróm retroperitoneálnej fibrózy, ako aj fibrózu pravostrannej srdcovej chlopne.

V minulosti boli s týmito syndrómami epidemiologicky spájané tri skupiny serotonínergných liekov. Sú to serotonínergné vazokonstrikčné lieky proti migréne (ergotamín a methysergid), serotonínergné lieky na potlačenie chuti do jedla (fenfluramín, chlorfentermín a aminorex) a niektoré antiparkinsoniká dopaminergných agonistov, ktoré tiež stimulujú serotonínergné 5-HT2B receptory. Patrí medzi ne (pergolid a kabergolín, ale nie špecifickejší lisurid). Viaceré z týchto liekov boli nedávno stiahnuté z trhu po tom, ako sa u skupín, ktoré ich užívali, preukázal štatistický nárast jedného alebo viacerých popísaných vedľajších účinkov.

Keďže aminokyselina L-tryptofán ani antidepresíva triedy SSRI nezvyšujú hladinu serotonínu v krvi, nie sú podozrivé z toho, že by spôsobovali opísané syndrómy. Keďže však 5-hydroxytryptofán (5-HTP) zvyšuje hladinu serotonínu v krvi, je pod určitým rovnakým drobnohľadom ako aktívne serotonergné lieky.

Serotonín využívajú rôzne jednobunkové organizmy na rôzne účely. Zistilo sa, že selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) sú pre riasy toxické. 22. Gastrointestinálny parazit Entamoeba histolytica vylučuje serotonín, ktorý u niektorých pacientov spôsobuje trvalú sekrečnú hnačku.[23][24] U pacientov infikovaných baktériou Entamoeba histolytica sa zistila vysoko zvýšená hladina serotonínu v sére, ktorá sa po odznení infekcie vrátila do normálu[25]. Entamoeba histolytica reaguje na prítomnosť serotonínu aj tým, že sa stáva virulentnejšou[26].

Serotonín ako neurotransmiter sa nachádza u všetkých živočíchov vrátane hmyzu. Serotonín a príbuzné tryptamíny obsahujú niektoré jedy ropúch, ako aj jed brazílskeho pavúka a raje.