Syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) je stav, ktorý má za následok miernu poruchu schopnosti buniek reagovať na androgény. Stupeň poruchy je dostatočný na to, aby narušil spermatogenézu a/alebo vývoj sekundárnych pohlavných znakov v puberte u mužov, ale nemá vplyv na diferenciáciu alebo vývoj pohlavných orgánov. Necitlivosť na androgény významne neovplyvňuje ženský pohlavný a sexuálny vývoj, preto sa MAIS diagnostikuje len u mužov. Klinickým fenotypom spojeným s MAIS je normálny mužský habitus s miernym spermatogénnym defektom a/alebo zníženým sekundárnym ochlpením.
MAIS je jedným z troch typov syndrómu necitlivosti na androgény, ktorý sa delí do troch kategórií, ktoré sa rozlišujú podľa stupňa maskulinizácie genitálií: syndróm úplnej necitlivosti na androgény (CAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne ženské, syndróm miernej necitlivosti na androgény (MAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie normálne mužské, a syndróm čiastočnej necitlivosti na androgény (PAIS) sa indikuje vtedy, keď sú vonkajšie genitálie čiastočne, ale nie úplne maskulinizované.
Syndróm androgénnej necitlivosti je najväčšou jednotkou, ktorá vedie k 46,XY undermaskulinizácii.
Syndróm miernej androgénnej necitlivosti (MAIS) s miernou poruchou virilizácie u 23-ročného muža.
Jedinci s miernym (alebo minimálnym) syndrómom androgénnej necitlivosti (stupeň 1 na Quigleyho stupnici) sa rodia fenotypovo ako muži s plne maskulinizovanými genitáliami; táto kategória androgénnej necitlivosti sa diagnostikuje vtedy, keď je stupeň androgénnej necitlivosti u jedinca s karyotypom 46,XY dostatočne veľký na to, aby narušil virilizáciu alebo spermatogenézu, ale nie je dostatočne veľký na to, aby narušil normálny vývoj mužských pohlavných orgánov. MAIS je najmiernejšia a najmenej známa forma syndrómu necitlivosti na androgény.
Existencia variantu androgénnej necitlivosti, ktorá ovplyvňuje výlučne spermatogenézu, bola spočiatku teoretická. Prípady fenotypovo normálnych mužov s izolovaným spermatogénnym defektom spôsobeným mutáciou AR boli prvýkrát zistené ako výsledok hodnotenia mužskej neplodnosti. Dovtedy sa prvé dôkazy na podporu existencie MAIS obmedzovali na prípady zahŕňajúce mierny defekt virilizácie, hoci niektoré z týchto prvých prípadov pripúšťali určitý stupeň poruchy genitálnej maskulinizácie, ako napríklad hypospadia alebo mikropenis. Odhaduje sa, že 2 – 3 % neplodných mužov má mutácie génu AR.
Príkladom fenotypov MAIS je izolovaná neplodnosť (oligospermia alebo azoospermia), mierna gynekomastia v mladej dospelosti, znížené sekundárne ochlpenie terminálneho štádia, vysoký hlas alebo menšie opravy hypospadie v detstve. Vonkajšie mužské genitálie (penis, miešok a močová trubica) sú inak u jedincov s MAIS normálne. Vnútorné genitálie vrátane Wolffových štruktúr (nadsemenníky, vasa deferentia a semenné vačky) a prostata sú tiež normálne, hoci bitestikulárny objem neplodných mužov (s MAIS aj bez nej) je zmenšený; mužská neplodnosť sa spája so zmenšeným bitestikulárnym objemom, varikokélou, vtiahnutými semenníkmi, nízkym objemom ejakulátu, infekciami mužských prídavných žliaz (MAGI) a príušnicovou orchitídou. Výskyt týchto znakov u neplodných mužov s MAIS je podobný ako u neplodných mužov bez MAIS. MAIS sa nespája s Müllerovými zvyškami.
Kennedyho choroba, známa aj ako spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA), je závažný neurodegeneratívny syndróm, ktorý súvisí s konkrétnou mutáciou polyglutamínového traktu androgénového receptora nazývanou expanzia trinukleotidových opakovaní. SBMA vzniká, keď dĺžka polyglutamínového traktu presiahne 40 opakovaní.
Aj keď sa technicky jedná o variant MAIS, prejav SBMA nie je typický pre androgénnu necitlivosť; príznaky sa objavujú až v dospelosti a zahŕňajú neuromuskulárne defekty, ako aj príznaky androgénnej nečinnosti. Neuromuskulárne príznaky zahŕňajú progresívnu proximálnu svalovú slabosť, atrofiu a fascikulácie. Príznaky androgénnej necitlivosti u mužov s SBMA sú tiež progresívne a zahŕňajú atrofiu semenníkov, závažnú oligospermiu alebo azoospermiu, gynekomastiu a feminizované kožné zmeny napriek zvýšenej hladine androgénov. Začiatok ochorenia, ktoré zvyčajne postihuje najprv proximálne svalstvo, sa vyskytuje v tretej až piatej dekáde života a často mu predchádzajú svalové kŕče pri námahe, tras rúk a zvýšená svalová kreatínkináza. SBMA sa často nesprávne diagnostikuje ako amyotrofická laterálna skleróza (ALS) (známa aj ako Lou Gehrigova choroba).
Predpokladá sa, že príznaky SBMA sú spôsobené dvoma súbežnými cestami, ktoré zahŕňajú toxické nesprávne skladanie proteínov a stratu funkčnosti AR. Polyglutamínový trakt v postihnutých rodokmeňoch má tendenciu sa v priebehu generácií predlžovať, čo je jav známy ako „anticipácia“, ktorý vedie k zvyšovaniu závažnosti ochorenia, ako aj k znižovaniu veku nástupu v každej nasledujúcej generácii rodiny postihnutej SBMA.
Histopatológia testikulárneho tkaniva, ktorá ukazuje nezrelé zárodočné bunky a spermatogóniu so zníženým priemerom tubulov. Rozptýlené skupiny Leydigových buniek vyzerajú nezrelé.
Všetky formy androgénnej necitlivosti sú spojené s neplodnosťou, hoci boli hlásené výnimky pre mierne aj čiastočné formy. Predpokladá sa, že AIS nemá vplyv na dĺžku života.
Dĺžky trinukleotidových satelitov a transkripčná aktivita AR
Gén pre androgénny receptor obsahuje dva polymorfné trinukleotidové mikrosatelity v exóne 1. Prvý mikrosatelit (najbližšie k 5′ koncu) obsahuje 8 až 60 opakovaní glutamínového kodónu „CAG“, a preto je známy ako polyglutamínový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakovaní glycínového kodónu „GGC“ a je známy ako polyglycínový trakt. Priemerný počet opakovaní sa líši podľa etnickej príslušnosti, pričom belosi majú v priemere 21 opakovaní CAG a černosi 18. Chorobné stavy sú spojené s extrémnymi hodnotami dĺžky polyglutamínového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulárny karcinóm a mentálna retardácia sú spojené s príliš malým počtom opakovaní, zatiaľ čo spinálna a bulbárna svalová atrofia (SBMA) je spojená s dĺžkou 40 alebo viac opakovaní CAG. Niektoré štúdie naznačujú, že dĺžka polyglutamínového traktu je nepriamo úmerná transkripčnej aktivite v proteíne AR a že dlhšie polyglutamínové trakty môžu byť spojené s neplodnosťou a nedostatočne maskulínnymi genitáliami. Iné štúdie však naznačili, že takáto korelácia neexistuje. Komplexná metaanalýza tejto témy uverejnená v roku 2007 podporuje existenciu korelácie a dospela k záveru, že tieto rozpory by sa mohli vyriešiť, ak sa zohľadní veľkosť vzorky a dizajn štúdie. Dlhšie polyglycínové dráhy boli v niektorých, ale nie vo všetkých štúdiách spojené aj s defektmi genitálnej maskulinizácie.
MAIS sa diagnostikuje len u mužov s normálnym fenotypom a zvyčajne sa nevyšetruje, s výnimkou prípadov mužskej neplodnosti. MAIS má mierny priebeh, ktorý často zostáva nepovšimnutý a neliečený ; dokonca aj pomocou semenologických, klinických a laboratórnych údajov môže byť ťažké rozlíšiť mužov s MAIS a bez MAIS, a preto sa diagnóza MAIS zvyčajne neurčuje bez potvrdenia mutácie génu AR. Index citlivosti na androgény (ASI), definovaný ako súčin luteinizačného hormónu (LH) a testosterónu (T), je často zvýšený u jedincov so všetkými formami AIS vrátane MAIS, hoci mnohí jedinci s MAIS majú ASI v normálnom rozsahu. Hladina testosterónu môže byť zvýšená napriek normálnej hladine luteinizačného hormónu. Konverzia testosterónu (T) na dihydrotestosterón (DHT) môže byť narušená, hoci v menšej miere, ako sa pozoruje pri deficite 5α-reduktázy. Vysoký ASI u muža s normálnym fenotypom, najmä v kombinácii s azoospermiou alebo oligospermiou, zníženým sekundárnym ochlpením a/alebo poruchou premeny T na DHT, môže poukazovať na MAIS a môže byť dôvodom na genetické testovanie.
Vzhľadom na mierny priebeh zostáva MAIS často nepovšimnutá a neliečená. Liečba MAIS je v súčasnosti obmedzená na symptomatickú liečbu; metódy na korekciu nefunkčného proteínu androgénneho receptora, ktorý je výsledkom mutácie génu AR, nie sú v súčasnosti k dispozícii. Liečba zahŕňa chirurgickú korekciu miernej gynekomastie, menšiu opravu hypospadie a suplementáciu testosterónom. Bolo preukázané, že nadfyziologické dávky testosterónu korigujú znížené sekundárne sexuálne znaky u mužov s MAIS, ako aj zvrátia neplodnosť spôsobenú nízkym počtom spermií. Podobne ako v prípade PAIS sa u mužov s MAIS prejavia vedľajšie účinky androgénnej liečby (napríklad potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-gonády) pri vyššom dávkovaní ako u nepostihnutých mužov. Na zaistenie bezpečnosti a účinnosti liečby je potrebné starostlivé monitorovanie. Pravidelné vyšetrenia prsníkov a prostaty môžu byť potrebné z dôvodu komorbidnej súvislosti s rakovinou prsníka a prostaty.
hypotyreóza štítnej žľazy (nedostatok jódu, kretenizmus, vrodená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulárna struma) – tyreoiditída (De Quervainova tyreoiditída, Hashimotova tyreoiditída)
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, kóma, angiopatia, neuropatia, retinopatia) – Zollingerov-Ellisonov syndróm
prištítne telieska hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hyperfunkcia hypofýzy (akromegália, hyperprolaktinémia, ) – hypopituitarizmus Kallmannov syndróm, nedostatok rastového hormónu) – hypotalamo-hypofyzárna dysfunkcia
Cushingov syndróm nadobličiek) – Vrodená hyperplázia nadobličiek (v dôsledku deficitu 21-hydroxylázy) – Bartterov syndróm) – Adrenálna insuficiencia (Addisonova choroba)
gonády – nedostatok 5-alfa-reduktázy – hypogonadizmus – oneskorená puberta – predčasná puberta
iné – – – Psychogénny trpasličí vzrast – Syndróm necitlivosti na androgény –
Chronická granulomatózna choroba (CYBB) – Wiskottov-Aldrichov syndróm – X-viazaná ťažká kombinovaná imunodeficiencia – X-viazaná agammaglobulinémia – Hyper-IgM syndróm typu 1 – IPEX
Hemofília A – Hemofília B – X-viazaná sideroblastická anémia – X-viazaná lymfoproliferatívna choroba
Syndróm necitlivosti na androgény/Kennedyho choroba – Diabetes insipidus
aminokyseliny: Deficit ornitíntranskarbamylázy – okulocerebrorenálny syndróm
dyslipidémia: adrenoleukodystrofia
metabolizmus sacharidov: Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/choroba uskladnenia glykogénu typ IIb
porucha ukladania lipidov: Fabryho choroba
mukopolysacharidóza: Hunterov syndróm
metabolizmus purínov a pyrimidínov: Leschov-Nyhanov syndróm
Mentálna retardácia viazaná na chromozóm X: Syndróm krehkého X – MASA syndróm – Rettov syndróm
očné poruchy: Očný albinizmus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémia
iné: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba
Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermálna dysplázia (EDA) – X-viazaná ichtyóza
Beckerova svalová dystrofia/Duchenne – Centronukleárna myopatia – Myotubulárna myopatia – Conradiho-Hünermannov syndróm
Alportov syndróm – Dentova choroba
Barthov syndróm – McLeodov syndróm – Simpsonov-Golabiho-Behmelov syndróm
Poznámka: existuje len veľmi málo dominantných porúch viazaných na chromozóm X. Patrí medzi ne X-viazaná hypofosfatémia, fokálna dermálna hypoplázia, Aicardiho syndróm, Incontinentia pigmenti a CHILD.