Kategórie
Psychologický slovník

Metylfenyltetrahydropyridín

MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín) je neurotoxín, ktorý spôsobuje trvalé príznaky Parkinsonovej choroby tým, že ničí určité neuróny v substantia nigra mozgu. Používa sa na štúdium tejto choroby u opíc.

Hoci MPTP sám o sebe nemá opioidné účinky, je príbuzný MPPP, syntetickej opioidnej droge s účinkami podobnými účinkom heroínu a morfínu. MPTP sa môže náhodne vyrobiť pri nelegálnej výrobe MPPP, a tak sa prvýkrát zistili jeho účinky vyvolávajúce Parkinsona.

Injekcia MPTP spôsobuje rýchly nástup parkinsonizmu, preto sa u užívateľov MPPP kontaminovaného MPTP vyvinú tieto príznaky.

MPTP sám o sebe nie je toxický a ako lipofilná zlúčenina môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Po vstupe do mozgu sa MPTP metabolizuje na toxický katión 1-metyl-4-fenylpyridínium (MPP+) pomocou enzýmu MAO-B gliových buniek. MPP+ zabíja predovšetkým neuróny produkujúce dopamín v časti mozgu nazývanej pars compacta substantia nigra. MPP+ zasahuje do komplexu I elektrónového transportného reťazca, ktorý je súčasťou mitochondriálneho metabolizmu, čo vedie k bunkovej smrti a spôsobuje hromadenie voľných radikálov, toxických molekúl, ktoré ďalej prispievajú k ničeniu buniek.

Keďže samotný MPTP nie je priamo škodlivý, toxické účinky akútnej otravy MPTP možno zmierniť podávaním inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI), ako je selegilín. MAOI zabraňujú metabolizmu MPTP na MPP+ tým, že inhibujú účinok MAO-B, čím minimalizujú toxicitu a zabraňujú nervovej smrti.

MPTP má pomerne selektívne schopnosti spôsobovať smrť neurónov v dopaminergných bunkách, zrejme prostredníctvom procesu vychytávania s vysokou afinitou v nervových zakončeniach, ktoré sa zvyčajne používajú na spätné vychytávanie dopamínu po jeho uvoľnení do synaptickej štrbiny. Dopamínový transportér premiestňuje MPP+ dovnútra bunky.

Výsledné hrubé vyčerpanie dopaminergných neurónov má závažné dôsledky na kortikálnu kontrolu komplexných pohybov. Smer komplexných pohybov vychádza zo substantia nigra do putamen a kaudátového jadra, ktoré potom prenášajú signály do zvyšku mozgu. Táto dráha je riadená prostredníctvom neurónov využívajúcich dopamín, ktoré MPTP selektívne ničí, čo časom vedie k parkinsonizmu.

MPTP spôsobuje parkinsonizmus u primátov vrátane ľudí. Hlodavce sú oveľa menej náchylné. Potkany sú voči nepriaznivým účinkom MPTP takmer imúnne. Myši trpia odumieraním buniek v substantia nigra (v rôznej miere podľa použitého kmeňa myší), ale nevykazujú parkinsonské príznaky. Predpokladá sa, že za to môže byť zodpovedná nižšia hladina MAO B v kapilárach mozgu hlodavcov.

Zistenie u užívateľov nelegálnych drog

Neurotoxicita MPTP bola naznačená v roku 1976 po tom, čo Barry Kidston, 23-ročný absolvent chémie v Marylande, nesprávne syntetizoval MPPP a výsledok si vstrekol. Bol kontaminovaný MPTP a do troch dní sa u neho začali prejavovať príznaky Parkinsonovej choroby. Národný inštitút duševného zdravia našiel v jeho laboratóriu stopy MPTP a iných analógov meperidínu. Látky testovali na potkanoch, ale vzhľadom na toleranciu hlodavcov na tento typ neurotoxínu sa nič nezistilo. Kidstonov parkinsonizmus bol úspešne liečený levo-dopou, ale o 18 mesiacov neskôr zomrel na predávkovanie kokaínom. Pri pitve sa zistila deštrukcia dopamínových neurónov v substantia nigra.

V roku 1982 bol v okrese Santa Clara v Kalifornii diagnostikovaný parkinsonizmus u siedmich ľudí po použití MPPP kontaminovaného MPTP. Neurológ J. William Langston v spolupráci s NIH vypátral príčinu vzniku MPTP a skúmal jeho účinky na primátoch. Nakoniec sa motorické symptómy dvoch zo siedmich pacientov úspešne liečili v Lundskej univerzitnej nemocnici vo Švédsku pomocou neurálnych transplantátov kmeňových buniek z potratených ľudských plodov.

Langston tento prípad zdokumentoval vo svojej knihe The Case of the Frozen Addicts (1995, ISBN 0-679-42465-2), ktorú neskôr uviedla televízia PBS v dvoch reláciách NOVA.

Prínos MPTP k výskumu Parkinsonovej choroby

Langston et al.(1984)
zistili, že injekcie MPTP opiciam veveričkám viedli k parkinsonizmu, ktorého príznaky sa následne znížili pomocou levo-dopy, prekurzora neurotransmitera dopamínu, ktorý je v súčasnosti liekom voľby pri liečbe Parkinsonovej choroby. Príznaky a mozgové štruktúry Parkinsonovej choroby vyvolanej MPTP sú pomerne nerozoznateľné do tej miery, že MPTP možno použiť na simuláciu choroby s cieľom študovať fyziológiu Parkinsonovej choroby a možné spôsoby liečby v laboratóriu. Štúdie na myšiach ukázali, že citlivosť na MPTP sa zvyšuje s vekom.

Poznatky o MPTP a jeho použití pri spoľahlivej rekonštrukcii Parkinsonovej choroby v experimentálnych modeloch inšpirovali vedcov k skúmaniu možností chirurgického nahradenia straty neurónov prostredníctvom implantátov fetálneho tkaniva, subtalamickej elektrickej stimulácie a výskumu kmeňových buniek, ktoré preukázali prvé, predbežné úspechy.

Predpokladá sa, že Parkinsonovu chorobu môžu spôsobovať nepatrné množstvá zlúčenín podobných MPP+ z požitia alebo exogénne prostredníctvom opakovanej expozície a že tieto látky sú príliš nepatrné na to, aby sa dali významne zistiť epidemiologickými štúdiami.

V roku 2000 bol objavený ďalší zvierací model Parkinsonovej choroby. Ukázalo sa, že pesticíd a insekticíd rotenón spôsobuje parkinsonizmus u potkanov tým, že ničí dopaminergné neuróny v substantia nigra. Podobne ako MPP+, aj rotenón zasahuje do komplexu I elektrónového transportného reťazca.

MPTP bol prvýkrát syntetizovaný ako analgetikum v roku 1947 Zieringom a spol. Môže vzniknúť zmiešaním formaldehydu, metylamínu a alfa-metylstyrénu.
Testoval sa ako liek na rôzne ochorenia, ale testy sa zastavili, keď sa u opíc objavili príznaky podobné Parkinsonovej chorobe. Pri jednom teste látky zomreli dvaja zo šiestich ľudí.