Benzodiazepén

Benzodiazepíny (vyslovované [ˌbɛnzəʊdaɪˈæzəpiːnz], skrátene „benzo“) sú skupinou psychoaktívnych látok považovaných za menšie trankvilizéry s rôznymi hypnotickými, sedatívnymi, anxiolytickými, antikonvulzívnymi, svalovo relaxačnými a amnezickými vlastnosťami, ktoré sú sprostredkované spomalením centrálneho nervového systému. Benzodiazepíny sú užitočné pri liečbe úzkosti, nespavosti, agitovanosti, záchvatov a svalových kŕčov, ako aj pri odvykaní od alkoholu. Môžu sa používať aj pred niektorými lekárskymi zákrokmi, ako sú endoskopické vyšetrenia alebo stomatologické výkony, pri ktorých je prítomné napätie a úzkosť, a pred niektorými nepríjemnými lekárskymi zákrokmi s cieľom navodiť sedáciu a amnéziu na zákrok. Ďalšie použitie je na potlačenie príznakov súvisiacich s úzkosťou pri počiatočnom užívaní SSRI a iných antidepresív alebo ako doplnková liečba. Rekreační užívatelia stimulantov často používajú benzodiazepíny ako prostriedok na „schladenie“ (pozri: Zneužívanie drog).

Všetky benzodiazepíny majú návykový potenciál. S užívaním benzodiazepínov by sa malo začať až po lekárskej konzultácii a benzodiazepíny by sa mali predpisovať v čo najmenších dávkach, aby poskytovali prijateľnú úroveň úľavy od príznakov. Závislosť sa líši v závislosti od použitého benzodiazepínu a od užívateľa, pričom niektorí uvádzajú závislosť od alprazolamu už za tri dni.

Základom chemickej štruktúry „klasických“ benzodiazepínových liekov je spojenie benzénového a diazepínového kruhového systému. Mnohé z týchto liečiv obsahujú 5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepín-2-ónovú subštruktúru (pozri obrázok vpravo hore).

Väčšina benzodiazepínov sa podáva perorálne, avšak môžu sa podávať aj intravenózne, intramuskulárne alebo ako čapík. Keď sa používajú ako rekreačná droga, tabletky sa často rozdrvia a šnupajú. [Ako odkazovať a prepojiť na súhrn alebo text] Medzi známe benzodiazepíny a ich základné obchodné názvy patria:

Nedávno bola zavedená príbuzná skupina liekov, ktoré tiež pôsobia na benzodiazepínové receptory, tzv. nebenzodiazepíny. Nonbenzodiazepíny sa molekulárne odlišujú od benzodiazepínov a majú menší návykový potenciál, pričom stále ponúkajú účinky veľmi podobné benzodiazepínom.

Benzodiazepíny majú rôzne účinky, od tlmivých až po stimulačné na centrálny nervový systém, a to prostredníctvom modulácie GABAA receptora, ktorý je najvýraznejším inhibičným receptorom v mozgu. Receptor GABAA sa skladá z 5 podjednotiek z možných 19 a receptory GABAA zložené z rôznych kombinácií podjednotiek majú rôzne vlastnosti, rôzne umiestnenie v mozgu a, čo je dôležité, rôzne aktivity, pokiaľ ide o farmakologické a klinické účinky.

Benzodiazepíny sa viažu len na alfa podjednotky, ktoré obsahujú zvyšok aminokyseliny histidín (t. j. receptory GABAA obsahujúce α1, α2, α3 a α5). Z tohto dôvodu benzodiazepíny nevykazujú žiadnu afinitu k podjednotkám α4 a α6 obsahujúcim GABAA receptory, ktoré obsahujú arginín namiesto histidínového zvyšku. Iné miesta na receptore GABAA viažu aj neurosteroidy, barbituráty a niektoré anestetiká.

Aby boli receptory GABAA citlivé na účinok benzodiazepínov, musia obsahovať podjednotku α a γ, na ktorú sa benzodiazepín viaže. Po naviazaní benzodiazepín uzamkne receptor GABAA do konformácie, v ktorej má neurotransmiter GABA oveľa vyššiu afinitu k receptoru GABAA, čím sa zvýši frekvencia otvárania súvisiaceho chloridového iónového kanála a hyperpolarizácia neurónu. Tým sa zosilňuje inhibičný účinok dostupnej GABA, čo vedie k sedatívnym a anxiolytickým účinkom. Ako bolo uvedené vyššie, rôzne benzodiazepíny môžu mať rôznu afinitu k receptorom GABAA tvoreným rôznou kolekciou podjednotiek. Napríklad benzodiazepíny s vysokou aktivitou na α1 sa spájajú so sedáciou, zatiaľ čo benzodiazepíny s vyššou afinitou k receptorom GABAA obsahujúcim podjednotky α2 a/alebo α3 majú dobrú protiúzkostnú aktivitu.

Klinicky používané benzodiazepíny sú úplnými agonistami benzodiazepínového receptora, ktoré majú anxiolytické a sedatívne vlastnosti. Pri pravidelnom alebo chronickom užívaní sa však zvyšuje riziko fyzickej závislosti s preukázateľnými abstinenčnými príznakmi pri prerušení alebo znížení dávky. Benzodiazepíny majú aj potenciál zneužívania. Benzodiazepínový receptor je modulačným miestom pre GABA receptor.

Zlúčeniny, ktoré sa viažu na benzodiazepínový receptor a posilňujú funkciu GABA receptora, sa označujú ako agonisty benzodiazepínových receptorov a majú sedatívne/hypnotické vlastnosti. Zlúčeniny, ktoré v neprítomnosti agonistu nemajú žiadnu zjavnú aktivitu, ale ktoré kompetitívne inhibujú väzbu agonistov na receptor, sa nazývajú antagonisty benzodiazepínových receptorov. A napokon ligandy, ktoré znižujú funkciu GABA, sa označujú ako inverzní agonisti benzodiazepínových receptorov. Úplní inverzní agonisti majú silné konvulzívne účinky.

Niektoré zlúčeniny sa nachádzajú niekde medzi úplnými agonistami alebo úplnými antagonistami a označujú sa ako čiastoční agonisti alebo čiastoční antagonisti. Záujem o čiastočné agonisty benzodiazepínového receptora sa prejavil dôkazom, že pri chronickom užívaní nemusí dôjsť k úplnej tolerancii, pričom čiastočné agonisty vykazujú pretrvávajúce anxiolytické vlastnosti so zníženou sedáciou, závislosťou a problémami s vysadením.

Antikonvulzívne vlastnosti benzodiazepínov môžu byť čiastočne alebo úplne spôsobené väzbou na napäťovo závislé sodíkové kanály a nie na benzodiazepínové receptory. Zdá sa, že pretrvávajúce opakované vypálenie je obmedzené účinkom benzodiazepínov na spomalenie zotavenia sodíkových kanálov z inaktivácie.

Benzodiazepíny majú množstvo terapeutických použití, sú dobre znášané a krátkodobo veľmi bezpečné a účinné lieky na širokú škálu stavov.

Benzodiazepíny sú silné antikonvulzíva a majú život zachraňujúce vlastnosti pri akútnej liečbe status epilepticus. Najčastejšie používané benzodiazepíny na kontrolu záchvatov sú lorazepam a diazepam. Metaanalýza 11 klinických štúdií dospela k záveru, že lorazepam je pri liečbe pretrvávajúcich záchvatov lepší ako diazepam. Hoci diazepam pôsobí oveľa dlhšie ako lorazepam, lorazepam má dlhodobejší antikonvulzívny účinok. Je to preto, že diazepam je veľmi dobre rozpustný v tukoch a vysoko viazaný na bielkoviny a má veľmi veľkú distribúciu neviazaného liečiva, čo má za následok, že diazepam má len 20 – 30-minútové trvanie účinku proti status epilepticus. Lorazepam má však oveľa menší distribučný objem neviazaného liečiva, čo má za následok dlhšie trvanie účinku proti status epilepticus. Lorazepam možno preto považovať za lepší ako diazepam, aspoň v počiatočných štádiách liečby status epilepticus.

Benzodiazepíny majú protiúzkostné vlastnosti a môžu byť užitočné na krátkodobú liečbu závažnej úzkosti. Benzodiazepíny sa na liečbu úzkosti zvyčajne podávajú perorálne; príležitostne sa však môže na liečbu záchvatov paniky podať lorazepam alebo diazepam intravenózne.

Hypnotické benzodiazepíny majú silné sedatívne účinky, a preto sa niektoré benzodiazepíny často predpisujú na liečbu nespavosti. Dlhšie pôsobiace benzodiazepíny, ako napríklad nitrazepam, majú vedľajšie účinky, ktoré môžu pretrvávať do nasledujúceho dňa, zatiaľ čo stredne účinkujúce benzodiazepíny (napríklad temazepam) môžu mať na druhý deň menej „kocovinových“ účinkov. Benzodiazepínové hypnotiká by mali byť vyhradené na krátkodobé podávanie na liečbu akútnych stavov, pretože ak sa tieto benzodiazepíny užívajú pravidelne dlhšie ako niekoľko týždňov, môže sa objaviť tolerancia a závislosť.

Použitie ako premedikácia pred zákrokmi

Benzodiazepíny môžu byť veľmi prospešné ako premedikácia pred operáciou, najmä u tých, ktorí sú úzkostní. Benzodiazepíny, ktoré sa zvyčajne podávajú niekoľko hodín pred operáciou, prinášajú úľavu od úzkosti a tiež spôsobujú amnéziu. Amnézia môže byť v tejto situácii užitočná, pretože pacienti si nebudú môcť spomenúť na žiadne nepríjemné spomienky z operácie. Lorazepam sa môže využiť u pacientov, ktorí sú obzvlášť úzkostliví zo zubných zákrokov. Alternatívne možno pri dentálnej fóbii podať oxid dusný vďaka jeho sedatívnym a disociačným účinkom, rýchlemu nástupu účinku a extrémne krátkemu trvaniu účinku.

Benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné v intenzívnej starostlivosti na upokojenie pacientov, ktorí dostávajú mechanickú ventiláciu, alebo pacientov v extrémnych ťažkostiach či silnej bolesti. V tejto situácii je potrebné postupovať opatrne vzhľadom na príležitostný scenár respiračnej depresie a mali by byť k dispozícii zariadenia na liečbu predávkovania benzodiazepínmi.

Pri liečbe abstinencie od alkoholu môžu mať benzodiazepíny potenciálne život zachraňujúce účinky tým, že zmierňujú abstinenčný syndróm. Delirium tremens, ktoré môže byť potenciálne smrteľné, sa dá účinne liečiť benzodiazepínmi a často sa dá zabrániť jeho vzniku. Zvyčajné benzodiazepíny používané pri liečbe abstinencie od alkoholu sú chlórdiazepoxid (Librium) alebo diazepam (Valium). Chlórmetiazol je alternatívou, ale nie je tak dobre tolerovaný ako benzodiazepíny a môže byť spojený s väčším rizikom a mal by sa vo všeobecnosti používať len v nemocničnom prostredí.

Benzodiazepíny sú známe svojimi silnými svalovo relaxačnými vlastnosťami a môžu byť užitočné pri liečbe svalových kŕčov, napríklad tetanu alebo spastických porúch a syndrómu nepokojných nôh.

Mánia, porucha nálady, je stav extrémne povznesenej nálady a je diagnostikovateľnou závažnou psychiatrickou poruchou. Benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné pri krátkodobej liečbe akútnej mánie, kým sa dostaví účinok lítia alebo neuroleptík. Benzodiazepíny prinášajú rýchle upokojenie a sedáciu manického jedinca, preto sú benzodiazepíny veľmi dôležitým nástrojom pri liečbe mánie. Na liečbu sa používa klonazepam aj lorazepam, pričom existujú dôkazy, že klonazepam môže byť pri liečbe akútnej mánie lepší.

Terapeutické použitie vo veterinárnej praxi

Tak ako u ľudí, aj vo veterinárnej praxi majú benzodiazepíny široké využitie pri liečbe rôznych porúch a scenárov týkajúcich sa zvierat.

Midazolam a diazepam sa vo veterinárnej praxi využívajú pre svoje anestetické vlastnosti v kombinácii s inými liekmi na celkovú anestéziu, ako je napríklad ketamín.

Midazolam alebo diazepam sa môžu používať aj ako sedatívne anxiolytikum na potlačenie úzkosti a rozrušenia, ktoré zvieratá zažívajú vo veterinárnej praxi, napríklad počas prepravy.
Zistilo sa tiež, že diazepam má na rôzne testované zvieratá upokojujúce účinky s týmito vlastnosťami: myorelaxácia, zníženie stresu a potlačenie agresivity.

Benzodiazepíny sa bežne používajú aj na kontrolu svalových stavov u zvierat. Diazepam predpisovali veterinári na účinnú liečbu a kontrolu trasenia u zvierat. Zistilo sa, že kortikosteroidy a alebo diazepam sú účinné na kontrolu tremoru vo veterinárnej praxi. Diazepam sa používal aj na kontrolu svalových kŕčov, ktoré boli dôsledkom tetanu u mačiek.

Benzodiazepíny, ako je diazepam, sa používajú pri liečbe rôznych foriem epilepsie u psov. Benzodiazepíny majú silné antikonvulzívne vlastnosti a sú krátkodobo veľmi účinné pri liečbe záchvatov u zvierat. Pri dlhodobom používaní však benzodiazepíny strácajú svoje antikonvulzívne vlastnosti. Čiastoční agonisti benzodiazepínových receptorov sa ukázali ako sľubné, pričom sa preukázala trvalá účinnosť parciálnych agonistov benzodiazepínových receptorov a tiež sa u nich prejavujú mierne abstinenčné príznaky po prerušení liečby, čo ich môže urobiť lepšími ako benzodiazepíny pri dlhodobej liečbe epilepsie u zvierat. Fenobarbitol je liekom voľby a bromid draselný je liekom druhej voľby pri liečbe epilepsie u psov a diazepam sa odporúča na domácu liečbu zhlukových záchvatov.

Zistilo sa, že lorazepam je účinnou premedikáciou pred celkovou anestéziou, ktorá navodzuje primeranú svalovú relaxáciu pri veterinárnej operácii.

Benzodiazepín zolazepam v kombinácii s tiletamínom sa používal pri trankvilizácii voľne žijúcich zvierat, ako sú gorily a ľadové medvede, a zistilo sa, že z hľadiska zníženia vedľajších účinkov je lepší ako ketamín. Midazolam sa môže používať aj spolu s inými liekmi pri sedácii a odchytávaní voľne žijúcich zvierat.

Tehotné alebo dojčiace ženy by nemali užívať benzodiazepíny, pretože tieto lieky môžu prechádzať cez placentu alebo sa vylučovať do materského mlieka, čo môže u plodu alebo dieťaťa vyvolať „syndróm neforemného dieťaťa“.
Ľudia so spánkovým apnoe by nemali užívať benzodiazepíny – nemali by riskovať, že si sťažia dýchanie ešte viac, ako je už ohrozené.
Benzodiazepíny by sa mali používať opatrne u osôb s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) alebo astmou, pretože u týchto osôb majú tendenciu tlmiť dýchanie už pri nižších dávkach.
Opatrne by sa mali používať aj u pacientov so srdcovými problémami, pretože môžu tlmiť kontraktilitu srdca.

Nežiaduce účinky sú predvídateľné, pretože sú vlastnými účinkami liekov triedy benzodiazepínov. Poznanie relatívnych účinkov jednotlivých typov benzodiazepínov pomôže lekárom predpísať najvhodnejší typ. Napríklad lorazepam nemusí byť najlepšou voľbou liečby pre starších ľudí vzhľadom na jeho silnejšie amnezívne účinky, a teda väčší potenciál pre zhoršenie zabúdania a zmätenosti. Potom je však lorazepam dobrou voľbou na akútnu liečbu status epilepticus vzhľadom na jeho silné antikonvulzívne vlastnosti.

Benzodiazepíny z veľkej časti nahradili barbituráty, najmä preto, že benzodiazepíny sú oveľa bezpečnejšie z hľadiska predávkovania. Pred zavedením benzodiazepínov predstavovalo predávkovanie barbiturátmi pre lekársku komunitu aj širokú verejnosť značné obavy. Stále sú bežné ospalosť, ataxia, zmätenosť, závraty, poruchy úsudku a množstvo ďalších účinkov.

Obavy vzbudzuje aj to, že aj keď sú samy o sebe relatívne netoxické, benzodiazepíny môžu uľahčiť samovraždu inými drogami alebo prostriedkami, a to prostredníctvom disinhibície. Ak sa však benzodiazepíny kombinujú s inými látkami tlmiacimi centrálny nervový systém, ako sú opiáty alebo alkohol, riziko predávkovania a smrti sa výrazne zvyšuje v dôsledku synergického útlmu CNS, dýchacieho a kardiovaskulárneho systému. Starší ľudia, alkoholici a osoby so základnými ochoreniami, napr. ochorením dýchacích ciest alebo poruchou osobnosti, sú vystavení zvýšenému riziku akútnych nežiaducich reakcií aj problémov vyplývajúcich z dlhodobého užívania vrátane závislosti, zmätenosti, poruchy pamäti alebo predávkovania. Paradoxné reakcie sa môžu vyskytnúť u každého jedinca na začiatku liečby a pri počiatočnom monitorovaní je potrebné zohľadniť riziko zvýšenia úzkosti alebo samovražedných myšlienok.

Benzodiazepíny môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Zhoršenie sa zhoršuje požitím alkoholu, pretože oba pôsobia ako tlmiace látky centrálneho nervového systému. Účinky dlhodobo pôsobiacich benzodiazepínov môžu pretrvávať aj do nasledujúceho dňa.

Benzodiazepíny môžu spôsobiť širokú škálu závažných porúch správania a kognitívnych porúch. Kognitívne poruchy vrátane problémov so sústredením a spracovaním pamäti sú dobre známym nežiaducim účinkom benzodiazepínov a vyskytujú sa pri predpísaných dávkach. Stupeň kognitívnych porúch závisí od použitej dávky a individuálnej úrovne tolerancie lieku, pričom starší ľudia sú na kognitívne poruchy spôsobené benzodiazepínmi náchylnejší.

Amnézia môže byť vedľajším účinkom benzodiazepínov a môže sa využiť v terapeutickom prostredí na zníženie nepríjemných spomienok z vyšetrovacích lekárskych postupov, napr. endoskopie. Okrem toho si amnezívne a sedatívne vlastnosti našli priazeň u zločincov ako droga na znásilnenie na rande. Všetky benzodiazepíny sa môžu použiť ako lieky na znásilnenie na rande, ale najčastejšie sa používajú flunitrazepam (Rohypnol), klonazepam (Klonopin), midazolam (Versed) a temazepam (Restoril).

Ak chcete získať úplný zoznam vedľajších účinkov konkrétneho lieku, v Spojených štátoch by ste si mali prečítať informácie pre pacienta, príručku pre predpisujúceho lekára alebo informácie výrobcu uverejnené v PDR alebo iných podobných príručkách.

Boli hlásené závažné zmeny správania spôsobené benzodiazepínmi vrátane mánie, schizofrénie, hnevu, impulzívnosti a hypománie. Zdá sa, že jedinci s hraničnou poruchou osobnosti majú väčšie riziko výskytu závažných porúch správania alebo psychických porúch spôsobených benzodiazepínmi. Agresivita a výbuchy násilia sa môžu vyskytnúť aj pri benzodiazepínoch, najmä v kombinácii s alkoholom. Rekreační abúzeri a pacienti s vysokými dávkami môžu byť vystavení ešte väčšiemu riziku výskytu paradoxných reakcií na benzodiazepíny. Paradoxné reakcie sa môžu vyskytnúť u každého jedinca na začiatku liečby a pri počiatočnom monitorovaní by sa malo zohľadniť riziko zvýšenia úzkosti alebo samovražedných myšlienok.

Ak sa benzodiazepíny používajú ako doplnok pri liečbe záchvatov, môže byť potrebné zvýšiť dávku primárneho lieku. Súbežné podávanie benzodiazepínov a antikonvulzív môže urýchliť zvýšenie určitej záchvatovej aktivity, najmä tonicko-klonických záchvatov.

V liste pre British Medical Journal sa uvádza, že veľká časť rodičov, ktorí boli postúpení pre skutočné alebo hroziace zneužívanie detí, v tom čase užívala drogy, často kombináciu benzodiazepínov a tricyklických antidepresív. Mnohé matky opísali, že namiesto toho, aby sa cítili menej úzkostné alebo depresívne, stali sa počas užívania trankvilizérov nepriateľskejšími a otvorene agresívnejšími voči dieťaťu, ako aj voči ostatným členom rodiny. Autor upozornil, že environmentálny alebo sociálny stres, ako napríklad ťažkosti so zvládaním plaču dieťaťa v kombinácii s účinkami trankvilizérov, môže urýchliť prípad zneužívania dieťaťa.

Predpokladá sa, že paradoxné reakcie zúrivosti z benzodiazepínov sú spôsobené čiastočným zhoršením vedomia, generovaním automatického správania, fixačnou amnéziou a agresivitou z disinhibície s možným serotonínergickým mechanizmom, ktorý hrá úlohu.

Pri každodennom alebo častom užívaní sa rýchlo vyvinie tolerancia na mnohé terapeutické účinky benzodiazepínov. Vo všeobecnosti sa tolerancia na hypnotické a sedatívne účinky dostaví v priebehu niekoľkých dní; tolerancia na anxiolytické účinky benzodiazepínov však trvá dlhšie. Podľa správy z roku 1988, ktorú uverejnil Výbor pre bezpečnosť liekov, existuje len málo dôkazov o pretrvávajúcich anxiolytických vlastnostiach benzodiazepínov po štyroch mesiacoch nepretržitého užívania okrem potlačenia abstinenčných príznakov a odporúča, aby sa predpisovanie benzodiazepínov obmedzilo len na 2 – 4 týždne.
Existujú tiež dôkazy, že dlhodobé užívanie môže v skutočnosti zhoršiť úzkosť u niektorých ľudí s predchádzajúcou psychiatrickou anamnézou alebo bez nej, ako sa zistilo v štúdii na 50 pacientoch. Možným vysvetlením zvýšenej úzkosti pri chronickom užívaní benzodiazepínov je, že ide o vedľajší účinok tolerancie so zvyšujúcimi sa dávkami potrebnými na potlačenie abstinenčných účinkov. Pacienti by si však mali byť vedomí, že to môže viesť k cyklu zvyšovania dávok a zhoršovania vedľajších účinkov. Okrem toho sa so zvyšovaním dávok zvyšuje potenciál vzniku závislosti.

Benzodiazepíny majú podobný mechanizmus účinku ako rôzne sedatívne zlúčeniny, ktoré pôsobia posilnením GABAA receptora. Skrížená tolerancia zvyčajne znamená, že jeden liek zmierni abstinenčné účinky iného lieku. Znamená to tiež, že tolerancia jedného lieku bude mať za následok toleranciu iného podobne pôsobiaceho lieku. Benzodiazepíny sa z tohto dôvodu často používajú na detoxikáciu pacientov závislých od alkoholu a môžu mať život zachraňujúce vlastnosti pri prevencii a/alebo liečbe závažných život ohrozujúcich abstinenčných syndrómov od alkoholu, ako je napríklad delirium tremens. Avšak hoci benzodiazepíny môžu byť veľmi užitočné pri akútnej detoxikácii alkoholikov, benzodiazepíny samy o sebe pôsobia u alkoholikov ako pozitívne posilňovače tým, že zvyšujú túžbu po alkohole. Zistilo sa, že nízke dávky benzodiazepínov významne zvyšujú hladinu konzumovaného alkoholu u alkoholikov. Alkoholici závislí od benzodiazepínov by však nemali náhle vysadiť benzodiazepíny, ale mali by ich vysadzovať veľmi pomaly, pretože príliš rýchle vysadenie pravdepodobne vyvolá silnú úzkosť alebo paniku, ktoré sú dobre známe ako rizikový faktor relapsu u alkoholikov. Pozri (syndróm z vysadenia benzodiazepínov).

Existuje aj skrížená tolerancia medzi alkoholom, benzodiazepínmi, barbiturátmi a nebenzodiazepínovými liekmi, ktoré všetky tiež pôsobia posilnením funkcie GABAA receptora prostredníctvom modulácie funkcie chloridového iónového kanála GABAA receptora.

Dlhodobé užívanie benzodiazepínov všeobecne vedie k určitej forme tolerancie a/alebo závislosti. V štúdii hodnotiacej diazepam a buspirón sa zistilo, že pravidelné užívanie benzodiazepínov v predpísaných dávkach počas šiestich týždňov vedie k významnému riziku vzniku závislosti s následnými abstinenčnými príznakmi, ktoré sa objavujú pri náhlom prerušení užívania. Pri náhlom vysadení po šiestich týždňoch liečby buspirónom sa však abstinenčné príznaky nevyskytli. Rôzne štúdie ukázali, že 20 až 100 % pacientov, ktorým sa dlhodobo predpisujú benzodiazepíny v terapeutických dávkach, je fyzicky závislých a vyskytnú sa u nich abstinenčné príznaky.

Závislosť od benzodiazepínov je častou komplikáciou, ak sú predpísané alebo sa užívajú dlhšie ako štyri týždne, pričom najčastejším problémom je fyzická závislosť a abstinenčné príznaky, ale príležitostne aj správanie spočívajúce vo vyhľadávaní drog. Medzi abstinenčné príznaky patria: úzkosť, poruchy vnímania, skreslenie všetkých zmyslov, dysfória a v zriedkavých prípadoch psychóza a epileptické záchvaty. Rizikové faktory závislosti od benzodiazepínov sú tieto: dlhodobé užívanie dlhšie ako štyri týždne, užívanie vysokých dávok, užívanie silných krátkodobo pôsobiacich benzodiazepínov alebo osoby s určitými už existujúcimi osobnostnými charakteristikami, ako sú závislé osobnosti a osoby so sklonom k zneužívaniu drog.

Predtým sa väčšinou predpokladalo, že fyzická závislosť od benzodiazepínov sa vyskytuje len u ľudí užívajúcich vysoké terapeutické dávky a až do 70. rokov 20. storočia sa nepredpokladala závislosť od nízkych alebo normálnych dávok a až začiatkom 80. rokov sa potvrdila. Závislosť od nízkych dávok je však v súčasnosti uznanou klinickou nevýhodou benzodiazepínov a po týchto nízkych dávkach benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť závažné abstinenčné syndrómy aj po postupnom znižovaní dávky. Závislosť od nízkych dávok sa teraz jasne preukázala v štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch.

V štúdii na zvieratách na štyroch paviánoch liečených nízkymi dávkami benzodiazepínu sa u troch zo štyroch paviánov prejavila fyzická závislosť a abstinenčné príznaky vyvolané flumazenilom už po dvoch týždňoch liečby nízkymi dávkami benzodiazepínu. Okrem toho sa u paviánov na nízkodávkovej liečbe nevyvinuli závažnejšie abstinenčné príznaky precipitované flumazenilom, pretože liečba nízkymi dávkami benzodiazepínov pokračovala počas 6 až 10 mesiacov, čo naznačuje rýchly nástup závislosti od benzodiazepínov a naznačuje, že fyzická závislosť bola úplná po dvoch týždňoch chronickej liečby nízkymi dávkami benzodiazepínov. V inej štúdii na zvieratách sa preukázala fyzická závislosť s abstinenčnými príznakmi, ktoré sa objavili už po siedmich dňoch liečby nízkymi dávkami benzodiazepínov, a abstinenčné príznaky sa objavili už po troch dňoch po liečbe vysokými dávkami, čo dokazuje mimoriadne rýchly rozvoj tolerancie a závislosti od benzodiazepínov, prinajmenšom u paviánov. Zistilo sa tiež, že predchádzajúca expozícia benzodiazepínom senzibilizovala paviány na vznik fyzickej závislosti.

U ľudí sa pomocou flumazenilu jasne preukázala chronická závislosť od nízkych terapeutických dávok, ktorá sa prejavuje fyzickou závislosťou a abstinenčnými príznakmi. Abstinenčné príznaky, ktoré sa vyskytli u subjektov s chronickým terapeutickým podávaním nízkych dávok, zahŕňali zvýšené hodnotenie závratov, rozmazané videnie, búšenie srdca, pocity nereálnosti, pichanie v kolenách, nevoľnosť, potenie, zvuky hlasnejšie ako zvyčajne, nervozitu, pohybujúce sa veci, citlivosť na dotyk. V inej štúdii na 34 užívateľoch nízkych dávok benzodiazepínov sa fyziologická závislosť prejavila výskytom abstinenčných príznakov u 100 % tých, ktorí dostávali flumazenil, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo, sa abstinenčné príznaky nevyskytli. Zistilo sa tiež, že u osôb závislých od nízkych dávok benzodiazepínov s anamnézou záchvatov paniky bolo zvýšené riziko výskytu záchvatov paniky v dôsledku vysadenia benzodiazepínov urýchleného flumazenilom. Odhaduje sa, že 30 – 45 % chronických užívateľov nízkych dávok benzodiazepínov je závislých a odporúča sa, aby sa benzodiazepíny aj v nízkych dávkach predpisovali maximálne 7 – 14 dní, aby sa zabránilo vzniku závislosti.

V lekárskej literatúre však pretrváva určitá kontroverzia, pokiaľ ide o presnú povahu závislosti od nízkych dávok a ťažkosti s tým, aby pacienti prestali užívať benzodiazepíny, pričom v niektorých prácach sa tento problém pripisuje prevažne správaniu, pri ktorom sa vyhľadávajú drogy, a túžbe po drogách, zatiaľ čo v iných prácach sa zistil opak a problém sa pripisuje fyzickej závislosti, pričom vyhľadávanie drog a túžba po nich nie sú typické pre užívateľov nízkych dávok benzodiazepínov.

Abstinenčný syndróm benzodiazepínu sú príznaky, ktoré sa prejavia, keď pacient, ktorý užíval liek určitý čas, prestane liek užívať. Odvykanie od benzodiazepínov sa najlepšie zvládne prevedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentnú dávku diazepamu, pretože má najdlhší polčas zo všetkých benzodiazepínov a je dostupný v tabletách s nízkou účinnosťou, 2 mg, ktoré sa dajú rozštvrtiť na malé zníženie dávky. Rýchlosť znižovania dávok benzodiazepínov sa u jednotlivých osôb líši, ale zvyčajne je 10 % každé 2 – 4 týždne. Zistilo sa, že pomalé vysadzovanie, pri ktorom má pacient kontrolu nad znižovaním dávok, spolu s ubezpečením, že abstinenčné príznaky sú dočasné, prináša najvyššiu mieru úspešnosti.

Existujú presvedčivé neoficiálne dôkazy o tom, že pomalá rýchlosť odvykania výrazne znižuje riziko dlhotrvajúceho a/alebo závažného abstinenčného stavu. Približne u 10 – 15 % ľudí, ktorí vysadia benzodiazepíny, sa vyvinie protrahovaný abstinenčný syndróm. Na syndróm predĺženého vysadenia benzodiazepínov nie je známy žiadny liek okrem času. Zdá sa, že flumazenil v placebom kontrolovanej štúdii priniesol dočasnú úľavu od protrahovaných abstinenčných príznakov, hoci autor Lader a kol. poznamenal, že v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum.

Výbor pre kontrolu liekov

Výbor pre revíziu liekov (Spojené kráľovstvo) vykonal revíziu benzodiazepínov z dôvodu značných obáv z tolerancie, drogovej závislosti a problémov s vysadením benzodiazepínov a iných nežiaducich účinkov. Výbor zistil, že benzodiazepíny nemajú žiadne antidepresívne ani analgetické vlastnosti, a preto nie sú vhodným liekom na liečbu stavov, ako sú depresia, tenzné bolesti hlavy a dysmenorea. Benzodiazepíny nie sú prospešné ani pri liečbe psychóz z dôvodu nedostatočnej účinnosti. Výbor tiež neodporučil, aby sa benzodiazepíny používali pri liečbe úzkosti alebo nespavosti u detí. Výbor sa zhodol s Inštitútom medicíny (USA) a so závermi štúdie, ktorú uskutočnil Úrad Bieleho domu pre drogovú politiku a Národný inštitút pre zneužívanie drog (USA), že existuje len málo dôkazov o tom, že dlhodobé používanie benzodiazepínových hypnotík je prospešné pri liečbe nespavosti z dôvodu vzniku tolerancie. Benzodiazepíny mali tendenciu strácať svoje vlastnosti podporujúce spánok v priebehu 3 až 14 dní nepretržitého užívania a pri liečbe úzkosti výbor zistil, že existuje len málo presvedčivých dôkazov o tom, že benzodiazepíny si zachovávajú účinnosť pri liečbe úzkosti po 4 mesiacoch nepretržitého užívania z dôvodu rozvoja tolerancie.

Výbor zistil, že pravidelné užívanie benzodiazepínov môže spôsobiť závislosť charakterizovanú toleranciou na terapeutické účinky a rozvojom abstinenčného syndrómu benzodiazepínov, ktorý zahŕňa príznaky ako úzkosť, strach, tras, nespavosť, nevoľnosť a vracanie po ukončení užívania benzodiazepínov. Abstinenčné príznaky mali tendenciu vyvinúť sa do 24 hodín po ukončení užívania krátkodobo pôsobiaceho benzodiazepínu a do 3 až 10 dní po ukončení užívania stredne účinných benzodiazepínov. Abstinenčné príznaky sa však mohli objaviť aj po liečbe trvajúcej len 2 týždne pri terapeutických dávkach, ale s vyššou tendenciou pri zvyčajnom užívaní po 2 týždňoch a boli pravdepodobnejšie pri vyšších dávkach. Abstinenčné príznaky sa môžu javiť ako podobné pôvodnému stavu pred liečbou. Výbor uviedol, že všetka liečba benzodiazepínmi sa má vysadzovať postupne, že liečba sa má obmedziť len na krátkodobé užívanie a len u starostlivo vybraných pacientov.

V prehľade sa uvádza, že alkohol môže zosilniť tlmivý účinok benzodiazepínov na centrálny nervový systém a mal by sa podávať súčasne s nimi. Tieto účinky môžu ovplyvniť schopnosť jednotlivca viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, pričom starší ľudia sú na tieto nežiaduce účinky náchylnejší. U novorodencov boli hlásené vysoké jednorazové dávky alebo opakované nízke dávky, ktoré spôsobujú hypotóniu, slabé sanie a hypotermiu spolu s nepravidelnosťami srdca plodu. Benzodiazepínom sa treba vyhnúť aj počas dojčenia.

Odvykanie od benzodiazepínov by malo byť postupné, pretože náhle vysadenie vysokých dávok môže spôsobiť zmätenosť, toxickú psychózu, kŕče alebo stav podobný delíriu tremens. Náhle vysadenie nižších dávok môže spôsobiť depresiu, nervozitu, opätovnú nespavosť, podráždenosť, potenie a hnačku.

Pri znížení dávky benzodiazepínu sa môžu objaviť abstinenčné príznaky. Náhle alebo príliš rýchle zníženie dávky môže vyvolať závažné abstinenčné príznaky. Abstinenčné príznaky sa môžu objaviť aj pri veľmi postupnom a pomalom znižovaní dávky, ale zriedkavo sú závažné. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať:

Náhle alebo príliš rýchle vysadenie benzodiazepínov môže mať za následok závažnejší a veľmi nepríjemný abstinenčný syndróm, ktorý môže navyše vyústiť do:

Preto by mal každý človek, ktorý vysadzuje dlhodobé alebo vysoké dávky akéhokoľvek benzodiazepínu, liek vysadzovať pomaly a opatrne, najlepšie pod lekárskym dohľadom lekára, ktorý je oboznámený s abstinenčným syndrómom benzodiazepínu. Abstinenčnému syndrómu sa zvyčajne dá predísť alebo ho minimalizovať používaním benzodiazepínu s dlhým polčasom rozpadu a veľmi postupným vysadzovaním lieku v priebehu niekoľkých mesiacov alebo dokonca až roka či viac, v závislosti od dávky a stupňa závislosti jednotlivca. Pomalšie vysadzovanie výrazne znižuje príznaky. V skutočnosti sa niektorí ľudia cítia lepšie a majú jasnejšiu hlavu, keď sa dávka postupne znižuje, takže vysadenie benzodiazepínov nemusí byť nevyhnutne nepríjemnou udalosťou, ak ho účinne riadi lekár a pacient znalý problematiky vysadenia benzodiazepínov. Ľudia, ktorí uvádzajú ťažké zážitky z vysadenia benzodiazepínov, takmer vždy vysadili alebo boli vysadení príliš rýchlo.

Benzodiazepíny sa používajú/zneužívajú rekreačne a aktivujú dopaminergné dráhy odmeny v centrálnom nervovom systéme. U zneužívateľov benzodiazepínov sa vyvíja vysoký stupeň tolerancie spojený so zvyšovaním dávok, pričom často zvyšujú svoje dávky na veľmi vysoké úrovne. Dlhodobé užívanie benzodiazepínov má potenciál vyvolať fyzickú aj psychickú závislosť a hrozia závažné abstinenčné príznaky. Tolerancia a závislosť na benzodiazepíny sa vyvíja rýchlo, pričom u užívateľov benzodiazepínov sa už po 3 týždňoch nepretržitého užívania prejavuje benzodiazepínový abstinenčný syndróm. Benzodiazepíny, a najmä temazepam, sa niekedy používajú intravenózne, čo môže viesť k zdravotným komplikáciám vrátane abscesov, celulitídy, tromboflebitídy, arteriálnej punkcie, hlbokej žilovej trombózy, hepatitídy B a C, HIV alebo AIDS, predávkovania a gangrény.

Užívanie benzodiazepínov je rozšírené medzi užívateľmi amfetamínov a tí, ktorí užívali amfetamíny a benzodiazepíny, majú väčšiu mieru problémov s duševným zdravím, zhoršenie sociálnej situácie a horší celkový zdravotný stav. U injekčných užívateľov benzodiazepínov je takmer štyrikrát vyššia pravdepodobnosť, že si injekciu aplikujú pomocou spoločnej ihly, ako u injekčných užívateľov, ktorí neužívajú benzodiazepíny. V rôznych štúdiách sa dospelo k záveru, že užívanie benzodiazepínov spôsobuje vyššiu mieru rizika a psychosociálnej dysfunkcie medzi užívateľmi drog. Tí, ktorí užívajú stimulanciá a depresívne drogy, častejšie uvádzajú nežiaduce reakcie z užívania stimulancií, častejšie si injekčne aplikujú stimulanciá a častejšie sa liečili na problém s drogami ako tí, ktorí užívajú stimulanciá, ale nie depresívne drogy.

Po zistení závislosti od benzodiazepínov by mal lekár najprv stanoviť priemernú dennú spotrebu benzodiazepínov a potom prepočítať pacienta na ekvivalentnú dávku diazepamu a až potom začať program postupného znižovania dávky, spočiatku s redukciou o 2 mg. Ďalšie lieky, ako sú antidepresíva, napr. buspirón, β-blokátory alebo karbamazepín, by sa nemali pridávať do abstinenčného programu, pokiaľ neexistuje špecifická indikácia na ich použitie.

Šesťročná štúdia na 51 vietnamských veteránoch, ktorí zneužívali buď prevažne stimulanty (11 osôb), prevažne opiáty (26 osôb) alebo prevažne benzodiazepíny (14 osôb), sa uskutočnila s cieľom posúdiť psychiatrické symptómy súvisiace s konkrétnymi zneužívanými drogami. Po šiestich rokoch sa u užívateľov opiátov psychiatrická symptomatológia zmenila len málo; u 5 užívateľov stimulancií sa vyvinula psychóza a u 8 užívateľov benzodiazepínov sa vyvinula depresia. Zdá sa teda, že dlhodobé zneužívanie benzodiazepínov a závislosť od nich nesie so sebou negatívny vplyv na duševné zdravie s významným rizikom vzniku depresie.

Zvýšená úmrtnosť sa zistila u užívateľov drog, ktorí užívali aj benzodiazepíny, oproti tým, ktorí ich neužívali. Zistilo sa tiež, že silné zneužívanie alkoholu zvyšuje úmrtnosť medzi užívateľmi viacerých drog.

Zneužívanie niektorých hypnotických benzodiazepínov (temazepam, nitrazepam, flunitrazepam a nimetazepam sa ukázali ako obzvlášť toxické) môže trvalo ovplyvniť neuropsychologické funkcie, pričom môže dôjsť k poškodeniu mozgu podobnému poškodeniu mozgu alkoholikmi, ako ukázala štúdia Borga a ďalších z Karolinského inštitútu, ktorá sa uskutočnila po 4 až 6 rokoch sledovania užívateľov hypnotík. Abnormality CT vyšetrenia ukázali dilatáciu komorového systému. Na rozdiel od alkoholikov sa však nepreukázali rozšírené kortikálne sulky. Štúdia dospela k záveru, že ak sa u užívateľov hypnotických benzodiazepínov diagnostikuje mozgová porucha, je často trvalá. V predchádzajúcej štúdii Borga a kol. sa našli dôkazy o mozgovej poruche u osôb, ktoré zneužívali výlučne hypnotické benzodiazepíny, čo naznačuje, že mozgová porucha nebola dôsledkom zneužívania iných látok.

V prieskume medzi zadržanými policajtmi, ktorý uskutočnila austrálska vláda, sa zistilo, že legálni aj nelegálni užívatelia benzodiazepínov častejšie žili na ulici, menej často pracovali na plný úväzok a častejšie užívali heroín alebo metamfetamíny v posledných 30 dňoch odo dňa účasti na prieskume. U užívateľov benzodiazepínov bola tiež vyššia pravdepodobnosť, že dostávajú nelegálne príjmy, a vyššia pravdepodobnosť, že boli v predchádzajúcom roku zatknutí alebo uväznení. Benzodiazepíny sa niekedy uvádzali ako samostatne užívané, ale najčastejšie tvorili súčasť problému užívania viacerých drog. Ženy užívajúce benzodiazepíny častejšie ako muži uvádzali užívanie heroínu, zatiaľ čo muži užívajúci benzodiazepíny častejšie uvádzali užívanie amfetamínov. Užívatelia benzodiazepínov častejšie ako neužívatelia žiadali o štátne finančné dávky a užívatelia benzodiazepínov, ktorí boli zároveň polyfarmákmi, najčastejšie žiadali o štátne finančné dávky. Problémové užívanie benzodiazepínov môže byť spojené s kriminalitou. Zistilo sa, že osoby, ktoré uviedli, že užívajú len benzodiazepíny, sa v porovnaní s inými vzormi užívania drog nachádzajú v strednom pásme, pokiaľ ide o majetkovú trestnú činnosť a porušovanie právnych predpisov. Zo zadržaných osôb, ktoré uviedli užívanie benzodiazepínov, jeden z piatich uviedol injekčné užívanie, väčšinou nelegálnych benzodiazepínov, ale niektorí uviedli injekčné užívanie predpísaných benzodiazepínov. Injekčné užívanie predstavovalo v tomto prieskume problém z dôvodu zvýšených zdravotných rizík. Hlavnými problémami, na ktoré sa v tomto prieskume poukázalo, boli obavy zo závislosti, možnosť predávkovania benzodiazepínmi v kombinácii s opiátmi a zdravotné problémy spojené s injekčným užívaním benzodiazepínov. Najdôslednejším a zďaleka najčastejšie zneužívaným benzodiazepínom bol temazepam [80] V USA viaceré jurisdikcie uviedli, že zneužívanie benzodiazepínov zadržanými osobami v trestných veciach prekonalo zneužívanie opiátov [81].

Benzodiazepíny boli tiež použité ako nástroj vraždy sériovými vrahmi, vrahmi a ako vražedná zbraň osobami s ochorením Munchausenov syndróm v zastúpení.[82][83][84] Benzodiazepíny boli tiež použité na uľahčenie trestných činov znásilnenia alebo lúpeže a závislosť od benzodiazepínov bola spojená s krádežami v obchodoch v dôsledku stavu útlmu vyvolaného drogou.[85][86] Keď sa benzodiazepíny používajú na kriminálne účely proti obeti, často sa miešajú s jedlom alebo nápojmi.[87] Alprazolam sa zneužíval na účely vykonania incestných činov a na korumpovanie dospievajúcich dievčat[88]. alkohol však zostáva najčastejšou drogou v prípadoch znásilnenia drogou[89]. hoci benzodiazepíny a etanol sú najčastejšie používané drogy pri sexuálnych útokoch, GHB je ďalšou potenciálnou drogou na znásilnenie na rande, ktorej sa venuje zvýšená pozornosť médií[90].
Niektoré benzodiazepíny sa spájajú s trestnou činnosťou viac ako iné, najmä ak sa zneužívajú alebo užívajú v kombinácii s alkoholom. Silný benzodiazepín flunitrazepam (Rohypnol), ktorý má silné účinky vyvolávajúce amnéziu, môže u zneužívateľov vyvolať chladnokrvnosť a bezohľadnosť a tiež pocit neporaziteľnosti. To viedlo k niektorým činom extrémneho násilia voči iným, pričom zneužívatelia si často nepamätajú, čo v stave vyvolanom drogou urobili. Navrhuje sa, že kriminálne a násilné činy vyvolané zneužívaním benzodiazepínov môžu súvisieť so zníženou hladinou serotonínu prostredníctvom zvýšeného GABAergického účinku. 91 Flunitrazepam bol označený za príčinu násilného besnenia jedného sériového vraha, ktorý spustil extrémnu agresiu s anterográdnou amnéziou.[92] Štúdia na forenzných psychiatrických pacientoch, ktorí zneužívali flunitrazepam v čase svojich zločinov, zistila, že pacienti prejavovali extrémne násilie, nemali schopnosť jasne myslieť a pociťovali stratu empatie voči svojim obetiam, keď boli pod vplyvom flunitrazepamu, a zistilo sa, že zneužívanie alkoholu alebo iných drog v kombinácii s flunitrazepamom tento problém ešte znásobilo. Ich správanie pod vplyvom flunitrazepamu bolo v rozpore s ich normálnym psychickým stavom [93].

U pacientov, ktorí sa hlásili na dvoch pohotovostiach v Kanade so zraneniami súvisiacimi s násilím, sa najčastejšie zistila intoxikácia alkoholom a výrazne vyššia pravdepodobnosť pozitívneho testu na benzodiazepíny (najčastejšie temazepam) ako u iných skupín osôb, zatiaľ čo u ostatných drog sa zistilo, že ich prítomnosť v súvislosti s násilnými zraneniami je nevýznamná [94].

Predávkovanie benzodiazepínmi, najmä v kombinácii s alkoholom alebo opiátmi, môže viesť ku kóme.[95] Antidotom pre všetky benzodiazepíny je flumazenil (Annexate®), antagonista benzodiazepínov, ktorý sa príležitostne používa empiricky u pacientov s nevysvetliteľnou stratou vedomia na pohotovosti. Tak ako pri všetkých situáciách predávkovania si musí byť poskytovateľ starostlivosti vedomý možnosti, že pacient užil viacero látok. Pred podaním akéhokoľvek benzodiazepínového antagonistu by sa mali zaviesť podporné opatrenia, aby sa pacient ochránil pred abstinenčnými účinkami aj možnými komplikáciami vyplývajúcimi zo súčasného využitia chemicky nesúvisiacich farmaceutických zlúčenín. Malo by sa zvážiť stanovenie možného úmyselného predávkovania s primeranou kontrolou a prijatím preventívnych opatrení, aby sa zabránilo akémukoľvek pokusu pacienta o ďalšie telesné poškodenie [96] [97].

Flumazenil majú podávať len lekári, ktorí sú oboznámení a vhodne vyškolení v používaní flumazenilu pri predávkovaní benzodiazepínmi. Liečba predávkovania benzodiazepínmi flumazenilom môže znížiť pravdepodobnosť prijatia pacienta na jednotku intenzívnej starostlivosti, avšak pri podávaní flumazenilu treba postupovať opatrne. Ošetrujúci lekár by mal mať na pamäti možnosť zmiešaného predávkovania, najmä zmiešaného predávkovania inými liekmi alebo látkami, pretože v situáciách predávkovania sa často užívajú koktaily liekov, ktoré majú svoje vlastné riziká predávkovania.
U pacientov s podozrením na predávkovanie benzodiazepínmi, u ktorých sa prejavuje výrazná porucha vedomia a útlm dýchania a u ktorých je pravdepodobné, že budú potrebovať endotracheálnu intubáciu a budú prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti, sa má zvážiť terapeutická liečba flumazenilom, aby sa predišlo intubácii a umelej ventilácii.
Rozhodnutie o podaní flumazenilu pacientovi s podozrením na predávkovanie benzodiazepínmi sa má urobiť po komplexnom klinickom zhodnotení vrátane kompletného klinického a biochemického zhodnotenia stavu dýchania a schopnosti pacienta chrániť vlastné dýchacie cesty.
Flumazenilu sa však treba vyhnúť u pacientov s podozrením na užívanie prokonvulzívnych liekov, napr. tricyklických antidepresív, a u pacientov s anamnézou epilepsie. Flumazenilu sa treba vyhnúť aj u pacientov, ktorí sú fyzicky závislí od benzodiazepínov, pretože flumazenil môže urýchliť akútny abstinenčný syndróm v dôsledku rýchleho vytesnenia benzodiazepínov z benzodiazepínového receptora, čím môže vyvolať závažné záchvaty.
Flumazenil sa má podávať postupne a opatrne, aby sa predišlo akýmkoľvek potenciálne závažným nežiaducim reakciám spojeným s užívaním flumazenilu. Pacientom sa má podávať minimálna účinná dávka, aby sa predišlo bežným nepríjemným psychologickým účinkom podávania flumazenilu a tiež aby sa predišlo potenciálne závažným nežiaducim účinkom. Pacienti môžu byť po prebudení z liečby flumazenilom rozrušení a môžu sa pokúsiť opustiť liečebné prostredie. V týchto prípadoch by mali lekári pacienta upozorniť, že opustenie zariadenia môže mať za následok opätovnú sedáciu.
Flumazenil sa má používať len tam, kde je okamžite k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie [98].

Predávkovanie benzodiazepínmi môže byť buď úmyselné, náhodné alebo iatrogénneho charakteru. Flumazenil môže zvrátiť všetky účinky benzodiazepínov vďaka svojim špecifickým kompetitívnym vlastnostiam antagonistu benzodiazepínových receptorov. Prvotná liečba, ako aj diagnostika predávkovania benzodiazepínmi sa môže dosiahnuť prostredníctvom postupných intravenóznych bolusových injekcií flumazenilu v rozsahu 0,1 až 0,3 mg. Tieto rozsahy dávok sú vo všeobecnosti dobre tolerované a účinné pri diagnostike a liečbe predávkovania benzodiazepínmi. Mnohé benzodiazepíny pôsobia dlhšie ako flumazenil, a preto existuje významné riziko návratu do kómy alebo respiračnej depresie, keď flumazenil vyprchá. Preto môže byť potrebné podať ďalšie dávky flumazenilu alebo infúziu (0,3 až 0,5 mg/h) v závislosti od polčasu benzodiazepínu. Po ukončení liečby flumazenilom je potrebné starostlivé monitorovanie, aby sa predišlo recidíve klinického stavu. U novorodencov a malých detí predstavuje intravenózne podanie flumazenilu 10 až 20 μg/kg účinný rozsah dávok pri predávkovaní benzodiazepínmi. Alternatívne spôsoby podávania sú: intramuskulárne, perorálne (20 až 25 mg trikrát denne alebo podľa potreby) a rektálne podávanie sa môžu použiť ako alternatívy pri dlhodobých režimoch. Flumazenil môže precipitovať záchvaty u pacientov, ktorí užili zmiešané predávkovanie karbamazepínom alebo tricyklickými antidepresívami, flumazenil môže tiež precipitovať abstinenčné príznaky benzodiazepínov, avšak týmto komplikáciám podávania flumazenilu sa dá predísť opatrnou titráciou dávky flumazenilu. Flumazenil je teda relatívne bezpečná a veľmi účinná liečba predávkovania benzodiazepínmi za predpokladu, že ju vykonáva skúsený a znalý lekár vo vhodnom klinickom prostredí [99].

Z hľadiska výskumu existujú určité údaje, ktoré naznačujú, že temazepam sa môže častejšie podieľať na úmrtiach súvisiacich s drogami ako niektoré iné benzodiazepíny. Temazepam vyvolával v situáciách predávkovania väčšiu sedáciu ako iné benzodiazepíny. Existuje teda určitý dôvod domnievať sa, že temazepam (po predávkovaní) môže mať väčšiu toxicitu ako iné benzodiazepíny. [100]

Všetky medicínsky používané benzodiazepíny sú v USA zaradené do zoznamu IV podľa federálneho zákona o kontrolovaných látkach. V Kanade sú benzodiazepíny tiež zaradené do zoznamu IV [101].

Austrálske zákony umožňujú kvalifikovaným lekárom predpisovať pacientom väčšinu benzodiazepínov, opakované predpisovanie však zvyčajne nie je povolené. Väčšina z nich je dotovaná v rámci systému Medicare a stojí približne 10 USD alebo 4,90 USD pre osoby s nízkym príjmom.

Flunitrazepam (Rohypnol) a Temazepam (Restoril) sú podľa federálneho práva posudzované prísnejšie ako ostatné benzodiazepíny. Napríklad napriek tomu, že flunitrazepam je zaradený do zoznamu IV ako každý iný benzodiazepín, nie je v Spojených štátoch komerčne dostupný. Takisto sa naň vzťahujú prísnejšie federálne tresty za obchodovanie a držbu ako na iné drogy zaradené do zoznamu IV. S výnimkou prípadov, keď ide o 5 gramov alebo viac kokaínu alebo morfínu, je flunitrazepam jedinou kontrolovanou látkou, pri ktorej je jednoduché držanie pri prvom priestupku federálnym trestným činom. V Európe, najmä v Spojenom kráľovstve, sa za obchodovanie a držbu temazepamu a flunitrazepamu takisto ukladajú prísnejšie tresty.[102] Podobné zákony platia pre obchodovanie a držbu temazepamu v Austrálii a Ázii. V Spojených štátoch je temazepam jediným benzodiazepínom, ktorý si v niektorých štátoch vyžaduje špeciálne kódované recepty.

V rôznych iných krajinách je dostupnosť benzodiazepínov legálne obmedzená. Hoci ide o bežne predpisovanú skupinu liekov, zákon o liekoch na predpis, zlepšení a modernizácii systému Medicare výslovne uvádza, že poisťovne, ktoré poskytujú plány Medicare Part D, nesmú benzodiazepíny kryť.

Všetky benzodiazepíny sú v Holandsku zaradené do zoznamu 2 opiového zákona.

Prvý benzodiazepín, chlórdiazepoxid (Librium), objavil náhodne v roku 1954 rakúsky vedec Leo Sternbach (1908-2005), ktorý pracoval pre farmaceutickú spoločnosť Hoffmann-La Roche. Spočiatku svoju prácu na zlúčenine Ro-5-0690 prerušil, ale v roku 1957 ju „znovuobjavil“, keď jeho asistent upratoval laboratórium. Hoci ho zamestnávateľ spočiatku odrádzal, Sternbach uskutočnil ďalší výskum, ktorý odhalil, že zlúčenina je veľmi účinným trankvilizérom.

Všeobecný chemický názov chlórdiazepoxidu je metamindiazepoxid. Na trh sa uvádzal pod obchodným názvom Librium, odvodeným od záverečných slabík slova equilibrium. V roku 1959 ho používalo viac ako 2 000 lekárov a viac ako 20 000 pacientov. Opisoval sa ako „chemicky a klinicky odlišný od všetkých trankvilizérov, psychických energizérov alebo iných psychoterapeutických liekov, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii“. Počas štúdií chlórdiazepoxid vyvolával svalovú relaxáciu a upokojujúci účinok na laboratórnych zvieratách, ako sú myši, potkany,
mačky a psy. Strach a agresivita sa eliminovali v oveľa menších dávkach, ako sú dávky potrebné na vyvolanie hypnózy. Chlórdiazepoxid
je svojimi antikonvulzívnymi vlastnosťami podobný fenobarbitalu. Nemá však hypnotické účinky barbiturátov. Testy na zvieratách sa uskutočnili v bostonskej zoologickej záhrade a v zoologickej záhrade v San Diegu. Štyridsaťdva hospitalizovaných pacientov prijatých pre akútny a chronický alkoholizmus a rôzne psychózy a neurózy bolo liečených chlórdiazepoxidom. U väčšiny pacientov sa „účinne znížila úzkosť, napätie a motorické vzrušenie“. Najpozitívnejšie výsledky sa pozorovali u pacientov s alkoholom. Uvádzalo sa, že vredy a dermatologické problémy,
ktoré zahŕňajú emocionálne faktory, sa chlórdiazepoxidom znížili [103].

Chlórdiazepoxid umožnil liečbu emocionálnych porúch bez straty mentálnej ostrosti alebo bdelosti. Pomáhal osobám
zaťaženým nutkavými reakciami, ako napríklad človeku, ktorý sa cítil nútený počítať lamely na žalúziách pri vstupe do miestnosti [104].

Dr. Carl F. Essig z Centra pre výskum závislostí Národného inštitútu duševného zdravia vystúpil v decembri 1963 na sympóziu o zneužívaní drog na výročnom stretnutí Americkej asociácie pre rozvoj vedy. Pomenoval meprobamát,
glutetimid, etinamát, etchlorvynol, metyprylón a chlórdiazepoxid ako drogy, o ktorých užitočnosti možno len ťažko pochybovať. Essig však tieto novšie produkty označil za návykové drogy ako barbituráty, ktorých návykové vlastnosti boli širšie známe. Spomenul 90-dňovú štúdiu chlórdiazepoxidu, ktorej záverom bolo, že počet dopravných nehôd medzi 68 užívateľmi bol desaťkrát vyšší ako zvyčajne. Denná dávka účastníkov sa pohybovala od 5 do 100 miligramov [105].

V roku 1963 bol schválený diazepam (Valium) – „zjednodušená“ verzia chlórdiazepoxidu – predovšetkým na potlačenie príznakov úzkosti. Problémy súvisiace so spánkom sa liečili nitrazepamom (Mogadon), ktorý bol zavedený v roku 1965, temazepamom (Restoril), ktorý bol zavedený v roku 1969, a flurazepamom (Dalmane), ktorý bol zavedený v roku 1973 [106].

Bromazepam –
Kamazepam –
Karburazepam –
Chlordiazepoxid –
Cinolazepam –
klonazepam –
klorazepát –
Cyprazepam –
Delorazepam –
Demoxepam –
Diazepam –
Doxefazepam –
Elfazepam –
etylkarfluzepát –
etyldirazepát –
etylloflazepát –
Fletazepam –
Fludiazepam –
Flunitrazepam –
Flurazepam –
Flutemazepam –
Flutoprazepam –
Fosazepam –
Gidazepam –
Halazepam –
Iclazepam –
Lopirazepam –
Lorazepam –
Lormetazepam –
meklonazepam –
Medazepam –
Menitrazepam –
metaklazepam –
Motrazepam –
Nimetazepam –
nitrazepam –
Nitrazepát –
Nordazepam –
Nortetrazepam –
Oxazepam –
Fenazepam –
Pinazepam –
Pivoxazepam –
Prazepam –
proflazepam –
Quazepam –
QH-II-66 –
Reclazepam –
Sulazepam –
Temazepam –
Tetrazepam –
Tolufazepam –
Tuklazepam –
Uldazepam

Arfendazam – Clobazam – Lofendazam – Triflubazam

Girisopam – GYKI-52466 – GYKI-52895 – Nerisopam – Tofisopam

Adinazolam –
Alprazolam –
Estazolam –
Flubromazolam –
Triazolam

Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F

Kloxazolam –
Flutazolam –
Haloxazolam –
Mexazolam –
Oxazolam

Brotizolam – Cyclotizolam – Clotiazepam – Etizolam

Ripazepam – Zolazepam – Zomebazam

Bentazepam – Devazepid – Ketazolam – Razobazam – Tifluadom

{Valpromid} {Valnoktamid} {Valnoktamid} {Valpromid

{Feneturid} {Fenacemid}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimetadión – Parametadión – Etadión

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam} {Seletracetam}

{Etotoín} {Fenytoín} {Mefenytoín} {Fosfenytoín}

{Acetazolamid} {Etoxzolamid} {Sultiame} {Metazolamid} {Zonisamid}

{Etosuximid} {Fensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Sodný valproát} {Semisodný valproát} {Tiagabín}

Klobazam – klonazepam – klorazepát – diazepam – midazolam – lorazepam – nitrazepam

{Fenobarbital}
{Metylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaklón}